Рассеянный склероз (РС) — это хроническое аутоиммунное нейродегенеративное заболевание, проявляющееся прогрессирующей демиелинизацией аксонов нейронов ЦНС, развитием многоочаговой неврологической симптоматики и неуклонно нарастающей инвалидизацией [1]. Точная этиология заболевания до сих пор остается невыясненной, однако отмечена его связь с такими факторами, как курение, дефицит витамина D, избыточная масса тела в детском возрасте, инфицирование вирусом Эпштейна—Барр, женский пол и молодой возраст [2]. Несмотря на достижения современной неврологии и разработку высокоэффективных методов лечения, заболевание по-прежнему накладывает существенные ограничения на социальное функционирование пациентов и значительно снижает качество их жизни [3]. Дебют РС чаще всего приходится на период наибольшей продуктивности, когда строятся планы на будущее, создается семья и карьера [2], в связи с чем у пациентов возникают условия для формирования депрессивных расстройств и суицидального поведения.
Цель исследования — на основе анализа литературных данных изучить распространенность, факторы риска и особенности суицидального поведения у лиц с РС.
Материал и методы
Проведен анализ данных научной литературы проведен в базах-агрегаторах: PubMed, Google Scholar, CyberLeninka, eLIBRARY. В обзор включены результаты исследований, метаанализы, систематизированные обзоры научной литературы. Для поиска в базах формировались запросы со следующими ключевыми словами: депрессия, суицид, рассеянный склероз, качество жизни.
Эпидемиология. По данным международной федерации по лечению РС (MS International Federation), предоставленным в рамках проекта The Atlas of MS, численность пациентов с этой тяжелой патологией неуклонно продолжает увеличиваться во всем мире. Так, за период с 2013 по 2020 г., количество пациентов с РС увеличилось на 30% и составило почти 40 случаев на 100 тыс. населения [4]. Как и прежде, лидирующие позиции по заболеваемости РС занимают женщины в соотношении примерно 2:1, а в некоторых регионах заболеваемость женщин в 4 раза превышает аналогичные показатели у мужчин [4]. Установление диагноза, особенно в молодом возрасте, является тяжелым событием в жизни пациента, зачастую приводя к развитию депрессивных расстройств.
Согласно статистическим данным крупного метаанализа, включавшего в себя более 70 работ, посвященных изучению распространенности симптомов депрессии, проявления большого депрессивного расстройства присутствуют, по меньшей мере, у 8% населения планеты, а по собственным оценкам респондентов, депрессивный синдром был отмечен более, чем у 30%. Риск развития депрессии у женщин выше, чем у мужчин [5]. В другом исследовании был отмечен тренд роста случаев депрессии среди населения за период 1990—2019 г., а в абсолютных цифрах на 108 002 384 (290 185 742 случаев в 2019 году против 182 183 358 случаев в 1990 году), из них — 110 123 422 случаев депрессии у мужчин и 180 062 320 случаев у женщин, а также увеличение «бремени» депрессии в целом [6]. При этом депрессия продолжает оставаться лидирующей причиной самоубийств [7].
Доля пациентов с большим депрессивным расстройством среди лиц, страдающих РС, колеблется, по разным оценкам, в диапазоне от 24 до 50% [8, 9] и в целом распространенность депрессии у пациентов с РС в 2 раза выше, чем в популяции [8]. По данным разных авторов, чаще депрессия встречалась у лиц с первично-прогрессирующим типом течения РС, и ее распространенность росла по мере повышения возраста пациентов и увеличения показателя EDSS [9, 10].
По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2019 г. совершили суицид 703 тыс. человек, частота составила 9 случаев на 100 тыс. населения. Данный показатель существенно варьируется в зависимости от страны, составляя от 2 случаев на 100 тыс. населения в одних странах до 80 случаев на 100 тыс. в других [11]. В Российской Федерации зафиксировано 25,1 случаев суицида на 100 тыс. населения [11], причем мужчины совершают самоубийства в 4 раза чаще, чем женщины [12]. Исследователями отмечается стойкая статистически значимая ассоциация между суицидальным поведением и РС [13]. По различным оценкам, стандартизированный коэффициент смертности от самоубийств в группе пациентов с РС составляет 1,7—2,3, что демонстрирует повышенный, в сравнении с генеральной совокупностью, уровень смертности от этой причины [14].
Аспекты классификации суицидального поведения. Одним из наиболее опасных исходов депрессии является добровольное прерывание жизни — самоубийство. Учеными отмечена безусловная роль большого депрессивного расстройства в формировании смертности в результате самоубийства, при этом были выделены факторы, повышающие вероятность т.н. «суицидального поведения» — комплекса поведенческих актов, прямо или косвенно связанных с конечным фатальным исходом — самоубийством. К таким факторам относят генетическую предрасположенность. Вклад наследственности в склонность к суицидальному поведению оценивается в диапазоне 30—50%, данные поведенческие акты склонны к проявлению между поколениями. Также предполагается значительное влияние нарушений работы гипоталамо-гипофизарной системы, серотонинергической системы, когнитивных факторов, нейроиммунологических факторов, темперамента, характера и личностных черт. Помимо этого, у лиц, склонных к суицидальному поведению, обнаруживаются характерные изменения при нейровизуализационных исследованиях: снижение количества серого вещества в левой верхней височной извилине, прямой извилине и хвостатом ядре, островковой зоне, левой угловой извилине, правой миндалине, гиппокампе, островковой зоне [15]. В классификации суицидального поведения выделяют суицид, смерть в результате намеренного прерывания собственной жизни и так называемые нефатальные формы суицидального поведения. Они, в свою очередь, разделяются на 3 категории: суицидальные идеи, планирование самоубийства и попытки суицида [16]. Критерием, позволяющим установить характер поведения как суицидальный, является наличие осознанного самоповреждения. Суицидальным самоповреждающее поведение является при наличии у пациента суицидальных намерений, однако существует также и форма несуицидального самоповреждающего поведения, выраженная в виде актов самоповреждения без суицидальных намерений [17]. Тем не менее, даже подобная форма поведения ассоциирована с суицидальным поведением в будущем [18].
Социальная стигма, депрессия и РС. РС как заболевание имеет ряд характеристик, в большей степени предрасполагающих к формированию депрессивных расстройств:
— чаще заболевание развивается в молодом, трудоспособном возрасте, принятие факта наличия тяжелого заболевания в молодом возрасте нередко сопровождается развитием реакции острой фазы на установление диагноза, выражающейся в депрессивных расстройствах;
— склонность к инвалидизирующему течению, что также вносит значительные коррективы в жизнь пациента, как правило уже имеющего или планирующего создать семью, кардинальным образом изменяя динамику отношений между членами семьи пациента, что выражается в реакциях хронической фазы — депрессивных расстройствах по мере увеличения длительности заболевания;
— отсутствие терапии, которая могла бы обратить течение заболевания вспять и полностью излечить пациента.
Среди всех факторов последний является одним из ключевых, зачастую сочетаясь с поздними сроками начала терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС) на фоне несвоевременной постановки диагноза, что обусловлено невыраженной симптоматикой, ошибочно расцениваемой как проявление иных, менее серьезных патологий. Также описаны негативные эффекты влияния ряда препаратов группы ПИТРС на психический статус пациентов с РС, например, интерферон-индуцированная депрессия, которая развивается по меньшей мере у трети пациентов спустя 3 месяца после старта терапии. С другой стороны, в отношении ряда препаратов, в частности, глатирамера ацетата, наоборот описываются протективная роль, ассоциация с облегчением симптомов тревоги и депрессии у пациентов с РС. Также сравнительно низкие показатели риска развития депрессии из препаратов группы ПИТРС отмечены у ритуксимаба. Между депрессией, индуцированной приемом ПИТРС, и РС существует взаимосвязь, выражающаяся в снижении у данных пациентов приверженности лечению, что приводит к более частым и тяжелым рецидивам РС и, как следствие, усилению депрессивных проявлений. При депрессии характерна идеаторная заторможенность, снижение когнитивных функций, что также является фактором риска низкой приверженности к назначаемому врачом лечению. С другой стороны, неудовлетворенность пациентов наличием тяжелых побочных эффектов ПИТРС может рассматриваться и как фактор, провоцирующий депрессию, и как фактор низкой комплаентности. Все это в конечном счете формирует внутреннюю картину мироощущения — самовосприятие пациента, картину его болезни. Еще в конце XIX века было установлено, что на самооценке пациентов с РС сказывается ряд клинико-психологических факторов: склонность к позитивному аффекту, социальная изоляция, уровень доверия между пациентом и родственниками, стадия принятия заболевания, наличие и степень нарушений способности к передвижению и другие показатели физических ограничений [19].
Особенно разрушительным и опустошающим является тот факт, что заболевание чаще всего манифестирует в молодом возрасте, когда пациенты находятся в расцвете сил и активно планируют свое будущее. Будучи в большинстве своем уже трудоустроенными, они сталкиваются с рядом проблем, связанных с их диагнозом. Нередко больные вынуждены скрывать свое заболевание от работодателя в связи с риском увольнения или стигматизации на работе. Так, в метаанализе B. Vitturi и соавт. [20], причинами сокрытия своего диагноза при устройстве на работу и на рабочем месте являются в первую очередь страх того, что в результате интервью выберут другого кандидата, а во вторую — страх потери работы. В 46% исследований обсуждается дискриминация и стигматизация на рабочем месте [20, 21], что свидетельствует об актуальности этой проблемы. Стигматизация, дискриминация и непонимание заболевания со стороны близких и коллег резко понижают качество жизни пациентов [21, 22], потенциально приводя к появлению депрессивных расстройств и суицидальных мыслей. Также больные РС по данным опросов отмечают отсутствие взаимопонимания и поддержки со стороны коллег и опасаются, что факт наличия заболевания может быть использован ими в целях манипуляций и получения преимуществ на рабочем месте [23].
Отмечена и обратная связь между тяжестью психосоциального груза, стигматизацией, дискриминацией и эпизодами рецидивов РС. Так, выводом исследования R.F. Brown и соавт. [24] стало заключение, что стресс, обусловленный социальными трудностями, связанными с РС, способен ускорять наступление рецидива заболевания. Все вышесказанное заключает пациента в замкнутый круг, в котором социальная стигма и дискриминация, сложности на работе, при трудоустройстве и в личной жизни способны ускорять наступление рецидивов, что ухудшает течение заболевания. Это, в свою очередь, провоцирует еще большее количество стрессоров. Любопытно, что даже стрессоры, не связанные с болезнью напрямую, такие как смерть близкого родственника или хирургические вмешательства, способны влиять на срок возникновения рецидива [24]. Этот тезис был дополнительно подтвержден в рамках статьи другого коллектива авторов, исследовавших влияние психосоциальных факторов на динамику течения РС. В этой работе, опубликованной F. Pourhaji с соавт. [23], также был сделан вывод о способности психологических и социальных факторов увеличивать тяжесть симптомов при РС, а также подчеркнута важность модификации социального окружения и психологической картины восприятия человека в терапии данного заболевания.
РС — патология, значительным образом изменяющая привычный для пациента темп жизни и накладывающая отпечаток на его социальные взаимодействия. Одним из важнейших социальных факторов у пациентов с РС является изменение динамики отношений внутри семьи. Утрата мобильности, невозможность разделять с близкими привычные занятия, психологическое давление от тяжелого диагноза — все это часто приводит к разладу в семье. Согласно данным статистических исследований порядка 60% семейных пар, где у одного из супругов установлен РС, разводятся. При этом установлены факторы, повышающие и понижающие риск такого негативного исхода в паре. Так, высокая продолжительность брака на момент установления диагноза и наличие общего ребенка возрастом до 7 лет были ассоциированы с меньшей частотой разводов, тогда как женский пол больного партнера был ассоциирован с большей частотой разводов [25, 26].
Следует отметить, что РС оказывает негативный эффект на качество жизни не только самого пациента, но и окружающих его людей. Так, по данным M. Uccelli и соавт. [27], результаты оценки психического статуса порядка 40% опекунов соответствуют критериям клинической депрессии. Дети пациентов, страдающих РС, чувствуют больше ответственности, выполняют больше домашних обязанностей, что может снижать степень их социализации со сверстниками и оказывать негативное влияние на психологическое состояние, а в ситуации, когда в семье диагноз РС установлен у ребенка, родители ощущают себя менее компетентными в своей роли в семье.
Следует отметить, что сходное влияние на социальное окружение пациентов характерен и для лиц, страдающих от депрессии. Исследованию этой проблемы посвящено большое количество работ, результаты которых подтверждают приведенный выше тезис. Так, A. Marshall и S. Harper-Jaques [28], изучавшие данную тему, пришли к выводу, что депрессия у матери приводит к социальной дезадаптации детей, а депрессия у отца — к более негативному взгляду детей на свое будущее. Депрессия матери еще более разрушительно влияет на будущее детей раннего возраста: у них наблюдается отставание в физиологическом развитии, более слабое здоровье, неуверенность в себе, недоверчивость к окружающим, отставание в учебе, высокий риск развития большого депрессивного расстройства в будущем [28]. Как и в ситуации с РС, депрессия у одного из партнеров также негативно сказывается на отношениях в браке. Наличие заболевания приводит к снижению способности приходить к конструктивному решению проблем, повышенной тревоге партнеров, чувству разочарованности партнером и собой, связанным с невозможностью предоставить удовлетворительную поддержку и помощь. Вызванный этими факторами стресс усугубляет течение депрессии у страдающего партнера [25, 26].
Другими психосоциальными стрессорами для пациентов с РС являются трудности в коммуникации с противоположным полом, коллегами и вышестоящим руководством, уже упомянутый выше страх увольнения и опасения, связанные с дороговизной используемых в лечении препаратов, их побочными эффектами и перебоями в их поставках [23].
В заключение необходимо отметить еще один эффект влияния стигматизации на картину восприятия заболевания самим пациентом. Так называемая «самостигматизация» — принятие пациентами негативных стереотипов о своем заболевании как части их личности, следствием чего является развитие депрессивных расстройств и ухудшение симптомов РС [22, 23]. По данным L. Grothe с соавт. [22] самостигматизация характерна для 40% пациентов с РС.
Коморбидное течение РС и депрессии. Хорошо задокументированным является факт увеличения заболеваемости РС по мере увеличения географической широты. Так, жители северных регионов подвержены данному заболеванию чаще лиц, проживающих близ экваториальных зон [29]. Высказывается предположение, что это связано со сниженной инсоляцией, вызванной высокой вариабельностью светового дня и, как следствие, дефицитом витамина D [30]. Однако любопытным является тот факт, что, по-видимому, эпидемиология депрессивных расстройств имеет схожий паттерн, при котором количество случаев депрессии увеличивается с отдалением от экваториальной зоны [31]. Так, например, в крупном популяционном исследовании, проведенном Scott B. Patten и соавт. [32], изучалось влияние широты на распространенность большого депрессивного расстройства у жителей различных географических областей Канады. По результатам статистического анализа ответов более чем 900 тыс. респондентов было выяснено, что изменение широты проживания приводило к повышению распространенности большого депрессивного расстройства у жителей на 1—2% [32]. Сочетание данных анализируемых факторов было отмечено другой группой ученых, K. Schaad и соавт. [33] у пациентов с разницей в инсоляции и наличии гиповитаминоза D. Анализ данных позволил установить, что депрессивные расстройства ассоциированы с дефицитом витамина D, развиваясь на 16,2% чаще у лиц с гиповитаминозом (20,4 против 4,2% у лиц, не страдающих дефицитом витамина D). Степень снижения концентрации витамина D, в свою очередь, коррелировала с широтой и была более выражена в северных широтах, что, по мнению авторов статьи, может указывать на роль витамина D как ключевого фактора в патогенезе депрессивных расстройств при их оценке с позиции географического положения [33]. Все это привело исследователей к интеграции звеньев патогенеза РС и депрессивных расстройств, основанной на том, что дефицит витамина D играет важную патогенетическую роль при обоих заболеваниях.
В ряде исследований витамину D приписывается нейротропная роль, основанная на регуляции работы гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, в частности, на регуляции гормонального обмена, в том числе серотонина [34] и дофамина [35]. Также в ходе исследований было выяснено, что ткань в определенных отделах мозга (поясной извилине, миндалине, гиппокампе — зонах, важных в патогенезе депрессии и в регуляции циркадного ритма [36]) экспрессирует повышенное количество рецепторов к витамину D [35]. По-видимому, витамин D играет существенную роль в развитии и депрессии, и РС.
Установлено, что распространенность депрессивных расстройств и суицидального поведения связана не только с географическими, но и с социоэкономическими, половыми, возрастными факторами. Так, риск развития депрессии у женщин вдвое выше, чем у мужчин, пик развития большого депрессивного расстройства, как и других психических заболеваний, приходится на подростковый и юношеский периоды с тенденцией к снижению по мере увеличения возраста пациентов. Тем не менее, эта зависимость не является абсолютной и характерна преимущественно для развитых стран. В противовес этим данным, статистические исследования в странах с низким доходом демонстрируют обратную взаимосвязь: количество пациентов с депрессией выше среди старших возрастных групп; повышенный риск развития депрессивных расстройств наблюдается у лиц, находящихся в разводе, в сравнении с людьми, состоящими в браке [37].
Стоит отметить, что яркая клиническая картина РС, диссеминация во времени и пространстве не всегда предшествуют развитию симптомов депрессии как реакции на постановку диагноза. В ряде случаев заболевание начинается у пациентов с уже имеющимися депрессивными расстройствами. При этом отделение нейропсихиатрических проявлений РС (депрессивных, маниакальных эпизодов, психопродуктивной симптоматики) от большого депрессивного расстройства или депрессивного синдрома в структуре другой первично психической патологии, представляет определенные трудности, в связи с чем пациенты с нейропсихическим дебютом РС ошибочно лечатся от психического расстройства до появления четкой очаговой неврологической симптоматики. С другой стороны, у лиц с подтвержденной до постановки диагноза РС депрессией тяжесть депрессивных симптомов усугубляется, также повышается риск ранней инвалидизации с быстрой прогрессией по шкале EDSS. Также известно, что наличие преморбидного фона в виде депрессивных и тревожных расстройств более характерно для пациентов с РС в сравнении со здоровыми лицами.
Резюмируя описанное выше, можно сделать вывод о том, что РС ассоциирован с депрессией, общее сходство патогенетических звеньев и патоморфологических характеристик, данные нейровизуализационных исследований демонстрируют коморбидный характер течения депрессии и РС, что обусловлено сложным набором патофизиологических взаимодействий на метаболическом уровне, расстройством общих систем и звеньев, тем не менее значительная роль в развитии депрессивных расстройств у пациентов с РС принадлежит психоэмоциональным аспектам: реакции пациента на оглашение тяжелого диагноза (острая фаза реакции на постановку диагноза) и реакция на осознание дальнейшего возрастающего риска инвалидизации спустя длительный срок после постановки диагноза (хроническая фаза реакции), снижение качества жизни и наличие социальных ограничений, стигм и сложностей.
Патогенетические аспекты РС и депрессии. По оценкам R. Kalb и соавт. [38], симптомы депрессивных расстройств встречаются у 50% лиц, страдающих от РС. По мнению авторов, этиология данного состояния представлена сочетанием психосоциальных и органических факторов. Так, у лиц с РС на МРТ выявляются структурные изменения, которые могут влиять на развитие депрессивных расстройств: атрофия, размеры очага, а также небольшие изменения, заметные на диффузионно-тензорной МРТ [38, 39].
Ряд ученых предполагают, что существенным звеном патогенеза депрессии является системное воспаление. Именно такой вывод стал результатом крупного исследования M. Berk и соавт. [36]. В рамках данного исследования было высказано предположение, что многие из факторов риска в структуре биопсихосоциальной модели развития депрессии способны провоцировать системное воспаление. К факторам риска были отнесены: нерациональное питание, ожирение, гиподинамия, стресс, проницаемость стенки кишечника, курение, а также заболевания ротовой полости (гингивит, периодонтит) [36]. Изучение эффектов витамина D на экспериментальных животных с воспалением продемонстрировали, что данный витамин способен оказывать модулирующее действие на иммунную систему [34].
В исследовании V. Katarina и соавт. [39] описывается похожая концепция, в которой важная роль в развитии депрессии у лиц с РС отводится воспалительным эффектам, развивающимся в нервной ткани (нейровоспаление). Авторы отметили взаимосвязь между повышением уровня C-реактивного белка, маркера воспаления, и выраженностью депрессивной симптоматики.
В другом исследовании предположена роль нарушений функционирования моноаминергической системы пациентов с РС в развитии депрессии. Исследование проводилось при помощи функциональной МРТ на малой выборке пациентов. Было установлено, что для пациентов с РС и депрессией более характерным является снижение функциональной взаимосвязи в состоянии покоя в орбитофронтальной и затылочной коре, передней поясной извилины, предклинья, в сравнении с пациентами с РС, но без симптомов депрессии [40].
Одними из важных патологических факторов, сопровождающих РС и потенциально способных вызывать суицидальные идеи, являются истощение и нарушения сна. В исследовании P. Mikula и соавт. [41] проводилось изучение данных факторов и их влияние на склонность к суицидальному поведению. Было установлено, что хроническая усталость до состояния истощения ассоциирована с суицидальными мыслями; усталость также была самостоятельным фактором риска нарушений сна, большая часть пациентов демонстрировала более низкие показатели качества сна по Питтсбургской шкале.
Нарушения сна являются самостоятельным фактором риска суицидального поведения, потенциально увеличивая указанный риск более чем в 2 раза [42]. Как следует из вышесказанного, РС и депрессия с последующими суицидальными мыслями имеют общие звенья патогенеза. В особенности это касается инвалидизирующих и социально дезадаптирующих факторов риска. Так, среди известных факторов риска депрессии имеются следующие: психосоциальный стресс, гиподинамия, ожирение, курение, нарушения сна и дефицит витамина D [35]. Все эти факторы в той или иной степени ассоциированы с РС, часть из них (стресс и связанное с ним курение, гиподинамия, ожирение) возникают при манифестации заболевания и становятся более выраженными по мере увеличения показателя EDSS. В исследованиях была продемонстрирована ассоциация и с другими факторами риска: возраст старше 65 лет, непродуктивные механизмы адаптации и более выраженные физические ограничения, связанные преимущественно с нарушением контроля дефекации, мочеиспускания, глотания и речевыми расстройствами, которые также повышали риск суицидального поведения [37, 43]. Взаимосвязь данных симптомов с депрессией была подчеркнута в работе D. Sparasci и соавт. [42], в которой была выявлена ассоциация между истощением (в первую очередь когнитивным), сонливостью и депрессией у лиц с РС. Истощение встречается у 60—90% пациентов с РС и, по данным авторов статьи, у 94% пациентов с депрессией; у 19—34% пациентов с РС наблюдалась субъективная сонливость, которая также более часто встречалась у лиц с депрессией, что указывает на наличие стойкой корреляции. Авторами было выделено 4 варианта сочетания данных симптомов: 1 тип — истощение, 2 тип — сочетание истощения и сонливости, 3 тип — сочетание истощения и депрессии, 4 тип — сочетание истощения, депрессии и сонливости. Последний в наибольшей степени снижал качество жизни пациентов. Из результатов данной работы возможно сделать два вывода: первый — данные симптомы носят коморбидный характер, то есть часто встречаются и протекают вместе и, возможно, объединены одним патогенетическим механизмом. Второй — данные симптомы взаимообусловлены, наличие одного из них, например, депрессии, у пациента с РС, усиливает симптомы истощения и сонливости, что, в свою очередь, ухудшает течение депрессии [42]. Между выраженностью депрессивных симптомов и тяжестью течения РС, как было отмечено ранее, также существует связь [23].
Заключение
Таким образом, существует сложная связь между факторами риска РС и депрессией. Имеющиеся литературные данные позволяют сделать вывод, что при определенных условиях РС и депрессия являются коморбидными патологиями, имеющими ряд общих важных патогенетических звеньев; РС ассоциирован с повышенным риском развития депрессии как до, так и после установления диагноза, а также с двух-трехкратным повышением риска суицида [43].
Точные аспекты коморбидности данных патологических состояний требуют более детального изучения, а положительные результаты в этом направлении могут помочь врачам и исследователям в прогнозировании и профилактике депрессивных расстройств у больных РС. Повышение осведомленности в вопросах депрессивных нарушений при РС, индивидуальный подход к лечению и улучшение качества социально-психологической и фармакологической помощи лицам, страдающим от этого тяжелого заболевания, позволит сформировать эффективную систему помощи данной категории больных. Важным звеном в профилактике данного неблагоприятного исхода могут быть подбор препаратов из группы ПИТРС с наменьшим профилем дистимических осложнений, а также проведение реабилитации пациентов с РС [44].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.