Критерии адекватного выбора для пациенток индивидуального протокола стимуляции овуляции недостаточно полно представлены в литературе, а оценка эффективности и побочного действия индукторов овуляции подчас противоречива. Особый интерес представляют работы по оценке влияния состава гонадотропинов на исходы лечения, выявившие, что отсутствие лютеинизирующего гормона (ЛГ) в циклах, стимулированных фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), может приводить к снижению числа преовуляторных фолликулов, качества аспирированных овоцитов, неадекватному росту эндометрия, нарушению имплантации за счет неготовности эндометрия.

Начиная с исследования M. Sullivan и соавт. [13], которые показали, что растущий фолликул становится менее зависимым от ФСГ, приобретая чувствительность к ЛГ, было проведено значительное число исследований для оценки роли ЛГ в контролируемой стимуляции яичников.

При том, что при сравнении различных препаратов гонадотропинов в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) были получены несопоставимые результаты в отношении частоты наступления беременности [2], появилось много работ, показывающих значимое улучшение качества овоцитов и эмбрионов при использовании препаратов с ЛГ-активностью на конечных этапах фолликулогенеза [12].

Известно, что ЛГ и хорионический гонадотропин человека (ХГч) взаимодействуют с одними и теми же рецепторами (рецепторы ЛГ/ХГ) на клетках гранулезы больших антральных фолликулов. Несмотря на то что ХГ имеет более короткий период полувыведения, чем ЛГ, существует мнение о его большей биологической активности [8]. Следовательно, ХГ, имеющий с ЛГ общую α-субъединицу, по своим биологическим эффектам чрезвычайно схож с ЛГ, но нельзя считать эти гормоны полными аналогами. Достаточно вспомнить, что в норме ХГч вырабатывается лишь во время беременности клетками хориона.

Способность ХГ имитировать биологические эффекты ЛГ побудила многих клиницистов экспериментировать в этой области, пытаясь улучшить исходы лечения. В последних исследованиях K. Kyono и соавт. [10] показали, что назначение ХГч в позднюю фолликулярную фазу приводит к снижению частоты развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) за счет редукции мелких фолликулов и роста больших. В этой связи актуальным является вопрос о применении препаратов с ЛГ-активностью у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), у которых высок риск развития СГЯ. Ряд работ продемонстрировали, что замена ФСГ на поздних стадиях стимуляции овуляции рекомбинантным ЛГ (рЛГ) или низкодозированным ХГ может быть эффективной для адекватного завершения фолликуло- и овогенеза и профилактики СГЯ [7, 11, 12]. Более того, эти данные были подкреплены и тем, что протокол с ХГч дает возможность уменьшить стоимость терапии за счет снижения суммарной дозы ФСГ [4].

Не менее значимой проблемой является «бедный» ответ, который развивается практически у ¹/₃ пациенток, преимущественно старшего репродуктивного возраста, которые все чаще в последнее время обращаются по поводу лечения бесплодия [1, 9]. Пациентки с «бедным» ответом на стимуляцию яичников монопрепаратами ФСГ составляют примерно 30% от всех больных, подвергающихся ЭКО с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоида (ЭКО/ИКСИ) по длинному протоколу с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [6]. Чтобы добиться полноценного роста фолликулов у пациенток с «бедным» ответом, традиционно используют более высокие суммарные дозы ФСГ (≥ 3000 МЕ на цикл), хотя многие исследователи считают эту тактику неэффективной [5, 9]. По мнению многих авторов, основным решением проблемы в данном случае является добавление ЛГ [1, 3].

Однако проведенные до сегодняшнего дня исследования не позволяют ответить на основные вопросы клинической практики: у каких групп больных добавление ЛГ может повысить эффективность лечения бесплодия, может ли введение ЛГ в схему стимуляции преодолеть проблему как «бедного» ответа, так и СГЯ.

Цель исследования - оценить эффективность и безопасность применения «малых» доз ХГч и препаратов ЛГ на этапе финального созревания овоцитов в программах ВРТ.

Для финального созревания овоцитов 50 пациенткам с СПКЯ (1-я группа) в период поздней фолликулярной фазы, при достижении фолликулами 14-16 мм, назначали ХГч. При этом 25 женщинам (подгруппа 1А) снижали ежедневную дозу вводимого рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) со 150 до 75 МЕ (рис. 1).

В исследовании также был проведен анализ циклов стимуляции яичников в программе ЭКО у 30 пациенток, имевших «бедный» ответ яичников в предыдущих попытках лечения, т.е. число полученных овоцитов не превышало 3 (2-я группа). Учитывая предыдущий негативный опыт лечения, этим пациенткам назначили протоколы с сочетанным использованием рФСГ и препаратов ЛГ, у 25 (подгруппа 2А) женщин на 6-8-й день ежедневного введения 300 МЕ рФСГ снимали 1 ампулу (75 МЕ) ФСГ и добавляли 1 ампулу 75 МЕ менотропина (человеческого менопаузального гонадотропина - ЧМГ), 5 пациенткам (подгруппа 2Б) на фоне продолжающегося введения 300 МЕ рФСГ добавляли 75 МЕ рЛГ (рис. 3).

Все полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра были определены среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (δ), ошибка среднего (m), медиана (Ме), 95% доверительный интервал, для качественных данных - частоты (%).

Статистически значимыми считались различия при p<0,05 (95% уровень значимости) и при p<0,01 (99% уровень значимости).

Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v.6.0, StatSoft Inc. (США).

Клинические результаты лечения пациенток с СПКЯ, страдающих бесплодием, представлены в табл. 1.

Полученные данные позволили прийти к следующему заключению: введение «малых» доз ХГч, осуществляющих эффект ЛГ на этапе финального созревания овоцитов, повышает эффективность лечебного цикла. Вместе с тем у пациенток, имеющих тенденцию к развитию СГЯ, каковыми являлись больные исследуемой группы, одновременное введение рФСГ и «малых» доз ХГч не снижало риск развития СГЯ, даже в случае уменьшения доз вводимого фоллитропина. Более того, по нашим данным, подобная тактика способствовала формированию многоплодных беременностей, число случаев которых составило 37,5%. Успешной оказалась схема лечения, при которой прекращалось введение рФСГ при размерах фолликула 15-16 мм и финальное созревание осуществлялось введением лишь «малых» доз ХГч. В этих случаях число случаев наступления беременности составило 36%, СГЯ - 4%, многоплодия (двойни) - 11,1%.

Добавление «малых» доз ХГч или же препаратов, содержащих ЛГ, к продолжающемуся введению ФСГ, скорее всего, может быть целесообразным в диаметрально противоположных ситуациях, т.е. в случаях «бедного» ответа яичников. Чтобы проверить это предположение, мы провели анализ 30 циклов стимуляции яичников в программе ЭКО у пациенток, имевших «бедный» ответ.

Предыдущие циклы лечения у 30 женщин 2-й группы проводили по «длинному» протоколу, используя рФСГ в ежедневных дозах 300-450 МЕ. При этом во всех случаях стимуляцию начинали с дозы 300 МЕ рФСГ, а на 6-8-й день лечения вследствие «бедного» ответа яичников дозу препарата увеличивали до 450 МЕ. Курсовая доза вводимого препарата составила 4525±875 МЕ. Тем не менее число полученных овоцитов не превысило в среднем 3,2±1,3 (от 1 до 5 овоцитов), а среди 30 женщин беременность наступила у 5 (15%), причем у 3 оказалась неразвивающейся в малом сроке.

Результаты применения у 25 женщин 2-й группы в следующих циклах стимуляции яичников протокола с уменьшением на 6-8-й день стимуляции дозы рФСГ и добавлением менотропина (подгруппа 2А), а у 5 пациенток этой группы (подгруппа 2Б) добавление 75 МЕ/рЛГ на фоне продолжающегося введения 300 МЕ рФСГ (табл. 2)

1. Использование «малых» доз ХГч, или же препаратов, содержащих ЛГ, на этапах финального созревания фолликулов можно считать перспективным для оптимизации результатов лечения.

2. Пациенткам, склонным к развитию СГЯ, целесообразно отменить введение ФСГ при размерах фолликулов 15-16 мм и закончить цикл назначением «малых» доз ХГч или ЛГ.

3. При «бедном» ответе яичников, скорее всего, не следует снижать дозу вводимого ФСГ, а нужно дополнительно добавить препараты, содержащие ЛГ.