Сокращения:

ДТ МРТ — диффузионно-тензорная магнитно-резонансная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОВП — вызванные обонятельные потенциалы

фМРТ — функциональная магнитно-резонансная томография

ЭКоГ — электрокортикография

ЭЭГ — электроэнцефалография

TDI-тест — расширенный Sniffing Sticks Test (Threshold (порог обоняния), Discrimination (дискриминация запахов), Identification (оценка идентификации))

UPSIT — тест идентификации запаха Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania Smell Identification Test)

Введение

Обонятельная система, являясь одной из дистантных сенсорных систем, играет важную роль во взаимодействии человека с окружающей средой. На протяжении многих веков ученых интересовал вопрос о природе обоняния. Большой скачок в техническом прогрессе, произошедший за последние полвека, повлек за собой расширение возможностей для исследования функции обонятельного анализатора с использованием самых современных диагностических методик.

Интерес многих исследователей к обонятельной системе обусловлен также и тем фактом, что обонятельные нарушения зачастую не являются самостоятельной патологией, а представляют собой симптом тяжелых заболеваний, в частности патологии центральной нервной системы. Особую группу составляют нейродегенеративные заболевания, сопровождающиеся нарушением обоняния: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, лобно-височная деменция, болезнь двигательного нейрона рассеянный склероз [1].

Свою лепту в интерес исследователей к обонятельной системе внесла и пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [2]. Ведущие исследовательские центры проводили работы по изучению постковидных обонятельных нарушений в качестве одного из наиболее часто встречающихся, а иногда и единственного симптома в клинической картине заболевания [3].

На сегодняшний день для оценки функции обонятельного анализатора применяют множество методик. Все они могут быть разделены на три группы: психофизические, психофизиологические и электрофизиологические [4—6].

Цель работы — обобщение и анализ публикаций, посвященных оценке эффективности современных методов исследования обоняния.

Материал и методы

Проведен анализ публикаций (статей и соответствующих рефератов), представленных в базе данных PubMed. Выбор материала осуществляли по ключевым словам: нарушение обоняния, обонятельная дисфункция, методы исследования, функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ), трактография.

Результаты

Психофизические методы. Представляют собой группу субъективных методов, наиболее широко применяющихся в клинической практике для оценки порогов восприятия, дискриминации и идентификации запахов. Эти методы основаны на предъявлении пациенту определенного перечня одорантов с регистрацией его субъективных ощущений. Наиболее простой в практическом использовании является методика, основанная на предъявлении обследуемому пахучего вещества с последующим его словесным отчетом о запахе, с возможностью оценки интенсивности предъявляемого запаха (с помощью визуальной аналоговой шкалы с градацией от 0 до 10, где 0 — едва ощутимый запах, 10 — очень интенсивный) [7, 8].

Ольфактометр Т&Т (Toyota & Takagi) содержит 5 одорантов в 8 концентрациях. Этот прибор позволяет определить обонятельные пороги с графической интерпретацией полученных результатов [5].

Шагом вперед в вопросах разработки тестовых систем для исследования обоняния стало изобретение R.L. Doty в 1984 г. первого стандартизованного ольфактометрического теста — теста идентификации запаха Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania Smell Identification Test, UPSIT). Тест состоит из четырех буклетов, содержащих по 10 одорантов, размещенных на бумажном носителе. В каждом тесте предлагается выбрать из предложенных вариантов название одоранта. Вывод о наличии или отсутствии обонятельных нарушений делается исходя из количества правильных ответов. Эта тестовая система, позволяющая оценить способность к идентификации запахов, была разработана для ранней диагностики болезни Альцгеймера [9]. Со временем тест был успешно адаптирован для стран Европы и Латинской Америки. По результатам исследования, проведенного В.В. Вознесенской и соавт. [8], некоторые из одорантов методики UPSIT оказались недостаточно применимы для России (одоранты с запахом некоторых трав, сыра чеддер, лайма) в связи с отсутствием представления о данном запахе у российского населения [10].

Определенный интерес представляет тест на обоняние Sniff Magnitude Test. Суть метода заключается в снижении объема вдыхаемого дурно пахнущего одоранта. Пациент с интактной обонятельной системой немедленно прекращает вдыхать неприятный запах, тогда как больной, страдающий нарушением обоняния, продолжает нормально или почти нормально дышать этим одорантом [11]. Преимуществом теста является то, что его можно применять при диагностике обонятельных нарушений у пациентов с выраженным когнитивным дефицитом, у которых другие субъективные методики являются малоинформативными. Также этот тест позволяет выявлять симуляцию обонятельных расстройств в экспертных случаях.

На сегодняшний день наиболее совершенным среди субъективных тестовых систем является набор Sniffing Sticks Test (Германия), получивший широкое распространение [12]. Тест производится в нескольких комплектациях. Расширенный Sniffing Sticks Test (так называемый TDI-тест — Threshold (порог обоняния), Discrimination (дискриминация запахов), Identification (оценка идентификации)) состоит из трех субтестов, позволяющих оценить каждую из функций обонятельного анализатора в отдельности. Субтесты выполняют в строгой последовательности: 1) пороговый тест; 2) дискриминация; 3) идентификация. Между предъявлением тестов должен быть перерыв не менее 3 мин. Первый субтест (Threshold) проводят по принципу так называемой «лестницы». Тест предназначен для определения минимальной концентрации одоранта, при которой пациент может его отличить от заготовки без запаха (плацебо). Определение порога осуществляют с использованием н-бутанола или 2-фенилэтанола. Второй субтест (Discrimination) состоит из 16 пронумерованных триплетов. Задача пациента — найти целевой вариант при сравнении 3 альтернативных одорантов (триплет). При третьем субтесте (Identification) пациенту предполагают 16 запахов, названия которых он должен выбрать из 4 предложенных вариантов.

Результаты всех субтестов суммируют и высчитывают так называемый TDI-балл. Этот показатель позволяет дать всестороннюю оценку всем параметрам обонятельной функции. Сумма более 30 баллов оценивается как норма, 30 и менее баллов — как гипосмия, ниже 15 баллов — как функциональная аносмия в соответствии с критериями ассоциации «Обоняние и гистология» [12].

В некоторых странах была предпринята попытка адаптации TDI-теста для местного населения [13, 14].

Широкое распространение субъективных тестовых систем связано с простотой их использования и относительно невысокой стоимостью, что позволяет применять их для оценки обонятельных нарушений в популяционных исследованиях. Их используют как в оториноларингологии, так и в неврологии, и судебной медицине. Кроме того, исследование обоняния с помощью этих методов позволяет выявить степень выраженности обонятельных нарушений, сравнить полученные показатели в процессе лечения, а также проследить изменение обонятельной функции с течением времени (оценка длительности дисфункции) [15].

Психофизиологические методы. Несмотря на свои достоинства, психофизические ольфактометрические методики не являются универсальными, так как результаты исследований часто зависят от субъективных особенностей восприятия пациентом запахов, особенно при дифференцировке обонятельного стимула [10].

Объективные методы исследования обоняния лишены большинства недостатков, присущих субъективным методикам. Одной из разновидностей объективных методов являются психофизиологические тесты, основанные на регистрации физиологических реакций, возникающих при активации одорантом подкорковых обонятельных центров. К такому типу реакций относятся: изменения сердечного ритма, артериального давления, частоты дыхания, появление ольфактопупиллярных рефлексов [16]. Наличие перечисленных реакций свидетельствует о сохранности обонятельного анализатора. Ольфактогенные реакции позволяют проводить дифференциацию между центральными и периферическими обонятельными нарушениями: наличие реакции при отсутствии субъективного обонятельного ощущения свидетельствует о поражении периферического отдела обонятельного анализатора (рецепторов в обонятельном эпителии) или проводникового отдела (обонятельные луковицы и тракты) органа обоняния. При этом можно обнаружить сохранность обоняния при субъективной аносмии [11].

Обонятельное раздражение веществами, обладающими стимулирующим влиянием на вегетативную нервную систему (розмарин, тимол), приводит к увеличению в крови концентрации ацетилхолина. Исследуя обонятельно-гуморальный рефлекс, в ряде случаев обнаруживается повышение ацетилхолина при аносмии [16].

Высокой степенью достоверности обладает методика объективной ольфактометрии, основанная на регистрации параметров ольфактопупиллярного рефлекса с помощью автоматизированного компьютерного пупиллографического комплекса АПК-01 [17]. Способ основан на регистрации изменений физиологических параметров организма в ответ на ольфакторную стимуляцию. В начале проводят регистрацию фонового уровня параметров зрачкового рефлекса в ответ на световое раздражение (пупиллографию). Далее, после ольфакторной стимуляции, выполняют пупиллограмму. Регистрация реакции зрачка на световую вспышку происходит бесконтактным методом на автоматизированном пупиллографическом комплексе, работающем в реальном масштабе времени [18].

Несмотря на высокую степень достоверности получаемых результатов, психофизиологические методики исследования обоняния не получили широкого применения в клинической практике и остались прерогативой научно-исследовательских центров, так как они достаточно трудоемки и их осуществление требует специального оборудования.

Электрофизиологические методы. Другой разновидностью объективных методов ольфактометрии в клинической и исследовательской практике являются электрофизиологические методы: электрокортикография (ЭКоГ), электроэнцефалография (ЭЭГ), метод вызванных обонятельных потенциалов (ОВП). В их основе лежит регистрация показателей электровозбудимости головного мозга при стимуляции обонятельного анализатора одорантами.

ЭКоГ — метод прямой регистрации биоэлектрической активности коры головного мозга электродами, размещаемыми непосредственно на ее поверхности. В современной нейрохирургии интраоперационная ЭКоГ является основным методом нейрофизиологического мониторинга при хирургическом лечении фармакорезистентной эпилепсии и эпилептического синдрома, осложняющего течение других заболеваний головного мозга: новообразований, дисплазий и др. [19]. Эта методика применяется для регистрации фоновой либо постстимуляционной биоэлектрической активности. С учетом наличия достаточно подробных данных о корковом представительстве обонятельного анализатора, методика позволяет точечно установить электроды в заинтересованных участках коры и зарегистрировать активность корковых структур в ответ на стимуляцию одорантами. По точности ЭКоГ в несколько раз превосходит остальные электрофизиологические методы. Однако инвазивность метода и технические сложности при его осуществлении делают невозможным его широкое применение в клинической практике. В основном этот метод применяют в экспериментах на животных или во время нейрохирургических операций.

Одним из методов объективной ольфактометрии является ЭЭГ. При этом используется методика регистрации ОВП. Вызванные потенциалы мозга — электрические реакции головного мозга на сенсорную стимуляцию какого-либо из отделов нервной системы. Необходимым условием исследования ОВП является применение современных ольфактометров, позволяющих производить стимуляцию ольфакторного эпителия, используя точную концентрацию и длительность воздействия на рецепторы. Электроды помещают на кожные проекции корковых зон обонятельного анализатора, расположенных в височно-базальных отделах гиппокампа. При этом регистрация ОВП ведется от нескольких сагиттальных отведений: лобного, центрального и теменного. В некоторых исследованиях игольчатые электроды устанавливают непосредственно на слизистую оболочку носа. ОВП обычно обнаруживают при помощи множественного сложения полученных сигналов. Для обонятельного анализатора они выглядят как двухфазные волны с пиком в точке N1 и в точке P2, которая получена через 450—800 мс. Без частотно-временного анализа почти нереально характеризовать фазовые и нефазовые ответы ЭЭГ на хемосенсорную стимуляцию. Технология этого метода исследования сложна и до последнего времени оценивалась как неоднозначная из-за необходимости частотно-временного анализа вызванных потенциалов. Для правильного проведения исследования требуются специальная подстройка чувствительности каналов энцефалографа, дополнительная калибровка ольфактометра и корректная математическая обработка полезного сигнала. Длительность исследования занимает до 1 ч, обработка результатов — 30—40 мин, однако чувствительность и точность этого метода позволяют назвать его эталонным [20—22]. Было доказано, что эти методики являются надежным индикатором патологии обонятельного тракта. Однако сопутствующая патология обонятельного тракта может исказить результат. Кроме того, необходимость использования сложного оборудования значительно ограничивает широкое клиническое применение этого метода.

Методы современной медицинской визуализации. В отдельную группу методик, используемых для диагностики обонятельных нарушений, можно выделить методы с использованием нейровизуализации: рутинную магнитно-резонансную томографию (МРТ), фМРТ, трактографию [23, 24].

МРТ позволяет измерить физический объем структур обонятельного анализатора. Как правило, при исследовании обращают внимание на обонятельную луковицу и парагиппокампальную извилину [25].

Разновидностью МРТ является фМРТ, которую проводят для измерения гемодинамических явлений, вызванных изменением активности участков головного или спинного мозга. Метод базируется на парамагнитных свойствах оксигенированого и дезоксигенированого гемоглобина. Пространственное разрешение фМРТ позволяет определять границы исследуемой области. Оно измеряется в вокселях, так же как и при МРТ [24].

Продемонстрировано успешное применение фМРТ для обнаружения участков головного мозга, отвечающих за обработку обонятельной информации [26]. При этом была обнаружена достоверная активация таких структур, как островок, поясная извилина, передняя часть поясной извилины, поле Бродмана 11, парагиппокампальная извилина и поле Бродмана 28, гиппокамп, нижняя часть постцентральной извилины. Показано, что исследование обоняния с использованием фМРТ отличается высокой точностью и позволяет достоверно дифференцировать уровень обонятельной дисфункции (заинтересованность периферических либо центральных структур анализатора).

Трактография головного мозга — диагностический метод, основанный на диффузионно-взвешенной МРТ, который способствует визуализировать ориентацию и целостность проводящих путей головного мозга [27]. Диффузионно-тензорная МРТ (ДТ МРТ) — относительно новый метод прижизненной количественной и качественной оценки направленности диффузии воды в головном мозге человека, позволяющий изучать микроскопическую структуру проводящих путей белого вещества, не определяемую другими последовательностями МРТ, а также при помощи рентгеновской компьютерной томографии. ДТ МРТ позволяет реконструировать трехмерные изображения комиссуральных, ассоциативных и проекционных трактов, обеспечивающих нормальную функцию головного мозга [27]. Трактография — дополнение к стандартным методам ДВ МРТ, позволяющее получить более детальную информацию об ориентации и кривизне (угле наклона) проводящих путей белого вещества при прохождении через весь головной мозг. При этом для построения траектории диффузии воды по волокнам проводящих путей используется как матрица числовых значений, так и векторы диффузии воды. Траектории изображаются графически в виде пучка кривых.

Кроме этого, разработаны методы, позволяющие на основе диффузионной информации построить карты, в которых цветом обозначена ориентация волокон белого вещества. Как правило, при его повреждении повышается диффузия и изменяется направление движения молекул воды. Считается, что по таким изменениям диффузии можно выявить поражение аксонов, а также оценить выраженность демиелинизации, глиоза или других патологических процессов [28]. Этот метод может быть использован для построения обонятельного тракта и более точной диагностики уровня его поражения. Результаты неинвазивной методики могут быть использованы для ранней диагностики нейродегенеративных заболеваний и диагностики поствирусных аносмий [29].

Заключение

Обилие методов исследования обонятельного анализатора и диагностики ольфакторных нарушений открывает широкие возможности перед современными исследователями и клиницистами.

Оптимальным является сочетание субъективных и объективных методов исследования. Субъективные методы в силу простоты применения, невысокой стоимости и возможности широкого охвата пациентов могут использоваться для ранней диагностики обонятельной дисфункции. Объективные методы позволяют более точно определять характер и локализацию поражения в структурах обонятельного анализатора.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала — Ю.С. Алексанян

Написание текста — Э.А. Мкртчян, Ю.С. Алексанян

Редактирование — А.А. Кривопалов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.