Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) является одной из значимых проблем общественного здравоохранения, характеризующейся прогрессирующим снижением функции почек и высоким риском развития терминальной почечной недостаточности [1]. По данным глобальных эпидемиологических исследований, проведенных в 2021 г., распространенность ХБП в мире составляет 13,4%, из них 10,6% приходятся на ХБП III—V стадии.

Согласно данным многонационального исследования CaReMe CKD (Cardio-Renal-Metabolic Chronic Kidney Disease study — Исследование кардио-ренально-метаболической хронической болезни почек), проведенного в 11 странах и включившего 2,4 млн пациентов, в 2022 г. средняя распространенность ХБП у взрослого населения составила 10,0% (95% доверительный интервал (ДИ): 8,5—11,4%) [2]. Значительная доля (около 66%) пациентов с биохимическими признаками ХБП не имели установленного диагноза, что указывает на недостаточную диагностику заболевания в клинической практике. Пациенты с ХБП характеризуются высоким риском неблагоприятных исходов: ежегодно 6,5% из них госпитализируются в связи с почечной или сердечной недостаточностью, а летальность пациентов данной группы составляет 6,2%.

В Российской Федерации распространенность ХБП также остается высокой. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в 2021 г., распространенность ХБП составляет около 16% у лиц молодого и среднего возраста и 36% у лиц старше 60 лет [3].

Цель исследования — выполнить анализ и систематизацию современных терапевтических стратегий, направленных на замедление прогрессирования ХБП.

Материалы и методы

В рамках данного исследования проведен анализ актуальных данных литературы по методам терапии ХБП в поздних стадиях. Поиск научных публикаций осуществлялся в международных и национальных библиографических базах данных, включая PubMed, Scopus, Web of Science и eLIBRARY, за период с 2019 г. по настоящее время. Для отбора источников использованы следующие ключевые слова на русском языке: «хроническая болезнь почек», «терминальная почечная недостаточность», «заместительная почечная терапия», «гемодиализ», «перитонеальный диализ», «трансплантация почки», «медикаментозное лечение хронической болезни почек», «анемия при хронической болезни почек», «кардиоваскулярные осложнения при хронической болезни почек», «экономическое бремя хронической болезни почек»; а также их английские эквиваленты: «chronic kidney disease», «end-stage renal disease», «renal replacement therapy», «hemodialysis», «peritoneal dialysis», «kidney transplantation», «pharmacological treatment of chronic kidney disease», «chronic kidney disease-related anemia», «cardiovascular complications in chronic kidney disease», «economic burden of chronic kidney disease». Исключены исследования с малой выборкой, статьи без описания четкой методологии, групп сравнения или статистически значимых результатов.

Результаты

Современные стратегии лечения хронической болезни почек в поздних стадиях

Современные терапевтические стратегии основаны на комплексном воздействии, которое включает управление патогенетическими факторами прогрессирования заболевания и коррекцию сопутствующих метаболических нарушений [4].

Поддержание целевого уровня артериального давления рассматривается как один из факторов замедления прогрессирования ХБП. Согласно актуальным рекомендациям Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Международная некоммерческая организация, занимающаяся разработкой и внедрением клинических рекомендаций на основе доказательной медицины в области заболеваний почек) и European Society of Hypertension (Европейское общество по изучению гипертонии), целевой уровень артериального давления составляет <130/80 мм рт.ст. при наличии протеинурии и <140/90 мм рт.ст. при ее отсутствии [5, 6]. Основу медикаментозного контроля артериальной гипертензии при ХБП составляют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (Рамиприл, Эналаприл, Лозартан, Валсартан) [7].

Исследование E. Ku и соавт. посвящено оценке влияния ИАПФ (Эналаприл, Рамиприл, Беназеприл, Каптоприл, Периндоприл) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (Лозартан, Ирбесартан, Валсартан, Ольмесартан) на риск развития терминальной почечной недостаточности и смертности у пациентов с ХБП в поздних стадиях [8]. В исследование включены данные 1739 пациентов, средний возраст которых составил 54,9 года, средний уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) — 22,2 мл/мин/1,73 м², медианный период наблюдения — 34 мес. В течение периода наблюдения у 35,9% пациентов развилась терминальная стадия ХБП с показаниями к проведению заместительной почечной терапии (ЗПТ), а летальный исход до начала ее применения зафиксирован у 7,6% пациентов. Применение ИАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II было связано со снижением риска развития терминальной стадии ХБП на 34% (коэффициент риска 0,66; 95% ДИ 0,55—0,79), однако достоверное влияние на уровень смертности до наступления необходимости в ЗПТ не установлено (коэффициент риска 0,86; 95% ДИ 0,58—1,28). Анализ когорты пациентов не выявил статистически значимых различий по возрасту, уровню СКФ, выраженности альбуминурии и наличию сахарного диабета. Исследование показало, что для предотвращения 1 случая терминальной почечной недостаточности в течение 4 лет необходимо пролечить 7 пациентов (95% ДИ 5,1—14,6). В ходе исследования авторы пришли к выводу, что назначение ИАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II пациентам с ХБП в поздних стадиях способствует снижению риска развития терминальной почечной недостаточности, однако не оказывает влияния на общий уровень смертности.

Дополнительные средства для оптимизации контроля артериального давления — применяются антагонисты минералокортикоидных рецепторов (Спиронолактон, Эплеренон, Финеренон), блокаторы кальциевых каналов (Амлодипин, Лерканидипин) и β-адреноблокаторы (Бисопролол, Небиволол, Карведилол), особенно у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [9].

Метаболическая и противодиабетическая терапия направлена на контроль сахарного диабета 2 типа, который является одним из основных факторов прогрессирования ХБП [10]. В современной клинической практике используются ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors — SGLT2): Дапаглифлозин, Эмпаглифлозин, Канаглифлозин. Исследование H. Heerspink и соавт. направлено на оценку эффективности и безопасности Дапаглифлозина у пациентов с ХБП с/без сахарного диабета 2 типа [11]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 4304 пациента с расчетной СКФ (рСКФ) 25—75 мл/мин/1,73 м² и уровнем альбуминурии 200—5000 мг/г, получавшие стабильную дозу ИАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II. Пациенты рандомизированы в соотношении 1:1 для приема Дапаглифлозина (10 мг/сут) или плацебо. Первичная комбинированная конечная точка включала снижение рСКФ ≥50%, терминальную почечную недостаточность или летальный исход.

За период наблюдения 2,4 года (медиана) первичная конечная точка достигнута у 9,2% пациентов группы Дапаглифлозина и у 14,5% — группы плацебо (ОР 0,61; 95% ДИ 0,51—0,72; p<0,001). Снижение риска терминальной почечной недостаточности или стойкое снижение рСКФ ≥50% составило 44% (ОР 0,56; 95% ДИ 0,45—0,68; p<0,001), снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности — 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,55—0,92; p=0,009), а общая смертность — 4,7% в группе Дапаглифлозина и 6,8% в группе плацебо (ОР 0,69; 95% ДИ 0,53—0,88; p=0,004). Средняя скорость снижения рСКФ была ниже в группе Дапаглифлозина (–2,86 мл/мин/1,73 м²/год) по сравнению с плацебо (–3,79 мл/мин/1,73 м²/год; p<0,001). Дапаглифлозин показал сопоставимые преимущества у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (ОР 0,64; 95% ДИ 0,52—0,79) и без него (ОР 0,50; 95% ДИ 0,35—0,72). Профиль безопасности соответствовал ожидаемому: диабетический кетоацидоз не отмечен у лиц группы Дапаглифлозина, гипогликемия не наблюдалась у пациентов без сахарного диабета 2 типа, случаи гангрены Фурнье зафиксированы только у лиц группы плацебо (1 случай), а показатели частоты серьезных нежелательных явлений не различались между группами. Данное исследование подтвердило, что Дапаглифлозин достоверно снижает риск прогрессирования ХБП и смертности, независимо от наличия диабета.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (Лираглутид, Семаглутид, Дулаглутид) обладают нефропротекторными свойствами и улучшают гликемический контроль [12]. В исследовании V. Perkovic и соавт. изучены эффективность и безопасность Семаглутида (1,0 мг подкожно 1 раз в неделю) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ХБП [13]. В исследование включены 3533 пациента, распределенные в соотношении 1:1 в группы Семаглутида (n=1767) и плацебо (n=1766). Медиана наблюдения составила 3,4 года. Первичная комбинированная конечная точка включала развитие терминальной почечной недостаточности (начало диализа, трансплантация почки, устойчивое снижение рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²), снижение рСКФ ≥50% от исходного уровня либо летальный исход. Достижение первичной конечной точки зафиксировано у 331 пациента в группе Семаглутида (5,8 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 410 — в группе плацебо (7,5 случая на 100 пациенто-лет), что соответствует снижению относительного риска на 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,66—0,88; p=0,0003). Необходимое число пациентов для предотвращения 1 события за 3 года составило 20 (95% ДИ 14—40).

По достижении вторичных конечных точек также получены достоверные преимущества Семаглутида: снижение риска комбинированного почечного исхода (вероятность наступления снижения СКФ, необходимость начала ЗПТ, летальный исход, связанный с почечной недостаточностью) (ОР 0,79; 95% ДИ 0,66—0,94), снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин (ОР 0,71; 95% ДИ 0,56—0,89), уменьшение скорости снижения рСКФ в год на 1,16 мл/мин/1,73 м² по сравнению с плацебо (–2,19 и –3,36 мл/мин/1,73 м²/год; p<0,001), снижение риска сердечно-сосудистых событий на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,68—0,98; p=0,029) и снижение риска смерти от любой причины на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,67—0,95; p=0,01). Дополнительно уровень альбуминурии через 104 нед был ниже на 40% в группе Семаглутида и на 12% в группе плацебо. Серьезные нежелательные явления отмечались реже при терапии Семаглутидом (49,6 и 53,8% соответственно). Частота прекращения терапии из-за нежелательных явлений была немного выше в группе Семаглутида (13,2 и 11,9% соответственно), преимущественно из-за нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Авторы констатируют, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ХБП применение Семаглутида в дополнение к стандартной терапии снижает риск развития почечной недостаточности, сердечно-сосудистых исходов и смерти от любых причин, замедляет снижение функции почек и обладает благоприятным профилем безопасности.

Лечение анемии, связанной с ХБП, направлено на поддержание уровня гемоглобина в пределах 10—12 г/дл. Основными методами коррекции являются применение эритропоэзстимулирующих агентов (Эпоэтин альфа, Дарбэпоэтин альфа, Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета), пероральных и внутривенных препаратов железа (Железо карбоксимальтозат, Железо сахарат) и ингибиторов пролилгидроксилазы (Роксадустат, Вададустат, Дапродустат), которые стимулируют эндогенный эритропоэтин и улучшают контроль анемии [14]. Эпоэтин альфа, Дарбэпоэтин альфа, Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета представляют собой аналоги эндогенного эритропоэтина и воздействуют на рецепторы эритроидных клеток-предшественников в костном мозге, индуцируя пролиферацию и дифференцировку эритроидного ростка. В условиях сниженной продукции эритропоэтина при ХБП их применение позволяет компенсировать дефицит эритропоэтической стимуляции, восстанавливая процесс эритропоэза.

Обсуждение

Терапия ХБП в поздних стадиях представляет собой комплексную задачу, требующую не только фармакологической коррекции метаболических нарушений, но и стратегического планирования медицинской помощи с учетом прогрессирующего характера заболевания. Несмотря на значительный прогресс в разработке нефропротективных препаратов и расширение арсенала ЗПТ, остается ряд нерешенных клинических и организационных проблем, влияющих на исходы лечения и качество жизни пациентов.

Одной из ключевых проблем остается несвоевременное начало специализированной терапии, обусловленное как низкой настороженностью первичного звена здравоохранения, так и отсутствием рутинного скрининга ранних признаков ХБП у групп риска. Подобная ситуация приводит к тому, что значительная доля пациентов впервые попадает в поле зрения нефролога уже на стадии выраженной почечной недостаточности.

Не менее значимым является вопрос приверженности лечению, в частности на фоне длительной и поликомпонентной медикаментозной терапии. Многообразие назначений, необходимость регулярного мониторинга показателей и частые побочные эффекты могут снижать комплаентность, особенно у пациентов пожилого возраста и лиц с когнитивными нарушениями. Следует также отметить ограниченные возможности дифференцированного выбора метода ЗПТ в условиях территориального неравенства и разной доступности диализных центров.

Значительное число пациентов с терминальной стадией ХБП характеризуются наличием выраженной коморбидной патологии, включая сердечно-сосудистые и онкологические заболевания, что обусловливает необходимость комплексного и взвешенного подхода к выбору терапевтической тактики. В подобных условиях особое значение приобретают систематическая стратификация рисков и использование валидированных прогностических моделей, направленных на повышение точности клинической оценки и оптимизацию индивидуальных схем ведения.

Эффективное ведение пациентов с ХБП в поздних стадиях выходит за рамки исключительно медикаментозной коррекции и требует комплексного подхода, охватывающего аспекты раннего выявления, соблюдения режима терапии, выбора адекватной ЗПТ, координации междисциплинарного взаимодействия и развития инфраструктуры. Проблемы, выявленные в ходе анализа современных стратегий, указывают на необходимость переосмысления некоторых клинических алгоритмов и внедрения новых организационных и технологических решений в систему оказания нефрологической помощи.

Выводы

Анализ данных литературы позволил систематизировать актуальные терапевтические подходы к ведению пациентов с хронической болезнью почек в поздних стадиях. На основании изученных данных установлено, что комплексная медикаментозная терапия с включением ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, препаратов с нефропротективным действием, коррекции анемии способствует замедлению прогрессирования заболевания и снижению риска осложнений. Выбор метода заместительной почечной терапии следует осуществлять на основе индивидуализированного подхода с учетом клинических особенностей и доступности медицинской инфраструктуры.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Ананьева А.С., Ромашова А.П., Брындина А.Е.; сбор и обработка материала — Ананьева А.С., Амосова В.Ф; статистический анализ данных — Ананьева А.С., Караулов О.А.; написание текста — Ананьева А.С., Ромашова А.П., Брындина А.Е.; научное редактирование — Ромашова А.П., Брындина А.Е., Караулов О.А. Все авторы внесли равный вклад в написание настоящей статьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Ananeva A.S., Romashova A.P., Bryndina A.E.; data collection and processing — Ananeva A.S., Amosova V.F.; statistical analysis — Ananeva A.S., Karaulov O.A.; text writing — Ananeva A.S., Romashova A.P., Bryndina A.E.; scientific editing — Romashova A.P, Bryndina A.E., Karaulov O.A. All authors contributed equally to the writing of this article.

The author`s declare no conflicts of interest.