Глифлозины — группа противодиабетических препаратов, получивших признание за последние 10 лет. Будучи одобренными к применению в 2012 г., ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа быстро заняли ведущую позицию в лечении сахарного диабета (СД) 2-го типа и уже в 2015 г. включены в Алгоритмы Американской ассоциации клинических эндокринологов как предпочтительное средство для терапии СД 2-го типа [1]. В 2015 г. глифлозины появились и в российских алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД [2]. Уникальность препаратов данного класса заключается в том, что при их применении гипогликемический эффект (в отличие от традиционных сахароснижающих средств) достигается за счет снижения процесса реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почек [3, 4].

Наряду с инновационным гипогликемическим механизмом действия глифлозины обладают и рядом других дополнительных полезных свойств, которые продемонстрированы в крупных исследованиях последнего десятилетия, таких как EMPA-REG OUTCOME, CANVAS и CANVAS-R, DECLARE-TIMI 58 и др. [5]. Исследование EMPA-REG OUTCOME показало, что эмпаглифлозин влиял на снижение количества случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН) больных СД 2-го типа, а также уменьшал риск сердечно-сосудистой смерти [6]. Это же исследование продемонстрировало снижение риска возникновения или ухудшения нефропатии на фоне приема эмпаглифлозина [7]. Программа CANVAS с участием 10 142 больных СД 2-го типа выявила значительно меньший риск нефатальных сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимавших канаглифлозин [8]. К аналогичным выводам пришли и в работе DECLARE-TIMI 58: прием дапаглифлозина больными СД 2-го типа ассоциирован со снижением сердечно-сосудистой смертности и количества госпитализаций по поводу СН [9]. Из наиболее значимых эффектов можно выделить нефропротективный эффект, который достигается за счет прямого действия препаратов данного класса на почечную ткань (снижение уровня внутриклубочкового давления, уменьшение тубулотоксичности глюкозы и тубулярной гипертрофии), а также опосредованно реализуемый через нормализацию массы тела, снижение уровня артериального давления, улучшение гликемического профиля и снижение концентрации мочевой кислоты; кардиопротективное и эндотелиопротективное действие, достигаемое за счет снижения ремоделирования миокарда, увеличения его метаболической эффективности, повышения эластичности стенки сосудов, снижения окислительного стресса [3, 4]. Данная работа ставит целью наиболее полное и многостороннее раскрытие еще не изученного окончательно влияния ингибиторов SGLT2 на эритропоэз и обмен железа у пациентов с СД и хронической СН (ХСН).

За последние 5 лет опубликован ряд исследовательских работ об изучении влияния ингибиторов SGLT2 на эритропоэз и метаболизм железа, результаты которых мы приводим ниже. Следует отметить, что при наличии большого количества публикаций, подтверждающих изменение показателей общего анализа крови, научные труды, подтверждающие влияние глифлозинов на обмен железа, встречаются гораздо реже.

В субанализе рандомизированного клинического исследования EMPA-HEART CardioLink-6 у пациентов с СД 2-го типа и стабильной ишемической болезнью сердца (всего 90 участников), получавших в течение 6 мес эмпаглифлозин в дозе 10 мг/сут, отмечалось статистически значимое увеличение уровня эритропоэтина в крови через 1 мес после начала лечения по сравнению с контрольной группой (скорректированная разница между группами через 1 мес равна 3,86 мМЕ/мл, через 6 мес — 1,91 мМЕ/мл) [10]. Через 6 мес у испытуемых гематокрит увеличился на 2,34% на фоне снижения уровней ферритина (средняя разница 21,83 мкг/л) и MCHC (средняя разница 5,83 г/л) (рис. 1).

Рис. 1. Предполагаемые почечные механизмы повышения уровня эритропоэтина с ингибированием натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).

Уровни эритропоэтина у пациентов, получающих эмпаглифлозин в дозе 10 мг/сут (круглые точки) или плацебо (квадратные точки), представлены в виде среднего ±95% ДИ. Скорректированные различия представляют собой различия между группами в средних уровнях эритропоэтина из линейной смешанной модели, скорректированной на исходные уровни эритропоэтина (адаптировано по C. Mazer и соавт., 2020 [10]).

Группой японских ученых изучались эффекты влияния канаглифлозина на эритропоэз у пациентов с СД и анемией, вызванной хронической болезнью почек [11]. Помимо получения стандартного лечения противодиабетическими препаратами и ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы, испытуемые принимали канаглифлозин по 100 мг 1 раз в день в течение 12 нед. Концентрация эритропоэтина увеличилась на 38% (p=0,043) от исходного уровня через 2—4 нед после начала лечения. Количество ретикулоцитов временно увеличилось через 2 нед, далее последовало увеличение количества эритроцитов (от 386±36·10⁴/мкл до 421±36·10⁴/мкл; p=0,0009), концентрации гемоглобина (с 11,8±0,6 г/дл на исходном уровне до 12,9±1,1 г/дл по завершении исследования, p=0,0049), значений гематокрита (с 37,1±2,3% на исходном уровне до 40,4±3,2% по завершении исследования, p=0,002) и снижение уровня ферритина в сыворотке крови (p=0,003) (рис. 2).

Рис. 2. Изменение профилей эритропоэза.

а — изменения количества эритроцитов в каждый момент времени; б — изменения уровня гемоглобина в каждый момент времени; в — изменения уровня гематокрита в каждый момент времени. а—в — данные выражены как среднее стандартное отклонение. * — p<0,05; ** — p<0,01 по сравнению с исходным уровнем. СО — стандартное отклонение (адаптировано по T. Maruyama и соавт., 2019 [11]).

В рандомизированном контролируемом исследовании, сравнивающем эффекты дапаглифлозина и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в процессе терапии СД 2-го типа, при анализе показателей 29 пациентов отмечено, что после начала лечения дапаглифлозином наблюдалось повышение уровня гемоглобина и гематокрита (p=0,03 и 0,01 соответственно) [12]. При проведении апостериорного анализа «Коррекция анемии дапаглифлозином у больных сахарным диабетом 2-го типа», в который объединены данные 5325 пациентов из 14 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином продолжительностью не менее 24 нед, также получены результаты, подтверждающие данные о положительном влиянии ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа на эритропоэз. Уровень гемоглобина повышался уже на 4-й неделе, постепенно увеличиваясь к 8-й неделе терапии, и в дальнейшем сохранялся до конца наблюдения. Дапаглифлозин корригировал анемию у 52% пациентов с исходной анемией (у лиц контрольной группы, получавших плацебо, — 26%). Частота впервые возникшей анемии была ниже у пациентов, принимавших лекарственный препарат (2,3%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (6,5%). Таким образом, исследование подтвердило, что применение дапаглифлозина может корректировать и предотвращать анемию у пациентов с СД 2-го типа [13].

Исследовано влияние дапаглифлозина на гематокрит, количество эритроцитов и ретикулоцитов у пациентов с СД 2-го типа, получающих инсулинотерапию. Выявлено, что через 12 нед лечение дапаглифлозином в сочетании с инсулином вызывало долговременное дозозависимое увеличение гематокрита, количества эритроцитов у пациентов, использующих препарат [14]. После первоначального повышения уровни гематокрита оставались стабильными до конца 104-недельного периода исследования. Уровни эритроцитов же после повышения начали постепенно снижаться к 104-й неделе, но все же показатели оставались значительно выше относительно исходного уровня и в плацебо-группах. Наблюдалось кратковременное повышение уровня ретикулоцитов до 4-й недели, за которым последовало резкое снижение на 12-й неделе, затем уровни ретикулоцитов оставались стабильными до конца 104-недельного периода исследования (рис. 3).

Рис. 3. Влияние дапаглифлозина на гематокрит и количество эритроцитов.

Скорректированное среднее изменение за 104 нед, включая контрольный визит: а — по сравнению с исходным уровнем гематокрита; б — по сравнению с исходным уровнем количества эритроцитов. Вертикальной пунктирной линией отмечен краткосрочный период исследования (12 нед). Столбики ошибок показывают ± 95% ДИ. Б — базовый уровень; ДАПА — дапаглифлозин; П — последующее наблюдение; ИНС — инсулин; ПЛА — плацебо (адаптировано по J. Aberle и соавт., 2019 [14]).

В конце 2021 г. опубликован метаанализ, включающий в себя 78 исследований, в котором проводилась оценка влияния разных препаратов группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа на уровень гемоглобина и гематокрита и связанные с этим кардиоренальные преимущества у пациентов с СД 2-го типа [15]. Согласно полученным результатам, ингибиторы SGLT2 повышали уровни гематокрита и гемоглобина по сравнению с контролем (суммарная средневзвешенная разница 2,27% (95% ДИ 2,08—2,47) и 6,20 г/л (95% ДИ 5,68—6,73) соответственно). Эффект мог сохраняться или даже слегка усиливаться при длительной терапии. В 12 рандомизированных клинических исследованиях выявлено влияние ингибиторов SGLT2 на эритроциты (суммарная средневзвешенная разница 0,24×10¹²/л (95% ДИ 0,21—0,27), p=0,004). В 3 исследованиях статистически значимой разницы между группой лечения и контрольной группой в изменении количества ретикулоцитов не наблюдалось.

Исследовано влияние дапаглифлозина (5 мг 1 раз в день в течение 12 нед) на изменение параметров кроветворения и метаболизма железа у 14 пожилых пациентов с СД 2-го типа и почечной недостаточностью [16]. У 3 пациентов выявились отклонения от критериев включения в исследование (уровень ферритина составил <50 нг/мл), поэтому авторы привели две группы результатов: для изначально набранных 14 пациентов (FAS) и 11 — отобранных по протоколу (PPS). Наиболее значимые изменения наблюдались через 12 нед. Анализ полной группы показал, что дапаглифлозин оказывал значительное влияние на уровни гемоглобина, гематокрита и количество эритроцитов, повышая их, а значимое логарифмическое снижение наблюдалось только для уровня ферритина (рис. 4). В группе пациентов, отобранных по протоколу, 12-недельное лечение дапаглифлозином обусловило значительное логарифмическое снижение гепсидина, сывороточного железа и насыщения трансферрина. При этом количество ретикулоцитов и уровень эритропоэтина в сыворотке статистически значимо не изменились ни в одной группе.

Рис. 4. Изменения гематокрита, количества эритроцитов, количества ретикулоцитов и уровня эритропоэтина в сыворотке крови между исходным уровнем и 12-й неделей после начала лечения дапаглифлозином в полном наборе анализов (FAS) (верхняя панель) и наборе по протоколу (PPS) (нижняя панель).

** — p<0,01 по сравнению с 0-ми неделями по парному t-критерию (адаптировано по T. Osonoi и соавт., 2023 [16]).

Прицельно влияние дапаглифлозина на дефицит железа при сердечной недостаточности изучено на основе исследования DAPA-HF [17]. В группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо наблюдалось снижение коэффициента насыщения трансферрина, уровней ферритина и гепсидина, а также увеличение общей железосвязывающей способности и содержания растворимых рецепторов трансферрина, помимо этого, отмечалась тенденция к увеличению уровня эритропоэтина. Существенной разницы в концентрации железа в сыворотке крови между группами не было. Между исходным уровнем гематокрита и через 12 мес наблюдалось значительное увеличение показателей в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Влияние дапаглифлозина на повышение уровня гемоглобина было постоянным, независимо от того, имели ли пациенты абсолютный или функциональный дефицит железа (взаимодействие p=0,56). Дапаглифлозин чаще приводил к купированию анемии у пациентов как с изначально подтвержденным дефицитом железа (ОШ 2,43 (95% ДИ, 1,57—3,75)), так и с избытком железа (ОШ 2,17 (95% ДИ, 1,40—3,37); взаимодействие p=0,72). Насыщение трансферрина железом, уровни ферритина и гепсидина были снижены, а общая железосвязывающая способность и растворимые рецепторы трансферрина увеличились при приеме дапаглифлозина по сравнению с плацебо. Таким образом, дапаглифлозин, вероятно, увеличивал использование железа для усиления эритропоэза и улучшал результаты, независимо от исходного уровня железа (см. таблицу).

Уровни насыщения трансферрина железом, ферритина и гепсидина, а также увеличение общей железосвязывающей способности и растворимые рецепторы трансферрина

Примечание. Данные представлены как средние геометрические (95% ДИ) для пациентов с парными исходными и 12-месячными данными. ОЖСС — общая железосвязывающая способность, ЛЖСС — латентная железосвязывающая способность. (Адаптировано по K. Docherty и соавт., 2022 [17]).

В контролируемом исследовании, посвященном проблеме влияния дапаглифлозина (10 мг/сут в течение 12 нед) на уровень гепсидина, который оказывает супрессивное действие на эритропоэз, изучались образцы крови 52 пациентов [18]. Сделаны следующие заключения. После лечения дапаглифлозином наблюдалось увеличение концентрации гемоглобина и гематокрита (с 13,4±0,3 до 13,9±0,4 г/л (p=0,02) и с 41,3±0,9 до 43,5±1,0% (p=0,0) соответственно). Терапия препаратом снижала концентрации гепсидина на 24±3% и ферритина на 32±7%, вызывая при этом повышение уровней ингибитора гепсидина эритроферрона на 71±22% и транзиторное повышение уровня эритропоэтина через 6 нед лечения на 21±7%. Помимо этого, дапаглифлозин повышал уровни трансферрина в плазме крови на 11±3% и экспрессию рецепторов трансферрина 1 и 2 в мононуклеарных клетках крови на 59±14%, в то время как не наблюдалось изменений в экспрессии клеточного переносчика железа ферропортина. Лечение дапаглифлозином также вызывало снижение индуцированной гипоксией экспрессии фактора 1α в мононуклеарных клетках, одновременно увеличивая экспрессию его ингибитора — пролилгидроксилазы-2.

Ранние эффекты, обусловленные действием эмпаглифлозина на эритропоэз и обмен железа при СН со сниженной фракцией выброса, оценивались по данным рандомизированного контролируемого исследования Empire HF [19]. Отмечено, что уровень эритропоэтина повышался при приеме эмпаглифлозина, по сравнению с плацебо, от исходного уровня до 12-й недели (скорректированная средняя разница 2,6 МЕ/л, 95% ДИ 0,8—4,4; p=0,0046), а также снижался уровень гепсидина (скорректированный коэффициент изменений 0,76, 95% ДИ 0,59—0,97; p=0,031), но при этом не наблюдалось никаких изменений для эритроферрона (скорректированный коэффициент изменений 1,17, 95% ДИ 0,86—1,60; p=0,31) по сравнению с плацебо [19].

Изначально считалось, что повышение концентрации гемоглобина и значений гематокрита при применении ингибиторов SGLT связано исключительно с мочегонным действием препаратов, вызывающим гемоконцентрацию [19]. Но позже стали выдвигаться и другие, не менее значимые, версии возникновения указанных изменений. Так, в качестве доказательства того, что диуретический эффект не является единственным объяснением, приводится тот факт, что тиазидные и петлевые диуретики, уменьшая объем жидкости в организме, не приводят к устойчивому изменению показателей гематокрита [20]. При этом перевод пациентов с тиазидных диуретиков на глифлозин сопровождался увеличением концентрации гемоглобина с 12,9±1,6 до 13,6±1,8 г/дл и значений гематокрита с 39,1±4,3 до 41,7±4,9% через 3 мес [21].

Таким образом, на сегодняшний день доказано, что ингибиторы SGLT2 могут увеличивать эритропоэз за счет усиления секреции эритропоэтина (ЭПО) [10, 11, 15, 17, 19]. ЭПО — гормон, стимулирующий образование эритроцитов костным мозгом, синтезируется преимущественно почечными клетками. Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), регулирует синтез и секрецию ЭПО. Тканевая гипоксия, являясь естественным стимулом секреции ЭПО, приводит к усилению эритропоэза и синтеза гемоглобина, тем самым позволяя крови переносить больше кислорода для обеспечения нормальной оксигенации тканей [11, 19]. Усиление эритропоэза подтверждается наблюдаемыми изменениями в морфологии эритроцитов, снижением запасов ферритина или железа, которые затрачиваются на синтез гемоглобина, разным временным ходом ответа и снижением концентрации гемоглобина в эритроцитах, чего не происходит при гемоконцентрации [10].

C. Mazer и соавт. выдвинули гипотезу о том, что усиление эритропоэза связано с увеличением натрия в дистальных канальцах юкстагломерулярного аппарата, что приводит к повышению тонуса афферентных артериол и снижению почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и доставки кислорода к тканям почек [10]. Под влиянием глюкозо-натриевого контраспортера 2-го типа клетки проксимальных канальцев прекращают избыточно поглощать глюкозу, в результате чего уменьшается окислительный стресс и ускоряется восстановление после повреждения тубулоинтерстиция с восстановлением продукции эритропоэтина.

Таким образом, повышенная реабсорбция глюкозы SGLT создает среду с высоким содержанием глюкозы в почечном тубулоинтерстиции, что может нарушать работу HIF-1, прямо или косвенно повреждать почечные эритропоэтин-продуцирующие клетки (ЭПК) и, следовательно, снижать секрецию ЭПО и эритропоэз. Соответственно, ингибиторы SGLT2, нарушающие реабсорбцию глюкозы, могут уменьшать токсичное действие глюкозы в тканях почки, позволяя ЭПК возобновить свою функцию [20, 21].

Заключение

За последние 10 лет ингибиторы SGLT-2 прошли длинный путь от препаратов для лечения СД 2-го типа до препаратов первой линии, рекомендованных пациентам с ХСН, независимо от наличия СД 2-го типа. Глюкозурический и диуретический эффекты SGLT2 способствуют уменьшению массы тела и снижению уровня артериального давления. На фоне приема глифлозинов у пациентов с СД и ХСН происходит повышение уровня гемоглобина, что способствует улучшению оксигенации тканей, тем самым достигается некоторый защитный эффект. Наряду с этим активное использование железа приводит к увеличению уровней растворимых рецепторов трансферрина и железосвязывающей способности в сочетании со снижением уровня ферритина, коэффициента насыщения трансферрина и уровня гепсидина. Таким образом, длительный прием ингибиторов SGLT2 при положительном влиянии на уровень гемоглобина может приводить к латентному железодефициту. Для понимания важности этой проблемы необходимо инициирование объемных когортных исследований.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Л.Д. Хидирова; сбор и обработка материала — А.Е. Каравозова, Р.А. Хачатурян, Л.Д. Хидирова; написание текста — А.Е. Каравозова, Р.А. Хачатурян, Л.Д. Хидирова; редактирование — Л.Д. Хидирова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.