Введение
В настоящее время достигнуты серьезные успехи в лечении пациентов с ревматоидным артритом (РА). Однако, несмотря на наличие целого арсенала базисных препаратов, включая синтетические, таргетные и генно-инженерные препараты, далеко не всегда удается достичь ремиссии заболевания [1, 2]. До 12—20% пациентов жалуются на постоянную боль, несмотря на отсутствие объективных признаков воспаления и низкие показатели активности заболевания [3, 4]. Остаточная боль может быть связана как с сохранением субклинического воспаления, так и с невоспалительными механизмами, вкладом периферической и центральной сенситизации [5—8], психических и эмоциональных факторов [9, 10].
Наличие коморбидности является одним из факторов, определяющих выраженность болевого синдрома у больных с РА [11]. В настоящее время тревога и депрессия рассматриваются как важные коморбидные состояния, ассоциирующиеся с менее благоприятными исходами заболевания и снижением качества жизни (КЖ) у пациентов с РА [12].
КЖ больных с РА напрямую связано не только с активностью заболевания [13], но и с наличием и выраженностью боли [14].
Цель исследования — определение характера болевого синдрома у пациентов с РА и роли нейропатического компонента боли в определении КЖ пациентов с РА и коморбидностью.
Материал и методы
В исследование были включены 163 женщины с достоверным РА по критериям ACR/EULAR2010, находившиеся на лечении в ревматологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» (Саратов). Средний возраст пациенток 53,9±10,2 года, медиана продолжительности РА 10 [4; 14] лет. Активность РА оценивали по шкале активности заболевания DAS28 (Disease Activity Score 28), основанной на учете числа болезненных суставов (ЧБС), числа припухших суставов (ЧПС), скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Оценка по DAS28 от 2,6 до 3,1 балла соответствует низкой (I) степени активности РА, от 3,2 до 5,1 балла — умеренной (II) степени активности РА, 5,2 балла и выше — высокой (III) степени активности РА.
Преобладали пациентки с умеренной и высокой активностью РА: средняя активность по DAS-28 составила 5,2 [4,4; 5,8] балла.
Критериями включения пациенток в исследование: достоверный диагноз РА согласно критериям ACR/EULAR2010; женский пол; возраст старше 18 лет; стабильная доза базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) в течение не менее 4 нед; прием глюкокортикоидов (ГК) менее 7,5 мг в пересчете на преднизолон; наличие не менее одного коморбидного заболевания вне обострения.
Критерии исключения из исследования: другие воспалительные заболевания суставов кроме РА; беременность, лактация; коморбидные заболевания в стадии обострения.
Все участники исследования подписали информированное добровольное согласие на сбор и обработку персональной информации. Протокол обследования утвержден этическим комитетом ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России. Исследование проведено в рамках совместного проекта Саратовского и Самаркандского медицинских университетов №INTL-SARGMU-SAMGMI-2021-02 «Предикторы эффективности базисной терапии и приверженности лечению пациентов с ревматоидным артритом».
Всем пациенткам проводили клиническое, лабораторное и рентгенологическое обследование. Интенсивность болевого синдрома определяли по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ): нет боли — 0—4 мм, слабая боль — 5—44 мм, умеренная боль — 45—74 мм, максимальная интенсивность боли — 75—100 мм.
Выявление нейропатического компонента боли (НКБ) осуществляли с использованием диагностического опросника нейропатической боли DN4 (Douleur Neuropathique 4 questions) [15]. Если сумма баллов по DN4 составляла 4 балла и более, то боль у пациентки расценивали как нейропатическую или смешанную, пациентки были включены в группу с НКБ.
Для оценки коморбидного статуса пациента применяли несколько индексов. Для оценки прогноза летальности использовали индекс Charlson [16]. При его расчете суммировали баллы, соответствующие сопутствующим заболеваниям, а также добавлялся один балл на каждые 10 лет жизни при превышении пациентом 40-летнего возраста. Индекс коморбидности по системе Kaplan—Feinstein учитывает имеющиеся заболевания и их осложнения. В зависимости от выраженности органных поражений каждому заболеванию присваивались баллы от 1 до 3 [17].
По индексу сопутствующих заболеваний CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) проводили балльную оценку состояния каждой из систем органов (0—4 балла) [18].
Выраженность тревоги и депрессии определяли с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale): 0—7 баллов — норма (отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги и депрессии); 8—10 баллов — субклинически выраженная тревога и депрессия; более 11 баллов — клинически выраженная тревога и депрессия.
КЖ больных с РА оценивали с помощью опросника качества жизни EQ-5D (European Quality of Life Questionnaire) [19] и по анкете оценки здоровья HAQ (Health Assessment Questionnaire) [20].
В табл. 1 представлена клиническая характеристика и индексы коморбидности пациентов с РА.
Таблица 1. Клиническая характеристика и индексы коморбидности пациентов с ревматоидным артритом (n=163)
| Показатель | Значение |
| Средний возраст, годы | 53,9±10,2 |
| Средняя продолжительность РА, годы | 10 [4; 14] |
| Активность РА (DAS28), абс. (%) | |
| низкая (≤3,1) | 7 (4,3) |
| умеренная (3,2—5,1) | 74 (45,4) |
| высокая (≥5,2) | 82 (50,3) |
| Положительный РФ, абс. (%) | 107 (65,6) |
| Рентгенологическая стадия, абс. (%) | |
| I—II | 77 (47,2) |
| III—IV | 86 (52,8) |
| Внесуставные проявления РА, абс. (%) | 58 (35,6) |
| Стадия РА, абс. (%) | |
| ранняя | 13 (7,9) |
| развернутая | 88 (53,9) |
| поздняя | 62 (38,2) |
| Коморбидность, баллы | |
| индекс Charlson | 4 [3; 5] |
| индекс CIRS | 6 [4; 7] |
| индекс Kaplan—Feinstein | 7 [5; 9] |
Примечание. Данные представлены как среднее значение и среднее квадратичное отклонение (M±SD), в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25; Q75]), в виде абсолютных и относительных частот (абс., %). РА — ревматоидный артрит; РФ — ревматоидный фактор.
В структуре коморбидности у больных с РА ведущее место по частоте встречаемости занимал остеоартрит — у 132 (80,9%) пациенток. Хроническая патология желудочно-кишечного тракта наблюдалась у 119 (73%) больных с РА, патология сердечно-сосудистой системы — у 106 (65%) пациенток. Обращает на себя внимание высокая частота встречаемости анемии, которая установлена у 72 (44,2%) пациенток. Эндокринная патология, в том числе сахарный диабет 2-го типа и аутоиммунный тиреоидит, выявлены у 59 (36,2%) пациенток. У каждой 5-й женщины имелись признаки инфекции мочевыводящих путей, патология дыхательной системы или варикозная болезнь нижних конечностей.
Анализировали социальный статус пациенток и семейное положение.
Все пациентки проживали в Саратове. Среднее образование имели 93 (57%) пациентки, высшее образование — 53 (32,5%), незаконченное высшее образование — 12 (7,4%), начальное образование — 5 (3,1%) пациенток.
Распределение по степени занятости было следующим: работали полную рабочую неделю 54 (33,1%) пациентки, неполную рабочую неделю — 14 (8,6), имели случайные заработки 4 (2,5%), не работала 31 (19%) пациентка, находились на пенсии 60 (36,8%) пациенток. Среди опрошенных большинство состояли в браке — 92 (56,4%) пациентки, не состояла в браке 71 (43,6%) пациентка.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакетов статистических программ Microsoft Office Excel 2007 (Microsoft Corporation, США), Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Для проверки нормальности распределения признака использовали метод Колмогорова—Смирнова. Для описания нормально распределенных количественных признаков применяли среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального, указывали медиану, верхний и нижний квартили — Me [Q25; Q75]. Корреляционный анализ выполняли с помощью метода Спирмена. Оценку статистической достоверности различий (р) проводили, используя для количественных признаков критерий Манна—Уитни (U), для номинальных переменных, имеющих две категории, — точный критерий Фишера. Различия между показателями считали достоверными при p<0,05.
Результаты
Распределение пациенток согласно выраженности боли по ВАШ было следующим: слабую боль испытывали 28 (17,2%) пациенток, умеренную — 76 (46,6%) пациенток, выраженную — 59 (36,2%) пациенток.
Согласно данным опросника DN4, наличие НКБ было выявлено у 81 (49,7%) пациентки. Отмечено, что данный вид боли у пациенток со средним образованием встречался достоверно чаще, чем у женщин с высшим образованием (у 49 и 21 пациенток соответственно; p<0,05), а пациентки с наличием и отсутствием НКБ не имели различий по семейному положению. У регулярно работающих пациенток значимо реже выявлялся НКБ, чем у неработающих (28 и 53 пациентки соответственно; p=0,013). У работающих пациенток значимо ниже были уровень боли по шкале ВАШ (p=0,003) и выраженность депрессии по шкале HADS (p=0,007). При этом активность заболевания по шкале DAS28, СОЭ, уровень C-реактивного белка (СРБ), наличие ревматоидного фактора (РФ), выраженность тревоги не различались у пациенток с различной степенью занятости.
Сравнительная характеристика активности, индексов коморбидности у пациенток с РА с НКБ и без него представлена в табл. 2.
Таблица 2. Сравнительная характеристика показателей активности ревматоидного артрита и индексов коморбидности у пациенток с нейропатическим компонентом боли и без него (n=163)
| Показатель | НКБ «–» (n=82) | НКБ «+» (n=81) | p |
| Средний возраст, годы | 52,6±10,5 | 55,4±9,6 | 0,084 |
| Средняя продолжительность РА, годы | 8 [4; 12] | 10 [4; 16] | 0,197 |
| СОЭ, мм/ч | 16,8±9,7 | 19,1±9,9 | 0,129 |
| СРБ, мг/мл | 16,3±20,2 | 16,1±19,9 | 0,683 |
| ЧБС | 12 [6; 16] | 16 [10; 20] | 0,021* |
| ЧПС | 6 [2; 9] | 6 [3; 10] | 0,47 |
| ВАШ, мм | 63,5 [40; 77] | 74 [55; 85] | 0,003* |
| DAS28 | 5,07 [4,0; 5,6] | 5,24 [4,5; 5,8] | 0,033* |
| РФ, МЕ/мл | 64,35 [29,1; 118,7] | 42,7 [13,8; 87,2] | 0,046* |
| Индекс Charlson | 4 [2; 5] | 4 [3; 5] | p=0,022* |
| Индекс CIRS | 6 [5; 8] | 8 [6; 9] | p=0,004* |
| Индекс Kaplan—Feinstein | 5 [4; 6] | 6 [5; 8] | p=0,0008* |
Примечание. Данные представлены как среднее значение и среднее квадратичное отклонение (M±SD), в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25; Q75]); * — p<0,05. НКБ — нейропатический компонент боли; РА — ревматоидный артрит; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — С-реактивный белок; ЧБС — число болезненных суставов; ЧПС — число припухших суставов; ВАШ — визуальная аналоговая шкала; РФ — ревматоидный фактор.
Интенсивность боли по ВАШ была значительно больше у пациенток при наличии нейропатического компонента (среднее значение по ВАШ 74 из 100 мм), чем у пациенток с ноцицептивной болью (63,3 из 100 мм) (p<0,003). У пациенток с НКБ был выше индекс активности DAS28 (p=0,033) за счет ЧБС, но не ЧПС (p=0,021 и p=0,47 соответственно), но ниже титр РФ. По лабораторным показателям активности (СОЭ, СРБ) пациентки двух групп были сопоставимы.
Был проведен анализ наличия ассоциации между сопутствующими заболеваниями и разными фенотипами боли. У пациенток с НКБ были выше все индексы коморбидности: индекс Charlson, индекс CIRS, индекс Kaplan—Feinstein.
У 46,6% пациенток с РА были выявлены тревожно-депрессивные расстройства (ТДР). Средние значения по опроснику HADS в подшкалах «тревога» и «депрессия» у пациенток составили 7,65±3,8 балла.
Частота встречаемости тревоги и депрессии у женщин с РА представлена в табл. 3.
Таблица 3. Частота встречаемости тревоги и депрессии у женщин с ревматоидным артритом (n=163)
| Показатель | Тревога | Депрессия |
| HADS 0—7 баллов (норма) | 87 (53,4) | 85 (52,2) |
| HADS 8—10 баллов | 42 (25,8) | 44 (27) |
| HADS 11—21 балл | 34 (20,8) | 34 (20,8) |
Примечание. Данные представлены в виде абсолютных и относительных частот (абс., %).
У каждой 4-й пациентки ТДР протекали субклинически (8—10 баллов по HADS). У пациенток с ТДР была более выраженная боль по ВАШ, чем у пациенток без ТДР (67 [51; 79] баллов и 61 [39; 68] балл соответственно; p<0,05).
Затем был выполнен анализ выраженности тревоги и депрессии в зависимости от характера боли (табл. 4).
Таблица 4. Показатели тревоги и депрессии, качества жизни у пациентов с ревматоидным артритом с нейропатическим компонентом боли и без него (n=163)
| Показатель | НКБ «–» (n=82) | НКБ «+» (n=81) | p |
| HADS тревога | 6,8±3,3 | 8,5±4,1 | 0,008* |
| HADS депрессия | 6,6±4,08 | 7,9±3,5 | 0,013* |
| HAQ | 1,00 [0,63; 1,50] | 1,38 [1,00; 2,00] | 0,0004* |
| EQ-5D | 0,52 [0,19; 0,62] | 0,52 [–0,20; 0,52] | 0,011* |
Примечания. Данные представлены как среднее значение и среднее квадратичное отклонение (M±SD), в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25; Q75]); * — p<0,05. НКБ — нейропатический компонент боли.
Более высокие средние значения тревоги и депрессии выявлены у пациенток с НКБ. Установлены слабые положительные взаимосвязи между наличием НКБ и выраженностью тревоги (r=0,27; p<0,05), а также депрессии (r=0,31; p<0,05).
Функциональные нарушения по HAQ отсутствовали у 14 (8,6%) пациенток. Пациентки в основном имели умеренные или выраженные нарушения: умеренные — 82 (50,3%), выраженные — 33 (20,3%), минимальные нарушения — 34 (20,8%) пациентки.
Индекс функциональной активности HAQ нарастал с возрастом (r=0,31; p<0,05). Выявлены взаимосвязи между параметрами КЖ и активностью заболевания: величиной индекса HAQ и активностью по DAS28 (r=0,32; p<0,05), выраженностью боли по ВАШ (r=0,40; p<0,05). Аналогичные взаимосвязи установлены и при использовании опросника EQ-5D: с уровнем СРБ (r= –0,30; p<0,05), СОЭ (r= –0,31; p<0,05), болью по ВАШ (r= –0,41; p<0,05).
Показатели КЖ были ниже у пациенток с ТДР, чем без них (см. табл. 4). Выявлены взаимосвязи между выраженностью депрессии и величиной индексов HAQ и EQ-5D (r=0,31 и r= –0,41 соответственно; p<0,05).
Индекс функциональной активности HAQ был выше (r=0,25; p<0,05), EQ-5D — ниже (r= –0,23; p<0,05) у неработающих и находящихся на пенсии пациенток, что свидетельствует о достоверном снижении КЖ у неработающих.
У пациенток с отсутствием НКБ были выявлены взаимосвязи между индексом Charlson и индексами HAQ, EQ-5D (r=0,25 и r= –0,27 соответственно; p<0,05), тогда как у пациенток с наличием НКБ подобные закономерности не были обнаружены. Не установлены взаимосвязи между индексами CIRS и Kaplan—Feinstein и наличием НКБ, активностью РА и КЖ пациентов.
Обсуждение
У 40—50% больных с РА развивается хроническая боль даже при эффективной базисной противовоспалительной терапии и отсутствии признаков активного воспаления [11]. Хронический болевой синдром при РА имеет сложный патогенез, включает аутоиммунный компонент и центральную сенситизацию боли. В большинстве случаев боль при РА имеет смешанный характер и включает ноцицентивный, нейропатический и психогенный компоненты.
Нейропатическая боль характеризуется наличием чувствительных нарушений в виде комбинаций позитивных (спонтанная боль, аллодиния, гипералгезия, дизестезии, парестезии) и негативных (гипестезия, гипалгезия) симптомов, которые в течение болезни могут меняться у одного и того же пациента [21]. В исследовании S. Koop и соавт. [22], в котором приняли участие 159 пациентов с достоверным РА, несмотря на относительно низкую активность болезни, 70 (44%) пациентов обращали внимание на клинически значимые болевые ощущения в течение последних 4 нед (средняя оценка 4 балла и выше по 10-балльной ВАШ), которые были представлены разыми дескрипторами нейропатической боли: ощущением прострела током, жжением, покалыванием, онемением.
Отсутствие «золотого стандарта» для измерения относительно новой концепции центральной сенситизации является распространенной проблемой в исследованиях боли. Более того, признаки, которые могут свидетельствовать о центральной сенситизации, как правило, перекрываются с признаками, указывающими на нейропатическую боль, что затрудняет их различие [23]. В связи с этим в настоящем исследовании был сделан акцент на дифференциации ноцицептивной боли и боли с нейропатическим компонентом на основе опросника DN4. Были проанализированы частота встречаемости нейропатической боли у пациентов с РА и ее взаимосвязи с коморбидностью и КЖ пациентов.
По данным литературы, распространенность НКБ у больных с РА, оцениваемая с помощью опросника DN4, колеблется от 37,8% до 58,0% [24, 25]. В настоящем исследовании распространенность НКБ у женщин с РА составила 49,7%, что входит в пределы колебаний частоты встречаемости по данным литературы.
Нейропатическая боль у больных с РА ассоциирована с высокой активностью заболевания [26]. В настоящем исследовании также была выявлена более высокая активность заболевания по шкале DAS28 у пациенток с НКБ, что связано со значительно более высоким ЧБС. При этом другие, более объективные маркеры активности заболевания, участвующие в расчете этого индекса (СОЭ, СРБ и ЧПС), существенно не различались у пациенток с НКБ и без НКБ.
Результаты настоящего исследования подтверждают необходимость тщательного обследования пациенток с неэффективностью терапии БПВП и генно-инженерными биологическими препаратами на предмет наличия признаков НКБ, тревоги и депрессии, способных повлиять на значения стандартных индексов активности, использующихся для оценки эффекта проводимой терапии, что согласуется с данными других исследований [27]. Можно предположить, что при присоединении НКБ показатель активности РА по DAS28 становится менее информативным для оценки эффективности терапии у пациентов с РА.
В исследовании H. Radner и соавт. [28] было показано, что наличие сопутствующего заболевания может оказывать дополнительное влияние на восприятие пациентом активности заболевания РА.
По данным настоящего исследования, у пациенток с НКБ отмечено значимое увеличение числа сопутствующих заболеваний и нарастание значений индексов Charlson, CIRS и Kaplan—Feinstein: увеличение числа коморбидных заболеваний у пациенток с РА ассоциируется с нарастанием выраженности болевого синдрома, что согласуется с данными другого исследования [11].
Тревога и/или депрессия установлены почти у половины пациенток с РА (46,6% и 47,8% соответственно), при этом 20,8% женщин имели выраженную тревогу или депрессию. У больных с НКБ частота встречаемости тревоги и депрессии в настоящем исследовании была выше, чем у пациенток без НКБ, что соответствует данным литературы [27].
КЖ больных с РА рассматривается как критерий эффективности лечения [29]. Показатели КЖ взаимосвязаны с длительностью, активностью заболевания, выраженностью болевого синдрома [30]. При обследовании пациенток с РА выявлена взаимосвязь между КЖ и выраженностью ТДР. Данные о взаимосвязи между величиной индекса HAQ и депрессией согласуются с результатами другого исследования, в котором сообщалось, что функциональная инвалидность через 1 год после постановки диагноза РА была предсказана тревогой и депрессией наряду с другими факторами [31].
Согласно данным исследования S. Al-Jabi и соавт. [32], работающие пациенты имели значительно более высокие медианные значения индекса EQ-5D, что нашло подтверждение и в настоящем исследовании.
Психологический статус пациента оказывает влияние на активность заболевания и, как следствие, на снижение КЖ [30]. По данным настоящего исследования, КЖ пациенток с РА по индексам HAQ и EQ-5D было значимо хуже при наличии НКБ.
Выявление и определение НКБ у пациентов с хронической суставной болью имеет не только теоретическое, но и практическое значение для более точного понимания механизмов хронической суставной боли [33].
Базисная противовоспалительная терапия РА направлена преимущественно на подавление ноцицептивной боли. При наличии ТДР положительный эффект лечения наступает при добавлении к терапии психофармакологической коррекции. Так, по данным А.А. Абрамкина и соавт. [10], больные, прошедшие полноценный курс психофармакотерапии и принимавшие БПВП, через год в 2 раза чаще достигали удовлетворительного ответа и в 3 раза реже не отвечали на терапию по критериям EULAR, чем пациенты, сравнимые по активности РА, но получавшие БПВП без психофармакотерапии. Для больных с РА, имеющих признаки нейропатической боли, показана эффективность комплексного лечения, включающего препарат центрального действия из группы антиконвульсантов, по сравнению со стандартной противовоспалительной терапией [34], рассматривается вопрос о месте витаминов группы В [25], что требует дальнейших исследований.
Таким образом, неспособность распознать и адекватно лечить лежащие в основе боли механизмы может негативно сказаться на эффективности терапии и КЖ пациентов с РА. Предварительное определение болевого фенотипа пациента до начала лечения может привести к лучшим его результатам за счет персонализированного подхода к терапии, повышению КЖ пациентов с РА.
Выводы
1. Наличие НКБ при использовании опросника DN4 выявлено у 49,7% пациенток с РА.
2. При присоединении НКБ показатель активности РА по DAS28 становится менее информативным для оценки эффективности терапии у больных с РА.
3. У пациенток с НКБ уровень тревоги/депрессии значимо выше, чем у пациенток без НКБ.
4. Пациентки с НКБ имеют более высокие значения индексов Charlson, CIRS, Kaplan—Feinstein.
5. КЖ у пациенток с РА при смешанном характере боли с наличием нейропатического компонента хуже.
6. Использование опросника DN4 у пациенток с РА позволяет конкретизировать болевой фенотип и определить тактику дальнейшего лечения.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Н.М. Никитина, А.П. Ребров; сбор и обработка материала — Е.В. Егорова, Л.Р. Богдалова; статистическая обработка данных — Е.В. Егорова, Л.Р. Богдалова; написание текста — Н.М. Никитина, Е.В. Егорова, А.П. Ребров; редактирование — Н.М. Никитина, А.П. Ребров, Ш.Х. Зияддулаев.
Работа выполнена в рамках совместного проекта с Самаркандским медицинским университетом №INTL-SARGMU-SAMGMI-2021-02 «Предикторы эффективности базисной терапии и приверженности лечению пациентов с ревматоидным артритом».
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.