Введение

В последние годы большое внимание уделяется изучению факторов, влияющих на женскую репродуктивную систему. Помимо эндокринных, генетических и инфекционных причин, все большее внимание уделяется внешним стрессорам — нарушению ритма сна и бодрствования, изменениям климата и психоэмоциональному напряжению. Эти воздействия часто остаются недооцененными, однако именно они могут запускать каскад необратимых механизмов — от нарушений менструального цикла до выраженного снижения овариального резерва и развития преждевременной недостаточности яичников у женщин репродуктивного возраста [1].

Физиология репродуктивной системы зависит от биологических ритмов. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система функционирует синхронно с циклами сна и бодрствования. Работа в ночное время, смена часовых поясов, хронический недосып и воздействие искусственного света ночью нарушают выработку мелатонина — ключевого гормона, который регулирует циркадные ритмы [2].

На молекулярном уровне воздействие стрессовых факторов сопровождается снижением активности антиоксидантной системы, развитием митохондриальной дисфункции и нарушением внутриклеточных сигнальных путей. Одним из ключевых эндогенных факторов защиты является мелатонин, оказывающий антиоксидантное и антиапоптотическое действие. Он повышает активность ферментов антиоксидантной защиты — супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и каталазы, одновременно снижая уровень малонового диальдегида и восстанавливая соотношение Bcl-2/Bax, что препятствует активации апоптоза гранулезных клеток. Дополнительно мелатонин активирует сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR, играющий важную роль в поддержании клеточного гомеостаза и предотвращении апоптоза гранулезных клеток [3].

В исследовании C. Fortin и соавт. (2020), опубликованном в Fertility and Sterility, показано статистически значимое снижение уровня антимюллерова гормона (АМГ) у женщин, работающих в ночные смены, — в среднем на 13% (95% доверительный интервал (ДИ) от 23,9% до –1,7%, p=0,02), что, вероятно, отражает влияние циркадных нарушений на функцию яичников [4].

Изменения климата — еще один значимый, но недооцененный фактор риска снижения овариального резерва. Согласно систематическому обзору T. Segal и L. Giudice (2022), глобальное потепление оказывает комплексное воздействие на репродуктивное здоровье женщин посредством эндокринных, метаболических и психоэмоциональных механизмов. Авторы подчеркивают, что повышение температуры окружающей среды, загрязнение воздуха и экстремальные погодные явления приводят к активации окислительного стресса, нарушению ангиогенеза в яичниках и эндометрии, что потенциально снижает фертильность и ухудшает исходы беременности. Отмечено, что тепловой стресс способствует нарушению имплантации, увеличению частоты самопроизвольных абортов и преждевременных родов. Помимо прямого физиологического воздействия, климатические факторы усиливают психоэмоциональное напряжение и уровень тревожности, что также опосредованно влияет на функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [5].

Стресс — это состояние, возникающее в результате воздействия внутренних или внешних неблагоприятных факторов, сопровождающееся активацией сложного комплекса физиологических, нейроэндокринных и поведенческих реакций, направленных на поддержание и восстановление гомеостаза [6]. Центральным звеном регуляции стресса является гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГН-система), активация которой приводит к повышенной секреции кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и кортизола, оказывающих ингибирующее действие на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему [7]. В результате происходит снижение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), сопровождающееся изменением уровней лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов [1].

Длительное воздействие стрессовых факторов вызывает нарушение секреции эстрадиола и прогестерона, что сопровождается ановуляцией [8]. Одновременно активируется симпатико-адреналовая система, усиливается высвобождение катехоламинов и β-эндорфинов, что дополнительно способствует угнетению репродуктивной функции [9]. Хронический стресс приводит к дисрегуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, которая проявляется нарушением менструального цикла, снижением овариального резерва и ухудшением качества ооцитов [10].

Активация стресс-реализующих систем (ГГН-ось, симпатико-адреналовая система) сопровождается устойчивым повышением содержания глюкокортикоидов и катехоламинов, ассоциированным с метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью и сердечно-сосудистым риском, что отражено в современных концепциях мультисистемных эффектов стрессового фактора [11]. На сосудистом уровне стресс ассоциирован с эндотелиальной дисфункцией (снижением биодоступности оксида азота (NO), повышением экспрессии молекул адгезии, проагрегантной и протромботической активностью), а также с хроническим низкоинтенсивным воспалением и окислительным стрессом, что ускоряет развитие атеросклероза, ремоделирование сосудистой стенки и дестабилизацию атеросклеротических бляшек. Метаанализы последних лет показали, что высокий уровень стресс-нагрузки и повышенные концентрации стресс-гормонов ассоциированы с достоверно большим риском развития артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, инсульта, нарушений ритма и стресс-индуцированных кардиомиопатий, что реализуется путем сочетания автономной дисрегуляции, системного воспаления, эндотелиальной дисфункции и метаболических сдвигов [12]. На уровне центральной нервной системы хронический стресс индуцирует структурно-функциональную нейропластическую перестройку префронтальной коры, гиппокампа и лимбических структур (дендритная атрофия, потеря синаптических шипиков, изменение функциональной коннективности), что сопровождается нарушением когнитивной гибкости, исполнительных функций и эмоциональной регуляции [13]. Под влиянием стресса возникает хроническое низкоинтенсивное воспаление с повышением содержания провоспалительных цитокинов и параллельной иммунной супрессией, включая снижение эффективности противоинфекционной защиты, что повышает восприимчивость к респираторным инфекциям [14]. В отношении желудочно-кишечного тракта показано, что хронический стресс нарушает барьерную функцию, изменяет экспрессию плотных контактов, индуцирует дисбиоз и провоспалительный сдвиг в слизистой оболочке, формируя ось «стресс — микробиота — кишечная проницаемость — системное воспаление», которая рассматривается как ключевой механизм связи стресса с гастроэнтерологической и психоневрологической патологией [15].

Ряд исследований свидетельствует о том, что стресс оказывает прямое влияние на морфофункциональное состояние яичников. У женщин, подвергающихся хроническому стрессу, в фолликулярной жидкости выявлены повышенные концентрации норадреналина и кортизола, что сопровождается усилением окислительного стресса и апоптоза гранулезных клеток [16]. Кроме того, при активации симпатико-адреналовой системы изменяется экспрессия ключевых регуляторов фолликулогенеза — кисспептина (KISS1), КРГ и RF-амид-пептида-3 (RFRP-3), которые обеспечивают передачу нейроэндокринных сигналов от гипоталамуса к яичникам [1]. Нейрохимические исследования подтверждают, что стресс вызывает изменения в регуляции фолликулогенеза. Повышенная экспрессия гена KISS1 в яичниковой ткани на фоне симпатической гиперактивности сопровождается снижением экспрессии рецепторов к ФСГ и угнетением пролиферации гранулезных клеток [17].

Локальная экспрессия КРГ в фолликулярной жидкости активирует Fas/FasL- и зависимые от фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) сигнальные пути апоптоза, что ведет к преждевременной атрезии фолликулов и снижению овариального резерва [1]. Экспрессия нейропептида RFRP-3 в гипоталамусе оказывает ингибирующее влияние на секрецию ГнРГ и гонадотропинов. При хроническом стрессе уровень RFRP-3 повышается, что приводит к угнетению активности ГнРГ-нейронов и снижению продукции гонадотропинов гипофизом, усиливая тормозящее действие стресса на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему [18].

В условиях хронического стресса одним из ключевых звеньев нарушения овариальной функции является снижение экспрессии нейротрофического фактора мозга (BDNF). Дефицит BDNF приводит к дезактивации сигнального пути TrkB/Akt/mTOR, что сопровождается активацией апоптоза гранулезных клеток и снижением овариального резерва [19].

Хронический психоэмоциональный стресс рассматривается как один из ключевых триггеров нарушений железозависимого метаболизма, что особенно важно для репродуктивной системы. Показано, что при перегрузке железом на фоне окислительного стресса усиливается образование активных форм кислорода (АФК), что в свою очередь запускает реакцию Фентона. Она заключается в том, что Fe²⁺ взаимодействует с перекисью водорода (H₂O₂), в результате чего образуется большое количество гидроксильных радикалов (·OH). Это может привести к окислительному повреждению ДНК, перекисному окислению липидов, нарушению целостности клеточных мембран и развитию повреждений клеток и тканей, в том числе структур, участвующих в регуляции овариального резерва [20]. Особое внимание уделяется ферроптозу — железозависимой форме запрограммированной клеточной гибели, описанной S. Dixon и соавт. как специфический, морфологически и биохимически отличающийся от апоптоза и некроза тип клеточной гибели, характеризующийся накоплением внутриклеточного железа, истощением антиоксидантной защиты и выраженной липидной пероксидацией [21]. Ферроптоз возникает на пересечении трех ключевых процессов: утраты контроля над метаболизмом железа, нарушения тиолового обмена и перекисного окисления липидов, а его роль подтверждена при ряде заболеваний репродуктивной системы — эндометриозе, спаечном процессе, преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) и т.д. [20]. Железозависимый компонент стресс-ассоциированного повреждения реализуется через механизмы транспорта и депонирования железа. В норме трансферрин и его рецептор (TFR1) обеспечивают эндоцитоз Fe³⁺, восстановление его до Fe²⁺ (STEAP3) и формирование лабильного пула железа, тогда как ферропортин (FPN) и ферритин поддерживают баланс между внутриклеточным накоплением и выведением железа. Нарушение этой системы — усиленное поглощение железа (TFR1↑), активная ферритинофагия (NCOA4-опосредованное разрушение ферритина) и снижение экспрессии FPN — приводит к избытку свободного Fe²⁺, запуску реакции Фентона с образованием гидроксильных радикалов и повреждению ДНК и мембран, что создает субстрат для ферроптоза [22].

Особое место в контексте влияния стресса на репродуктивную систему занимают динитрозильные комплексы железа (ДНКЖ, DNIC) — естественные носители и доноры NO в организме. В оригинальной работе E. Burgova и соавт. показано, что водорастворимые комплексы динитрозильного железа с глутатионом (DNIC-GSH) оказывают выраженное цитостатическое и противовоспалительное действие в моделях хирургически индуцированного эндометриоза: введение DNIC-GSH приводило к уменьшению размеров и количества эндометриоидных очагов у крыс [23]. По данным A. Vanin и соавт., расширенный анализ физико-химических свойств ДНКЖ показывает, что эти комплексы являются «узлом» между метаболизмом NO и железа, способны как реализовывать цитотоксические эффекты в отношении патологически измененных тканей, так и проявлять антирадикальные свойства, ограничивая пероксинитрит-опосредованное повреждение [24].

По данным исследования Л.В. Адамян и соавт. (2020), психоэмоциональный стресс рассматривается как один из возможных этиологических факторов развития ПНЯ. У 28,76% женщин с данным диагнозом отмечали выраженные стрессовые воздействия в анамнезе, предшествовавшие нарушению менструального цикла и снижению овариального резерва. Однако в большинстве случаев (71,24%) установить этиологию заболевания не удалось, что подчеркивает мультифакторный характер патогенеза и вероятное участие скрытых нейроэндокринных и эпигенетических механизмов в развитии ПНЯ. Эти данные согласуются с современными представлениями о роли хронического стресса в нарушении регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [25].

Особого внимания заслуживает одноэтапный хирургический метод активации функции яичников для лечения ПНЯ и восстановления овариальной функции, разработанный и запатентованный Л.В. Адамян и соавт. (2019) [25—27]. Оперативное лечение с применением этого метода показано пациенткам с бесплодием, сниженным овариальным резервом и отсутствием эффекта от ранее проведенного лечения, включая методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а также настойчивое желание реализовать репродуктивную функцию с использованием собственных ооцитов.

Критериями включения были возраст до 42 лет, низкий уровень АМГ (<0,5 нг/мл), наличие не менее двух эпизодов «бедного» ответа при предыдущих программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), нормальный кариотип, отсутствие операций на яичниках и тяжелых форм патозооспермии у партнера [26]. Механизм действия метода связан с влиянием фрагментации коркового слоя яичников на процессы полимеризации актина, что приводит к подавлению сигнального пути Hippo. В результате происходят повышение экспрессии факторов роста семейства CCN (CTGF/Cyr61/nov) и активация антиапоптотических белков группы BIRC (baculoviral IAP repeat-containing proteins) [28]. Эти молекулярные изменения способствуют активации фолликулярного роста. В клинических наблюдениях у ряда пациенток отмечены улучшение общего самочувствия, нормализация эмоционального состояния и положительная динамика гормональных показателей, сопряженная с ростом фолликулов и ответом на стимуляцию функции яичников в циклах ЭКО, что в отдельных случаях сопровождалось получением собственных ооцитов и наступлением беременности [25, 27]. У пациенток с ПНЯ отмечена значимая динамика гормонального профиля: к 3—4-му менструальному циклу после операции уровни ФСГ и ЛГ снизились в 1,97 и 1,37 раза соответственно (p<0,05). Кратковременный подъем уровня эстрадиола (E2) на 3-и сутки после вмешательства (в среднем в 3,56 раза выше базальных значений) свидетельствовал о транзиторной активации овариальной функции. При ультразвуковой фолликулометрии выявлено двукратное увеличение количества антральных фолликулов в обеих группах, что коррелировало с улучшением параметров овариального резерва. Стимуляция функции яичников, проведенная 28 пациенткам, продемонстрировала фолликулярный рост у 64,3% (n=18), с получением 39 ооцитов и 17 эмбрионов. Достигнуты 4 клинические беременности, включая спонтанную беременность двойней у пациентки с биохимической формой ПНЯ [25].

Стресс является одним из ключевых патогенетических факторов, участвующих в формировании нарушений репродуктивной системы. Его действие реализуется через нейроэндокринные, нейрохимические и эпигенетические механизмы, приводящие к апоптозу гранулезных клеток, истощению овариального резерва и развитию ПНЯ. Понимание молекулярных и системных механизмов стресс-индуцированных изменений имеет принципиальное значение для разработки методов ранней диагностики и профилактики репродуктивных нарушений, ассоциированных со стрессом [29].

В данном обзоре проанализированы ключевые биомаркеры стресса, отражающие как физиологические и молекулярные изменения, так и нейропсихологические характеристики. Междисциплинарный подход позволяет комплексно исследовать реакцию женского организма на стресс и обосновать применение специфических биомаркеров для оценки репродуктивного здоровья.

Молекулярные биомаркеры стресса у женщин

Изучение молекулярных биомаркеров стресса у женщин позволяет объективно оценить нейроэндокринные, нейроиммунные и нейровоспалительные механизмы, лежащие в основе реакции репродуктивной системы на стрессовый фактор. Для представления о физиологических последствиях стресса на организм необходимо комплексное изучение связи ГГН-системы, симпатической нервной системы и иммунного ответа [30].

Кортизол является центральным медиатором реакции на стресс и ключевым гормоном, обеспечивающим мобилизацию энергетических ресурсов организма. При остром стрессе его концентрация в крови и слюне возрастает в течение нескольких минут, стимулируя глюконеогенез и повышая уровень глюкозы в плазме крови. Кортизол подчиняется строгому циркадному ритму, достигая пика в ранние утренние часы, что означает необходимость стандартизации времени забора биоматериала и осторожности при интерпретации данных [31]. В условиях хронической гиперактивации ГГН-системы отмечается стойкое повышение базального уровня кортизола, которое сопровождается развитием иммуносупрессии, метаболических нарушений, депрессивных расстройств и ановуляцией. Биомаркером хронического стресса может служить концентрация кортизола в волосах, отражающая средний уровень гормона за несколько месяцев. Однако результаты могут варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей метаболизма [32].

Другим информативным биомаркером симпатико-адреналовой активности является α-амилаза слюны. Этот фермент вырабатывается околоушными железами под контролем симпатической нервной системы, а его уровень повышается уже через 3—5 мин после психоэмоционального стресса, т.е. значительно быстрее, чем уровень кортизола. В отличие от последнего α-амилаза отражает реакцию «немедленного действия», однако на ее концентрацию влияют возраст, фаза менструального цикла, время суток и методика сбора слюны [33]. В исследовании D. Pérez-Valdecantos и соавт. (2021), проведенном с участием 97 сотрудников отделений неотложной помощи, оценивалась динамика биомаркеров стресса в течение рабочего дня. Участникам производился забор слюны 4 раза в сутки (08:00, 12:00, 15:00 и 00:00) с последующим измерением уровней кортизола, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и α-амилазы. Уровень кортизола постепенно снижался от утреннего пика к полуночи, тогда как уровень α-амилазы повышался к 15:00 и снижался к ночи. Полученные данные подтверждают, что α-амилаза может быть чувствительным биомаркером кратковременной активации симпатико-адреналовой системы в течение рабочего дня, в то время как уровень кортизола отражает более длительное воздействие стресса на организм [34].

Катехоламины (адреналин и норадреналин) являются медиаторами симпатической нервной системы, обеспечивающими мгновенный ответ по типу «борьба или бегство». Их выброс происходит через секунды после воздействия стрессора, вызывая тахикардию, вазоконстрикцию и повышение уровня артериального давления. Определение катехоламинов в крови или суточной моче позволяет оценить активацию симпатической нервной системы, однако из-за короткого периода полураспада, а также высокой чувствительности этих показателей к положению тела, физической нагрузке и приему пищи их интерпретацию следует выполнять с особой осторожностью [35]. В рандомизированном перекрестном исследовании F. Dutheil и соавт. (2024), проведенном с включением врачей отделений неотложной помощи, оценивалось влияние 24-часовых дежурств и 14-часовых ночных смен на уровни катехоламинов в моче по сравнению с контрольным рабочим днем без дежурства. Авторы показали, что концентрация дофамина значительно снижалась во время 24-часового дежурства и оставалась пониженной даже через 3 дня, тогда как уровни норадреналина повышались преимущественно ночью, а адреналина — днем, по сравнению с контрольным периодом. Полученные данные свидетельствуют, что длительные смены сопровождаются выраженной активацией симпатико-адреналовой системы и последующим истощением дофаминергического звена, что отражает влияние хронической профессиональной нагрузки на нейроэндокринную регуляцию [36].

Сообщается, что ДГЭА и его сульфатная форма (ДГЭА-С) рассматриваются как функциональные антагонисты кортизола. Эти нейростероиды синтезируются корой надпочечников и участвуют в регуляции эмоционального состояния, когнитивных функций и устойчивости к стрессу. Соотношение кортизол/ДГЭА часто используется как интегральный показатель баланса между катаболическими и анаболическими процессами: его повышение свидетельствует о нарушениях, вызванных стрессом [37]. Однако концентрация ДГЭА отличается высокой индивидуальной вариабельностью и чувствительна к таким факторам, как возраст и фаза менструального цикла, что затрудняет применение этого показателя в качестве универсального диагностического критерия [38]. В проспективном исследовании A. Hamidovic и соавт. (2022) проведена оценка колебаний уровня ДГЭА-С в разные фазы менструального цикла у здоровых женщин. Образцы крови собирали в фолликулярной, овуляторной и лютеиновой фазах. Авторы выявили, что уровень ДГЭА-С снижался в лютеиновой фазе по сравнению с фолликулярной и овуляторной, что указывает на чувствительность этого маркера к гормональным колебаниям в течение цикла [39].

Комплексное исследование молекулярных биомаркеров стресса у женщин имеет ключевое значение для объективной оценки нейроэндокринных, метаболических и нейровоспалительных нарушений. А анализ гормональных и нейростероидных маркеров представляет собой перспективное направление для ранней диагностики и профилактики стресс-ассоциированных нарушений репродуктивной системы.

Роль нейропептидов в регуляции фолликулогенеза

На сегодняшний день установлено, что нейропептиды и нейромедиаторы играют ключевую роль в регуляции роста, созревания и атрезии фолликулов с помощью аутокринных и паракринных механизмов в яичниковой ткани. Одним из ключевых медиаторов является кисспептин (KISS1) — пептид, участвующий в стимуляции секреции ГнРГ в гипоталамусе. В обзорной статье K. Hu и соавт. (2018) систематизированы экспериментальные данные о локальной экспрессии системы KISS1/KISS1R в яичниковой ткани млекопитающих. Авторы доказали экспрессию KISS1 и его рецептора в гранулезных, тека- и лютеиновых клетках, что указывает на его участие в регуляции фолликулогенеза, овуляции и лютеинизации. В то же время установлено, что экспрессия KISS1 происходит и в яичниках, где он реализует локальные аутокринно-паракринные эффекты. Нарушение экспрессии компонентов системы KISS1/KISS1R рассматривается как возможный патогенетический механизм развития бесплодия [цит. по 40].

Отмечено, что КРГ, выступающий как центральный медиатор ГГН-системы, при повышенной секреции в условиях хронического стресса оказывает негативное влияние на овариальную функцию. Кроме того, КРГ обнаружен в фолликулярной жидкости, где активирует Fas/FasL- и TNF-α-зависимые сигнальные пути в гранулезных клетках, индуцируя каспазо-опосредованный апоптоз и способствуя преждевременной атрезии фолликулов [1].

Дополнительным ингибирующим фактором является RF-амид-пептид 3 — нейропептид, который экспрессируется в гипоталамусе в ответ на хронический стресс. Он подавляет активность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, снижая секрецию ГнРГ и, как следствие, гонадотропинов, что также приводит к снижению овариального резерва [41].

Представленные данные подтверждают, что нейропептиды участвуют в локальной регуляции фолликулогенеза в результате пролиферации гранулезных клеток, активации апоптоза клеток и подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Эти механизмы могут играть важную роль в патогенезе репродуктивных нарушений, вызванных стрессовыми факторами.

Психометрические подходы к оценке субъективного стресса у женщин

В рамках мультидисциплинарного подхода к изучению стрессовых реакций у женщин особое значение приобретают психометрические шкалы, позволяющие зафиксировать субъективные переживания, не всегда доступные физиологическому наблюдению. Эти инструменты обладают высокой степенью стандартизации, валидированы в различных популяционных и клинических выборках и применяются для количественной оценки как острых, так и пролонгированных проявлений эмоционального стресса [42].

Одной из наиболее распространенных шкал является Perceived Stress Scale (PSS) — шкала субъективного восприятия стресса, направленная на оценку степени неопределенности, перегрузки и потери контроля в течение последнего месяца. Стандартная 10-пунктная версия PSS характеризуется высокой надежностью и успешно используется при опросе женщин в период беременности, после родов и в постменопаузе. В частности, PSS позволяет выявить ранние признаки депрессии до появления клинически значимых расстройств [43]. Опросник State-Trait Anxiety Inventory (STAI) — еще один широко применяемый инструмент, отличающийся двухфакторной структурой: он измеряет как ситуативную тревожность («здесь и сейчас»), так и тревожность как черту личности. Опросник STAI активно применяется в клинической практике психологов и психотерапевтов, включая оценку тревожности у женщин с нарушениями менструального цикла и в период прегравидарной подготовки [42].

Психометрические шкалы играют важную роль в комплексной оценке стрессовых состояний, позволяя количественно зафиксировать субъективное восприятие эмоционального стресса. У женщин, для которых характерна высокая чувствительность к гормональным колебаниям, такие инструменты обеспечивают раннюю диагностику эмоциональных нарушений, часто предшествующих соматическим проявлениям. Включение психометрических шкал в клиническую практику акушера-гинеколога усилит диагностическую точность и позволит учитывать влияние психоэмоционального фактора при ведении пациенток с нарушениями репродуктивной системы [44].

Стресс и нарушения репродуктивной функции у женщин

Репродуктивное здоровье женщин находится в тесной взаимосвязи с нейроэндокринной регуляцией, особенно уязвимой к стрессовым воздействиям. Современные данные свидетельствуют о том, что как психологические, так и физиологические стрессоры нарушают функциональную целостность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, что приводит к нарушениям менструального цикла, ановуляции и снижению овариального резерва [45].

Воздействие хронического стресса ассоциировано с развитием гипогонадотропного гипогонадизма — функционального состояния, при котором подавляется активность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. У женщин это проявляется олигоменореей, вторичной аменореей и снижением овариального резерва. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что стрессовые факторы запускают каскад нейроэндокринных и воспалительных реакций, нарушающих процессы фолликулогенеза и стероидогенеза [46].

Экспериментальные данные, полученные на животных моделях, подтверждают патофизиологическую связь между хроническим стрессом и нарушениями репродуктивной функции. У грызунов, подвергавшихся длительному стрессовому воздействию в виде принудительного ограничения подвижности, отмечалось стойкое повышение уровня кортикостерона — основного глюкокортикоида у грызунов, отражающего активацию ГГН-системы. Эти изменения сопровождались снижением массы яичников, нарушением эстрального цикла, процессов фолликулогенеза и стероидогенеза. Морфологический анализ выявлял признаки фиброзирования стромы яичников и преждевременное истощение пула примордиальных фолликулов. Полученные результаты указывают на высокую чувствительность яичниковой ткани к стрессовым факторам и подчеркивают ключевую роль нейроэндокринных и воспалительных механизмов в патогенезе стресс-ассоциированных репродуктивных нарушений [47]. Аналогичные данные со стороны репродуктивной системы выявлены при воздействии холодового стресса. У самок мышей, подвергавшихся системному воздействию пониженной температуры, регистрировали снижение концентраций эстрадиола и прогестерона, уменьшение количества сформированных желтых тел, а также усиление апоптоза гранулезных клеток в развивающихся фолликулах [48]. Выявленные морфологические и функциональные изменения в яичниковой ткани указывают на непосредственное влияние стрессовых факторов на регуляцию репродуктивной системы [49]. Полученные данные свидетельствуют о том, что стресс является значимым экзогенным фактором, который в ряде случае может приводить к ановуляции и прогрессирующему снижению овариального резерва [50].

Нейроэндокринные механизмы

Стресс оказывает многоуровневое влияние на регуляцию репродуктивной системы, прежде всего путем активации ГГН-системы и последующего угнетения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Под действием стрессора гипоталамус усиливает секрецию КРГ и аргинин-вазопрессина, которые стимулируют синтез адренокортикотропного гормона в аденогипофизе и кортизола в коре надпочечников. Кортизол и КРГ ингибируют секрецию ГнРГ, что сопровождается нарушениями стероидогенеза в яичниках [7]. Система кисспептиновых нейронов особенно чувствительна к стрессу. Кортизол подавляет экспрессию KISS1 в аркуатном ядре гипоталамуса, а также активирует ингибирующие нейроны RFRP-3 (RFamide-related peptide-3), блокирующие синтез ГнРГ [51]. Дополнительным патогенетическим звеном служит стресс-индуцированная гиперпролактинемия, которая также ингибирует синтез ГнРГ. Таким образом, хроническая активация ГГН-системы и сопутствующее торможение кисспептин-RFRP-системы формируют нейроэндокринный каскад, ведущий к нарушению менструального цикла и фолликулогенеза [52].

Нейроиммунные и нейровоспалительные механизмы

Одним из возможных патогенетических механизмов влияния стресса на женскую репродуктивную систему является активация иммунного ответа с формированием воспаления. Продолжительное воздействие стрессового фактора на организм сопровождается повышением продукции провоспалительных цитокинов — интерлейкинов (IL)-1β, IL-6 и TNF-α в центральной нервной системе и периферических тканях. Эти медиаторы оказывают прямое ингибирующее действие на нейроны гипоталамуса, секретирующие ГнРГ, и нарушают процессы фолликулогенеза [14].

На уровне гипоталамуса провоспалительные цитокины вызывают выраженные изменения нейрогуморальной регуляции. Стресс ведет к увеличению экспрессии IL-6 и TNF-α в паравентрикулярном ядре, сопровождающемуся снижением транскрипции генов, регулирующих KISS1 и ГнРГ. Это приводит к устойчивому торможению синтеза гонадотропинов и нарушению работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [53]. Дополнительно IL-1β активирует глиальные клетки (микроглию и астроциты), усиливая синтез простагландинов E₂, которые также угнетают активность нейронов ГнРГ [54]. Так, на животных моделях ПНЯ выявлены повышенные уровни IL-6, TNF-α и высокочувствительного C-реактивного белка, коррелирующие с высоким уровнем ФСГ и снижением овариального резерва [22].

Хронический стресс, активируя ГГН-систему, приводит к повышению уровня кортизола, катехоламинов и последующей дисрегуляции иммунного ответа. Эти процессы сопровождаются формированием аутоиммунных реакций против стероидогенных клеток яичников и нарушением экспрессии ферментов цитохрома P450 (CYP21A2, CYP11A1, CYP19A1), которые являются мишенями для аутоантител, описанных в исследовании Л.В. Адамян и соавт. [55]. Проведена оценка роли аутоиммунных механизмов в патогенезе ПНЯ. В исследование включено 46 пациенток с ПНЯ и 25 женщин с нормальным овариальным резервом. Установлено, что частота выявления IgG-антител при ПНЯ составляла 10,9—28,3% по сравнению с 0—2,2% в контрольной группе; вероятность обнаружения антител к CYP19A1 была в 9,5 раза выше, чем у здоровых женщин. Комбинация тестов на IgG к CYP21A2 и CYP11A1 обеспечила AUC 0,860 и диагностическую точность 78,9%. Уровни антител коррелировали с выраженностью гипогонадизма, снижением уровня АМГ и количеством антральных фолликулов. Аутоантитела к стероидогенным ферментам цитохрома P450 обладают высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике ПНЯ, их определение может служить неинвазивным методом раннего выявления аутоиммунной формы заболевания, прогнозирования репродуктивного исхода и оценки эффективности лечения. Данные аутоантитела могут послужить иммунологическим звеном стресс-опосредованного поражения яичников, отражающим переход от нейроэндокринной дисрегуляции к аутоиммунному воспалению. Это объединяет иммунную и стрессовую гипотезы развития ПНЯ в единую патогенетическую модель, в которой хронический стресс выступает триггером нарушений иммунной толерантности и последующего истощения овариального резерва [55].

Хронический стресс может вызывать воспалительные и окислительные изменения в ткани яичников. В экспериментальных моделях показано, что активация сигнальных путей, включая ядерный фактор каппа-би (NF-κB), приводит к увеличению экспрессии IL-1β, TNF-α и индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), нарушению микроциркуляции и увеличению продукции АФК, что сопровождается апоптозом гранулезных клеток и фиброзом стромы яичника [56, 57]. Отмечено, что АФК вызывают митохондриальную дисфункцию, снижение синтеза аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и накопление повреждений мтДНК, что приводит к апоптозу гранулезных клеток и ускоренной атрезии фолликулов. В обзорной статье Л.В. Адамян и соавт. (2023) рассмотрены молекулярно-генетические и клеточные основы ПНЯ. Авторы подчеркивают ключевую роль митохондрий в поддержании фолликулярного гомеостаза и качества ооцитов, а также указывают, что нарушения митохондриального клеточного дыхания, снижение уровня NAD⁺, активация аутофагии и окислительный стресс лежат в основе снижения овариального резерва. Полученные данные подчеркивают, что митохондриальные и метаболические нарушения, возникающие под влиянием хронического стресса, играют центральную роль в патогенезе ПНЯ и представляют собой потенциальную мишень для инновационных методов лечения [58].

Центральным компонентом развития нейровоспалительной реакции в ответ на стрессовый фактор является активация микроглии — резидентных макрофагов центральной нервной системы [59]. В обзоре J. Rosin и соавт. говорится о том, что микроглия реагирует на стрессовые стимулы и может влиять на функции гипоталамических нейронов, включая те, которые участвуют в регуляции гомеостаза [60].

Таким образом, накопленные экспериментальные и клинические данные демонстрируют, что хронический стресс инициирует каскад нейроиммунных нарушений, охватывающих как центральную, так и периферическую регуляцию репродуктивной системы. Активация врожденного иммунного ответа, гиперпродукция провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α), а также вовлечение сигнальных путей NF-κB и iNOS в ткани яичников сопровождаются нарушением секреции ГнРГ, подавлением процессов фолликулогенеза и прогрессирующим снижением овариального резерва [59].

Стресс и исходы вспомогательных репродуктивных технологий

Высокий уровень психологического напряжения, тревожности и хронического стресса неблагоприятно влияет на эффективность программ ВРТ. Это проявляется на разных этапах программ ЭКО/интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) — от ответа яичников на стимуляцию до качества эмбрионов и вероятности наступления беременности. Так, в метаанализе Q. Lu и соавт., в который вошли данные ряда рандомизированных и обсервационных исследований, показано, что выраженная тревога и высокий уровень стресса у женщин коррелируют с меньшим количеством полученных зрелых ооцитов, более низкими показателями оплодотворения и снижением частоты наступления клинической беременности [61].

Сходные данные представлены в систематическом обзоре A. Zanettoullis и соавт., в котором подчеркивается, что у пациенток с высоким уровнем стресса наблюдались ухудшение морфокинетических характеристик эмбрионов, снижение качества бластоцист и ниже частота имплантаций. Более того, влияние психоэмоционального состояния фиксируется не только на субъективном уровне, но и через объективные физиологические маркеры [62].

Эти результаты подтверждают, что стресс оказывает многоуровневое воздействие на репродуктивную функцию: с одной стороны, с помощью нейроэндокринных механизмов, а с другой — посредством поведенческих и соматических компонентов, включая нарушения сна, изменение режима питания, отказ от лечения и снижение комплаентности в процессе лечения бесплодия. Оценка как субъективных (опросники тревожности, депрессии, PSS), так и биологических показателей стресса (кортизол, α-амилаза, ДГЭА-С) может повысить прогностическую ценность при планировании программ ВРТ [63].

Комплексное воздействие хронического стресса ухудшает исходы ВРТ как на клеточном уровне, так и на уровне общей адаптационной способности организма. Эти данные служат обоснованием необходимости включения психологического консультирования, стресс-менеджмента и мониторинга психоэмоционального состояния в алгоритмы ведения пациенток, проходящих программы ЭКО/ИКСИ [62].

Заключение

Стресс представляет собой сложный биологический процесс, вовлекающий нейроэндокринные, нейроиммунные, метаболические и эпигенетические механизмы. Помимо психоэмоциональных, важную роль играют циркадные, климатические, метаболические и окислительные формы стресса, каждая из которых способна нарушать регуляцию репродуктивной функции. Независимо от стрессового фактора, хроническая активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы приводит к угнетению гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, снижению овариального резерва, а также к нарушению прооцессов фолликулогенеза и ухудшению качества ооцитов. На клеточном уровне стресс сопровождается активацией апоптоза гранулезных клеток, митохондриальной дисфункцией, окислительным стрессом и изменением экспрессии регуляторных генов (BDNF, KISS1, RFRP-3, TrkB).

Современные экспериментальные и клинические исследования подтверждают высокую чувствительность репродуктивной системы к стрессовым воздействиям. Психоэмоциональные факторы играют важную роль в патогенезе преждевременной недостаточности яичников, что отражается в высокой частоте стрессовых воздействий в анамнезе и взаимосвязи между уровнем стресса, снижением уровня антимюллерова гормона и количеством антральных фолликулов.

В условиях растущего количества стресс-ассоциированных нарушений особое значение приобретает комплексный междисциплинарный подход, объединяющий гинекологию, эндокринологию, иммунологию, психиатрию, психотерапию и другие области медицины. Включение в алгоритмы обследования объективных биомаркеров стресса (кортизол, α-амилаза, сульфатная форма дегидроэпиандростерона, нейротрофический фактор мозга, цитокины, мелатонин) в сочетании с психометрическими шкалами (PSS, STAI, DASS-21, HADS) позволяет проводить комплексную многоуровневую оценку психофизиологического состояния пациентки с нарушениями репродуктивной функции.

Перспективным направлением является интеграция этих методов в персонализированные клинические маршруты — при консультировании женщин с нарушениями менструального цикла, снижением овариального резерва, в программах вспомогательных репродуктивных технологий и на этапах прегравидарной подготовки. Такой подход способствует не только повышению эффективности лечения и качества жизни в целом, но и формированию культуры профилактики стресс-индуцированных репродуктивных нарушений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.