Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время признана самым распространенным в мире хроническим заболеванием печени [1]. Ее доля в общей структуре болезней печени продолжает расти на фоне пандемии ожирения и сахарного диабета 2 типа (СД2), затрагивая в среднем около 30% взрослого населения [1, 2]. Согласно метаанализу, проведенному Z. Younossi и соавт. [1], распространенность НАЖБП с 90-х годов XX века увеличилась более чем на 50%, ожидается ее дальнейший рост.

Эпидемиология НАЖБП изучена в исследовании DIREG-2, проведенном в 2015 г. и охватившем более 50 тыс. пациентов в 16 городах страны, распространенность НАЖБП составила около 37% [3].

Данные крупного эпидемиологического проекта ЭССЕ-РФ подтвердили высокую частоту метаболических нарушений в популяции трудоспособного возраста, включая ожирение и дислипидемию, что напрямую связано с риском развития стеатоза печени [4].

В 2023 г. международное экспертное сообщество предложило заменить термин «неалкогольная жировая болезнь печени» термином «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени» (МАЖБП), подчеркнув ведущую роль метаболической дисфункции и введя позитивные диагностические критерии: наличие стеатоза печени в сочетании минимум с 1 кардиометаболическим фактором риска (КМФР) [5].

Новая терминология позволила также отойти от концепции «диагноза исключения» в отношении МАЖБП и снизила стигматизирующий эффект термина «неалкогольная» [6].

В российских публикациях последних лет подчеркивается, что подавляющее большинство пациентов с НАЖБП соответствуют критериям обновленного диагноза МАЖБП, а само заболевание ассоциировано с высоким риском прогрессирования до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [7, 8]. Однако данные о распространенности кардиометаболических факторов риска у пациентов с МАЖБП в Российской Федерации недостаточно изучены. Помимо этого, несмотря на высокую распространенность, выявляемость заболевания остается низкой. Основные сложности связаны с бессимптомным течением, низкой настороженностью врачей первичного звена и ограниченной доступностью биопсии печени как «золотого стандарта» диагностики [6, 8].

В современных руководствах рекомендуется использовать неинвазивные методы стратификации риска (эластографию, серологические индексы), однако внедрение этих технологий в повседневную практику в России все еще ограниченно [7].

Отмечено, что МАЖБП является ключевой медико-социальной проблемой, тесно связанной с ожирением и СД2, а также с ростом сердечно-сосудистой заболеваемости. Изучение профиля пациента с МАЖБП в Российской Федерации имеет большое значение для совершенствования диагностики, своевременной стратификации рисков и разработки национальных стратегий по борьбе с этим заболеванием.

Цель исследования — изучить профиль КМФР у пациентов с МАЖБП в реальной клинической практике.

Материалы и методы

Пациенты. В одномоментное многоцентровое исследование с ретроспективным компонентом последовательно включены все пациенты в возрасте от 18 до 90 лет (включительно), которые обратились в один из центров — участников исследования (амбулаторные лечебно-профилактические учреждения) за консультацией врача-гастроэнтеролога или врача-терапевта в период с 31.03.2025 по 12.06.2025.

Критерием включения для проспективной части исследования являлось также подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании и отсутствие критериев невключения. Протокол исследования ПРОМАЖБП одобрен локальным Этическим комитетом ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России (протокол №07-02/25 от 25 февраля 2025 г.).

Критерии невключения: известный цирроз печени любой этиологии; наличие тромбоза в системе воротной вены по данным медицинской документации на момент включения в исследование; наличие известной декомпенсированной хронической сердечной недостаточности с признаками застоя по большому кругу; тяжелое нарушение функции почек, определяемое как проведение заместительной почечной терапии; признаки острого инфекционного заболевания на момент включения в исследование; психические заболевания, ограничивающие сотрудничество с медицинским персоналом; онкологическое заболевание в анамнезе при наличии одного из условий: лечение не проводилось, или проводилась лучевая терапия на область брюшной полости, или пациент принимает противоопухолевую терапию на момент включения в исследование; беременность.

Опрос пациента на предмет согласия на участие в исследовании проводился во время амбулаторного приема. Дополнительные визиты в центр в рамках настоящего исследования не были предусмотрены. С учетом критериев включения в проспективную часть включены пациенты соответствующего возраста, которые подписали форму информированного добровольного согласия (не менее 50% пациентов, принятых врачом за одну смену). В ретроспективную часть включены данные всех остальных пациентов соответствующего возраста, обратившихся в исследовательский центр за консультацией врача-гастроэнтеролога или врача-терапевта в период набора пациентов и не имевших критериев невключения, при отсутствии отказа участвовать в иследовании.

В рамках исследования из медицинской амбулаторной карты пациентов выбраны следующие данные: анамнез, в том числе лекарственный, наличие сопутствующих заболеваний; антропометрические показатели (рост, масса тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер); результаты лабораторных исследований (общий анализ крови, биохимический анализ крови давностью не более 1 года); результаты ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (давностью не более 1 года); результаты эластографии печени (давностью не более 1 года). Во время визита пациенты заполняли опросник-тест для выявления расстройств, обусловленных употреблением алкоголя (RUS-AUDIT). В случае, если на момент консультации у пациента имелись показания к назначению соответствующих лабораторных тестов, проведению УЗИ органов брюшной полости и/или эластографии печени согласно диагнозу и стандартам оказания медицинской помощи, эти исследования были назначены врачом-исследователем, а их результаты внесены в карту пациента.

На основании полученных данных с применением соответствующих формул рассчитаны индексы Fatty Liver Index (FLI) [9] и Fibrosis-4 Index (FIB-4) [10].

Диагностика метаболически ассоциированной жировой болезни печени

Диагноз МАЖБП устанавливали на основании выявления двух критериев в соответствии с рекомендациями, опубликованными в 2023 г. [11], и отечественными клиническими рекомендациями от 2024 г. [12]: 1) обнаружение признаков стеатоза печени при УЗИ органов брюшной полости; 2) наличие как минимум 1 КМФР [11, 12].

Врачи-исследователи

Инициатором исследования выступили ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России и сообщество врачей Gilbert Club. Исследование выполнено при поддержке Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний (РОПНИЗ). Отбор врачей-исследователей проводился из членов сообщества, согласившихся принять участие в исследовании, после получения одобрения руководством лечебного учреждения. Для участия в исследовании врачу необходимо было предоставить подтверждение аккредитации по специальности «терапия» или «гастроэнтерология», согласие от руководства медицинской организации, а также пройти два обучающих тренинга по надлежащей клинической практике и протоколу клинического исследования. Всего в исследовании приняли участие 43 врача-исследователя из 27 городов Российской Федерации.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием компьютерной программы IBM SPSS версия 26.0 («IBM Corporation», США). Проверка на нормальность распределения показателей выполнена с применением критерия Колмогорова—Смирнова, а также проведена «визуальная» оценка нормальности распределения при построении гистограммы. В связи с несоответствием распределения данных нормальному количественные переменные представлены в виде медианы и межквартильного интервала, если не указано иное, категориальные переменные — как абсолютные значения и частоты в процентах. Для анализа степени связи между двумя переменными использовали коэффициент корреляции Спирмена (ρ). Сравнение двух групп по количественным данным проведено с использованием критерия Манна—Уитни, по качественным — с помощью критерия χ². Для оценки соотношения мужчин и женщин в структуре пациентов с МАЖБП с различным количеством факторов риска использовали биномиальный критерий. Уровень статистической значимости считали равным p<0,05.

Результаты

За период с 31.03.2025 по 12.06.2025 к врачам-исследователям (n=43) в 27 регионах Российской Федерации обратились на прием и проанализированы 3748 пациентов. Из всех пациентов, которые обратились на прием первично или повторно (n=3748), в исследование включены 2260, из которых 1382 — проспективно (рис. 1).

Диаграмма включения пациентов в исследование.

Медиана возраста пациентов, включенных в исследование, составила 49 (37—63) лет, преобладали (64%) пациенты женского пола.

Основные характеристики пациентов представлены в табл. 1. Обращает на себя внимание, что только 39,5% (n=894) пациентов имели нормальную массу тела, тогда как 34,7% (n=785) и 25,7% (n=581) — соответственно избыточную массу тела или ожирение.

Таблица 1. Основная характеристика пациентов, включенных в исследование

Примечание. Здесь и в табл. 2: количественные переменные приведены в виде медианы и межквартильного интервала — Me (Q₁—Q₃), категориальные переменные — как абсолютные значения и частоты в процентах — n (%). Здесь и в табл. 2—4: ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; ОБ — окружность бедер.

Ведущей причиной обращения на прием к специалисту служили жалобы со стороны органов желудочно-кишечного тракта (n=1579). Другие частые причины обращения: направление от смежных специалистов (n=378), проведение планового визита диспансерного наблюдения (n=43) или профилактического осмотра (n=19). Отклонения в анализах крови, в частности повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), послужили причиной для 111 консультаций, 27 пациентов обратились с целью коррекции массы тела.

Результаты УЗИ органов брюшной полости, выполненные в течение 1 года до консультации или по назначению врача после консультации, были доступны у 1515 пациентов. Признаки стеатоза печени при УЗИ органов брюшной полости выявлены у 817 (53,9%) пациентов. Повышение эхогенности печени (наиболее распространенный УЗ-признак стеатоза) обнаружено у 806 (98%) из 817 пациентов, тогда как отсутствие визуализации капсулы печени — только у 11 (1,4%) из 817. Четыре УЗ-признака стеатоза обнаружены у 319 (39%) из 817 пациентов.

Из всех пациентов со стеатозом диагноз по МКБ-10 K76.0 Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках на основании медицинской документации, установлен у 634 (77,6%) из 817 пациентов к моменту обращения за консультацией.

Обновленным критериям МАЖБП, приведенным в рекомендациях 2023 г. [11] и отечественных клинических рекомендациях 2024 г. [12], соответствовали 785 (96%) из 817 пациентов. Их основные характеристики представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основная характеристика пациентов с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени, соответствовавших обновленным критериям диагноза

Примечание. * — эластография печени проведена двумя методами (в зависимости от имевшегося в распоряжении оборудования): транзиентная эластография и эластография сдвиговой волной; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТ — гамма-глутамилтранспептидаза; ДАД — диастолическое артериальное давление; САД — систолическое артериальное давление; FIB-4 — Fibrosis-4 Index; FLI — Fatty Liver Index.

Наиболее распространенными КМФР были избыточная масса тела или ожирение (n=677/785; 86,2%) и ОТ выше референсных значений (n=631/785; 80,3%). Большинство пациентов (n=553/785; 70,4%), соответствовавших критериям МАЖБП, принимали антигипертензивные препараты, и/или им установлен диагноз артериальной гипертензии (АГ), и/или уровень артериального давления (АД) на момент консультации превышал 135 и 85 мм рт.ст. Распространенность КМФР представлена в табл. 3. Всего у 53 (6,7%) пациентов из 785 выявлен 1 КМФР.

Таблица 3. Кардиометаболические факторы риска у пациентов с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени, соответствовавших обновленным критериям диагноза, n (%)

Примечание. * — информация доступна о 205 пациентах. Здесь и в табл. 4: АГ — артериальная гипертензия; АД — артериальное давление; ВГН — верхняя граница нормы; СД2 — сахарный диабет 2 типа.

Частота выявления КМФР у мужчин и женщин с диагнозом МАЖБП, установленным на основании обновленных критериев, приведена в табл. 4. Следует подчеркнуть: несмотря на то, что среди пациентов с избыточной массой тела и ожирением число мужчин и женщин было примерно равным, число женщин с ОТ >80 см статистически значимо превышало число мужчин с ОТ >94 см.

Таблица 4. Распределение кардиометаболических факторов риска у мужчин и женщин с установленным диагнозом метаболически ассоциированной жировой болезни печени, n (%)

Примечание. Здесь и в табл. 5: НЗ — незначимо. Жирным шрифтом выделены статистически значимые различия.

В табл. 5 приведено сравнение числа мужчин и женщин с диагнозом МАЖБП, установленным в соответствии с обновленными критериями. Исходя из этих данных, среди пациентов с МАЖБП с 5 КМФР и более статистически значимо преобладали мужчины (критерий χ², p=0,003), тогда как среди пациентов с 1—3 КМФР число мужчин и женщин было сопоставимым (критерий χ², p=0,104).

Таблица 5. Частота выявления разного количества кардиометаболических факторов риска у пациентов с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени, включенных в исследование

Примечание. p* — приведено для биномиального критерия. КМФР — кардиометаболический фактор риска.

При проведении корреляционного анализа выявлена статистически значимая слабая положительная корреляционная связь между количеством КМФР и возрастом пациентов (ρ=0,499, p<0,001), величинами индексов FLI (ρ=0,352, p<0,001) и FIB-4 (ρ=0,278, p<0,001).

Обсуждение

Полученные в настоящем исследовании результаты распределения КМФР у пациентов с МАЖБП демонстрируют важную клиническую закономерность: у большинства пациентов (93,2%, n=732) имелись множественные факторы риска, тогда как только 6,7% (n=53) — соответствовали минимальному количеству критериев диагноза МАЖБП и имели 1 КМФР. Описанные данные согласуются с международными исследованиями, подтверждающими тенденцию к аккумуляции метаболических нарушений у пациентов с МАЖБП [13, 14].

В исследовании D. Zhao и соавт. анализировали КМФР у 2375 взрослых пациентов с МАЖБП из когорты NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey 2017—2020; Национальная программа оценки состояния здоровья и питания 2017—2020), которым выполнена транзиентная эластография печени для оценки выраженности стеатоза и фиброза [15]. Согласно результатам исследования, наиболее частыми КМРФ были ожирение, нарушение гликемии натощак, АГ, гипертриглицеридемия и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в крови. Более 80% пациентов имели 3 КМРФ и больше. При этом влияние таких сочетаний КМФР, как «ожирение и нарушение гликемии натощак» и «ожирение и АГ», на вероятность выявления стеатоза печени и тяжесть фиброза печени оказалось существенно более выраженным, чем других сочетаний КМФР. Аналогично в нашем исследовании наиболее распространенными КМФР оказались избыточная масса тела или ожирение (86,2%) и увеличенная ОТ (80,3%). Кроме того, у значительной (более 90%) доли пациентов имелось несколько КМФР.

В исследовании D. Zhao и соавт. идентифицированы 27 из 31 возможной комбинации КМРФ. Подавляющее большинство комбинаций, включавших 3 КМФР и более, независимо от их состава, ассоциировано с повышенными показателями жесткости печени (≥8 кПа). Это подчеркивает важность учета общего количества КМРФ при прогнозировании прогрессирования фиброза у пациентов с МАЖБП [15]. В подтверждение этому в нашем исследовании обнаружена положительная статистически значимая корреляционная связь между количеством КМФР, индексами FLI и FIB-4.

Следует отметить статистически значимые гендерные различия в распределении факторов риска в нашей работе: у женщин чаще наблюдалась увеличенная ОТ (83,1% по сравнению с 76,4% у мужчин; p=0,001), а также более высокая частота приема антигипертензивных (62,9 и 42,1% соответственно; p=0,001) и сахароснижающих (20,8 и 12,4% соответственно; p=0,003) препаратов по сравнению с мужчинами. Эти данные частично согласуются с результатами ЭССЕ-РФ 3, согласно которым риск наличия НАЖБП статистически значимо (p<0,001) увеличивался с возрастом, особенно у женщин в возрастных группах 45—54 лет (отношение шансов (ОШ)=2,33) и 55—64 лет (ОШ=4,63) по сравнению с мужчинами аналогичного возраста (ОШ=1,47 и ОШ=1,54 соответственно) [16].

Установленная в нашем исследовании слабая положительная корреляция между количеством КМФР и возрастом пациентов (ρ=0,499, p<0,001) находит подтверждение в работах, демонстрирующих возрастание «метаболического бремени» при МАЖБП по мере старения [13, 17, 18]. В исследовании A. Allen и соавт. показано, что доля пациентов с МАЖБП и ≥2 КМФР возросла с 21 до 53% за период наблюдения длительностью 20 лет [19]. Такие результаты указывают на увеличение метаболического бремени с возрастом. В перекрестном исследовании P. Pitisuttithum и соавт. установлено, что у пациентов в возрасте ≥60 лет было существенно больше КМФР по сравнению с пациентами в возрастных группах 40—59 и 20—39 лет (среднее количество КМФР: 3,1±0,2; 1,8±0,1; 1,2±0,1 соответственно; p<0,001) [20]. Частично это согласуется с нашими данными. Кроме того, важно, что, по нашим данным, число мужчин среди пациентов с МАЖБП и с количеством КМФР 5 и более существенно превышало число женщин (69% по сравнению с 29,7%), тогда как в подгруппе пациентов с МАЖБП с 4 КМФР и менее число мужчин и женщин различалось незначительно (56,3 и 45,67% соответственно). Полученные результаты согласуются с данными литературы о том, что мужчины, как правило, имеют худший метаболический профиль в сравнении с женщинами, что, вероятно, обусловлено различиями в образе жизни [21] и составе тела — у мужчин выше процент висцеральной жировой ткани, выше содержание внутримышечного жира и жира внутри печени (при поправке на возраст и ИМТ) [22].

Особенно важной представляется выявленная корреляция количества КМФР с индексами FLI (ρ=0,352, p<0,001) и FIB-4 (ρ=0,278, p<0,001). В исследовании W. Xi и A. Yang, включавшем 1759 взрослых пациентов с МАЖБП из когорты NHANES 2017—2020, показано, что кардиометаболический индекс (КМИ), рассчитываемый как произведение соотношения уровня триглицеридов к ХС-ЛПВП и отношения ОТ к росту [(уровень триглицеридов/уровень ХС-ЛПВП)×(окружность талии/рост)], может служить предиктором выраженности печеночного стеатоза по данным контролируемого параметра затухания ультразвука (КПЗУ). Так, в полностью скорректированной модели каждое увеличение КМИ на единицу ассоциировалось с приростом КПЗУ на 10,4 дБ/м (p<0,001). Это подчеркивает важность интегральной оценки метаболического бремени при МАЖБП [23].

Ранее предпринимались попытки классифицировать пациентов с МАЖБП на основании кардиометаболического профиля. В исследовании J. Yi и соавт., выполненном на выборке пациентов из NHANES III (n=2311), методом двухэтапного кластерного анализа выделены три фенотипических кластера. Кардиометаболический риск оценивался на основании анализа 21 переменной, при этом ключевыми предикторами принадлежности к тому или иному кластеру оказались ИМТ, ОТ, уровни гемоглобина и гликированного гемоглобина. Согласно результатам отдаленного наблюдения (медиана 31 мес), у пациентов с МАЖБП в сочетании с избыточной массой тела, СД2 и АГ определен повышенный скорректированный относительный риск смерти от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний [24].

Таким образом, вероятно, что совокупность, тип и выраженность КМФР могут играть гораздо большую роль в прогнозировании исходов (как общих, так и сердечно-сосудистых) у пациентов с МАЖБП, чем выраженность стеатоза печени.

Заключение

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени является важной медико-социальной проблемой, тесно связанной с ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и другими кардиометаболическими факторами риска. В многоцентровом исследовании нами показано, что у большинства пациентов с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени выявлены множественные кардиометаболические факторы риска, при этом наиболее частыми из них были избыточная масса тела или ожирение и абдоминальное ожирение. Полученные данные подчеркивают необходимость комплексной оценки метаболического профиля пациентов с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени, что имеет большое значение для своевременной диагностики, стратификации риска и разработки индивидуализированных подходов к ведению данной категории больных.

Благодарности: авторы выражают благодарность врачам Е.З. Новицкой, В.А. Воробьевой, С.В. Некипеловой, Р.Е. Тюлебаевой, Г.В. Минкиной, Я.В. Макеевой, А.Н. Даниловой, Л.Е. Симоненко, М.Н. Бондарь, Е.А. Лобановой, Т.Н. Бендосенко, А.А. Захаровой, В.Н. Голузовой, А.В. Губановой, Р.А. Капитовой, Ю.А. Чуркиной, Е.А. Садомовой, Ю.Г. Егоровой, Е.В. Канищевой, Н.А. Тимченко, А.В. Липову, Е.М. Захаровой, О.И. Галь, Е.Л. Пупышевой, Е.Е. Заботиной, О.А. Колокольниковой, И.В. Родимовой, М.А. Быченковой, З.Г. Маргиевой, Е.С. Ивановой, Е.Ю. Уманской, О.В. Горшениной, А.К. Гусевой, И.В. Егоровой, Н.А. Суворовой, Н.К. Арутюновой, М.П. Останину за неоценимый вклад в проведение исследования, сбор и документацию клинических данных.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Драпкина О.М., Шептулина А.Ф., Люсина Е.О., Луньков В.Д., Тихонов И.Н., Трофимовская Н.И.; сбор и обработка материала — Шептулина А.Ф., Люсина Е.О., Луньков В.Д., Тихонов И.Н., Трофимовская Н.И., Демьянова А.С., Меликов Т.И., Митюкова С.В., Коваловская Е.А.; статистическая обработка данных — Люсина Е.О., Шептулина А.Ф.; написание текста — Демьянова А.С., Шептулина А.Ф., Люсина Е.О.; научное редактирование — Драпкина О.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Acknowledgements: the authors express their gratitude to the medical doctors E.Z. Novitskaya, V.A. Vorobyova, S.V. Nekipelova, R.E. Tyulebaeva, G.V. Minkina, Y.V. Makeeva, A.N. Danilova, L.E. Simonenko, M.N. Bondar, E.A. Lobanova, T.N. Bendosenko, A.A. Zakharova, V.N. Goluzova, A.V. Gubanova, R.A. Kapitova, Yu.A. Churkina, E.A. Samova, Yu.G. Egorova, E.V. Kanishcheva, N.A. Timchenko, A.V. Lipov, E.M. Zakharova, O.I. Gal, E.L. Pupysheva, E.E. Zabotina, O.A. Kolokolnikova, I.V. Rodimova, M.A. Bychenkova, Z.G. Margieva, E.S. Ivanova, E.Yu. Umanskaya, O.V. Gorshenina, A.K. Guseva, I.V. Eorova, N.A. Suvorova, N.K. Arutyunova, M.P. Ostanina for their invaluable contributions to the study and the collection and documentation of clinical data.

Authors contribution: concept and design of the study — Drapkina O.M., Sheptulina A.F., Liusina E.O., Lunkov V.D., Tikhonov I.N., Trofimovskaya N.I.; collection and processing of material — Sheptulina A.F., Liusina E.O., Lunkov V.D., Tikhonov I.N., Trofimovskaya N.I., Demianova A.S., Melikov T.I., Mityukova S.V., Kovalovskaya E.A.; statistical analysis — Liusina E.O., Sheptulina A.F.; manuscript writing — Demianova A.S., Sheptulina A.F., Liusina E.O.; scientific editing — Drapkina O.M.