Введение

Ожирение у женщин репродуктивного возраста представляет собой одну из наиболее важных медико-социальных проблем. Его распространенность неуклонно растет и сопровождается серьезными последствиями для здоровья матери и ребенка [1]. Избыточная масса тела снижает вероятность наступления естественной беременности, повышает риск ановуляции и бесплодия, утяжеляет течение беременности и обусловливает развитие осложнений, включая гестационный сахарный диабет (ГСД), преэклампсию и другие.

Для ребенка материнское ожирение связано с повышенной вероятностью макросомии, метаболических нарушений и неблагоприятных отдаленных последствий, таких как повышенный риск развития ожирения и избыточной массы тела в детстве и подростковом возрасте, метаболический синдром (включая инсулинорезистентность и дислипидемию), сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия и сердечно-сосудистые заболевания, нарушения репродуктивного здоровья, например, синдром поликистозных яичников у девочек (СПКЯ) [2].

Ключевым этапом профилактики является прегравидарная подготовка. Даже умеренное снижение массы тела на 5—10% от исходного уровня, способствует восстановлению овуляторной функции, повышению вероятности зачатия и снижению риска развития осложнений беременности. Междисциплинарные подходы, включающие участие терапевтов, диетологов, эндокринологов и акушеров-гинекологов, позволяют формировать устойчивые привычки рационального питания и физической активности еще до наступления беременности. В период беременности приоритетным становится сопровождение женщин групп риска по развитию метаболического синдрома: образовательные программы, специализированные консультации и доступ к информационным ресурсам в женских консультациях и семейных центрах помогают корректировать факторы риска и предупреждать развитие осложнений [3].

Значительную роль в профилактике развития метаболического синдрома играют меры, направленные на сохранение здоровья новорожденного. Грудное вскармливание признано одним из наиболее эффективных способов снижения риска метаболических нарушений у ребенка, и необходима организационная поддержка в родильных домах, центрах матери и ребенка, а также на рабочем месте. Ранний мониторинг состояния здоровья детей, включающий контроль индекса массы тела, в сочетании с активным вовлечением родителей в этот процесс формирует основу профилактики с первых месяцев жизни [4].

Важнейшим направлением остается организация питания и двигательной активности в образовательных учреждениях. В детских садах и школах важны единые стандарты рационального питания с ограничением сахара и продуктов быстрого приготовления, а также внедрение регулярной физической активности. Практика «активных перемен», спортивные мероприятия и участие в программах физической подготовки способствуют формированию у детей и подростков устойчивых привычек здорового образа жизни. На уровне высших учебных заведений эффективными мерами являются обеспечение сбалансированного питания в студенческих столовых, внедрение образовательных модулей, посвященных здоровому образу жизни, развитие спортивных секций, что позволяет закрепить сформированные ранее привычки и дополнительно укрепить репродуктивное здоровье девочек и девушек [5].

Современные цифровые технологии открывают новые возможности для профилактики ожирения и контроля факторов риска. Национальные онлайн-платформы, мобильные приложения и чат-боты с элементами искусственного интеллекта позволяют женщинам в возрасте 18—45 лет отслеживать массу тела, уровень физической активности и питание, получая индивидуализированные рекомендации.

Ожирение у женщин репродуктивного возраста является комплексной проблемой, охватывающей медицинские, социальные, образовательные и цифровые аспекты [6, 7]. Для эффективной профилактики требуется системный подход, направленный на все этапы жизненного цикла женщины, что имеет принципиальное значение для сохранения их репродуктивного здоровья.

В данной статье представлен всесторонний анализ проблемы ожирения у женщин репродуктивного возраста. Подробно рассмотрены эпидемиология и клиническая значимость этого состояния, патогенетические механизмы и фенотипические варианты ожирения, эндокринные и метаболические нарушения, влияющие на функцию яичников, качество ооцитов и эмбрионов. Особое внимание уделено нарушениям рецептивности эндометрия, влиянию ожирения на исходы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а также акушерским и перинатальным осложнениям. Кроме того, освещены возможности профилактики и коррекции, включая меры прегравидарной подготовки, сопровождение беременности, поддержку грудного вскармливания, стандарты питания и физической активности в образовательных учреждениях, роль университетских программ и цифровых технологий в снижении риска ожирения и его последствий.

Эпидемиология и значимость ожирения у женщин репродуктивного возраста

Ожирение — это хроническое метаболическое заболевание, которое диагностируют при индексе массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м² [8]. Согласно оценкам Всемирной организации здравоохранения, за период с 1975 по 2016 г. глобальная распространенность ожирения у взрослого населения увеличилась почти в 3 раза, превысив к 2016 г. отметку в 650 млн человек с ИМТ, соответствующим ожирению. Особенно тревожна эта тенденция среди женщин репродуктивного возраста. В США доля женщин 20—39 лет с ожирением выросла с 7,4% в середине 70-х годов прошлого столетия до 27,5% в 2014 г. и по последним оценкам превышает 40% [9]. Схожие тенденции наблюдаются во многих странах, что делает ожирение одним из самых распространенных неинфекционных заболеваний у молодых женщин [10].

Клиническое значение этой проблемы трудно переоценить. Репродуктивное здоровье женщин тесно связано с нарушениием регуляции энергетического обмена, и избыточная масса тела существенно влияет на фертильность, исходы беременности и здоровье детей. Исследования показывают, что у женщин с ожирением чаще встречаются нарушения менструального цикла, ановуляция и бесплодие по сравнению с женщинами с нормальным весом. Состояние матери в период зачатия и беременности имеет долгосрочные последствия: ожирение увеличивает риск осложнений беременности (ГСД, преэклампсии и др.) и негативно отражается на здоровье ребенка, в том числе повышает риск развития детского ожирения и метаболических нарушений. Так, показано, что у детей, рожденных от матерей с ожирением, повышена смертность от всех причин. Кроме того, во взрослом возрасте чаще развиваются сердечно-сосудистые заболевания [11]. Таким образом, ожирение у женщин репродуктивного возраста представляет серьезную медико-социальную проблему, влияющую на демографические показатели и здоровье следующего поколения.

Патогенез ожирения и его фенотипы

Патогенез ожирения носит мультифакторный характер. Согласно классической гипотезе энергетического баланса, причиной является длительное превышение потребления энергии над ее расходом, что приводит к накоплению избыточной энергии в жировой ткани. Иными словами, переедание в сочетании с низкой физической активностью в условиях среды, способствующей ожирению, ведет к положительному энергетическому балансу и прогрессивному набору веса. Альтернативная «углеводно-инсулиновая» гипотеза предполагает, что ключевым триггером является чрезмерное потребление легкоусвояемых углеводов с высоким гликемическим индексом. Это приводит к гиперинсулинемии, а повышенный инсулин перенаправляет питательные вещества в жировое депо за счет их утилизации другими тканями, создавая состояние относительного «энергетического голодания» и стимулируя дальнейшее чувство голода. Несмотря на разницу, обе гипотезы предполагают во мнении, что при ожирении происходит фундаментальное перераспределение энергии в пользу жирового депо. В контексте женского организма это особенно важно, поскольку энергетический баланс тесно связан с репродуктивной функцией: для нормальной овуляции и вынашивания беременности требуется адекватный уровень энергетических резервов, а метаболические сигналы влияют на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось [12].

Выделяют различные метаболические фенотипы: от относительно «метаболически здорового» ожирения до ожирения, сопровождающегося метаболическим синдромом. Около 10—30% людей с ожирением могут не иметь выраженных метаболических нарушений, тогда как у других уже при сопоставимой массе тела наблюдаются гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия и хроническое воспаление. Для репродуктивного здоровья этот фенотипический разброс существенен. Так, у женщин с висцеральным типом ожирения более выражены гормональные нарушения и хуже репродуктивные исходы по сравнению с пациентками с избыточным весом, но без признаков метаболического синдрома [13]. Например, наличие сопутствующего метаболического синдрома у женщины с СПКЯ ведет к значительному снижению количества антральных фолликулов и частоты наступления беременности.

Гормональные и метаболические механизмы нарушения фертильности

Ожирение сопровождается комплексными нейроэндокринными и метаболическими нарушениями, охватывающими регуляторные звенья гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, секрецию половых гормонов и чувствительность периферических тканей к инсулину [14].

В физиологических условиях репродуктивная система женщины обладает высокой чувствительностью к энергетическому статусу организма, и избыточное накопление жировой ткани способно нарушать эндокринный баланс на различных уровнях регуляции, включая центральные и периферические звенья [12].

У женщин с ожирением нередко наблюдается изменение характера гонадотропной секреции. Клинически это проявляется олигоовуляцией или ановуляцией даже у тех, кто не имеет СПКЯ. Исследования свидетельствуют, что при ожирении снижается амплитуда и/или изменяется частота гипоталамических выбросов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), что ведет к неадекватной секреции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов гипофиза [15]. В результате могут нарушаться рост доминантного фолликула и формирование полноценного желтого тела, что приводит к ановуляции или недостаточности лютеиновой фазы. У пациенток с СПКЯ, который нередко сочетается с избыточной массой тела, происходит относительное повышение секреции лютеинизирующего гормона и увеличение соотношения ЛГ/ФСГ, что ведет к усилению гиперандрогении и усугублению клинической картины заболевания [16].

Центральным звеном метаболических нарушений при ожирении является инсулинорезистентность. Так, яичники хуже реагируют на инсулин, в ответ поджелудочная железа вырабатывает больше инсулина. Эта гиперинсулинемия имеет ряд последствий: во-первых, инсулин усиливает стероидогенез в тека-клетках яичников в присутствии ЛГ, приводя к избыточной продукции андрогенов. Во-вторых, инсулин снижает печеночный синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Уровень ГСПГ при ожирении понижен, вследствие чего большая доля тестостерона и эстрадиола циркулирует в несвязанном, биологически активном виде. Комбинация повышенной выработки яичниковых андрогенов и сниженного уровня ГСПГ приводит к гиперандрогенемии — одному из характерных признаков репродуктивных нарушений при ожирении [17]. Избыток андрогенов отрицательно сказывается на фолликулогенезе: хроническая гиперандрогения нарушает рост и созревание фолликулов, ухудшает функцию гранулезных клеток и вызывает ановуляцию. Отмечено, что у женщин с абдоминальным типом ожирения риск развития ановуляции выше, чем при увеличении ИМТ, что связывают с выраженной инсулинорезистентностью и сопутствующей гиперандрогенемией при центральном ожирении [18].

Жировая ткань функционирует как эндокринный орган, продуцируя ряд гормонов адипокинов. Ключевым из них является лептин, который посылает мозгу сигнал об уровне запасенной энергии. В норме при увеличении жировых отложений повышается уровень лептина, что подавляет аппетит и повышает энергозатраты, предотвращая дальнейший набор веса. Однако при ожирении развивается лептинорезистентность. Несмотря на очень высокие концентрации лептина в крови, гипоталамус перестает адекватно реагировать на эти сигналы насыщения. Парадоксально, но у людей с ожирением отмечается сочетание гиперлептинемии и постоянного чувства голода. Считается, что лептинорезистентность способствует дальнейшему перееданию и снижению основного обмена, формируя порочный круг поддержания избыточной массы тела [19]. Лептин помимо ключевой роли в регуляции энергетического обмена оказывает значительное влияние на функционирование репродуктивной системы, модулируя секрецию ГнРГ и гонадотропинов, а также непосредственно воздействуя на яичниковую ткань и эндометрий. Уровень еще одного важного адипокина — адипонектина, напротив, обычно снижен при ожирении. Адипонектин повышает чувствительность к инсулину и обладает противовоспалительными свойствами, его дефицит при ожирении усугубляет инсулинорезистентность и воспаление, что также неблагоприятно сказывается на гормональном фоне и функциях яичников и эндометрия [20].

Ожирение также сопровождается системным состоянием хронического низкоинтенсивного воспаления. Гипертрофированная жировая ткань инфильтрируется макрофагами и начинает продуцировать провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин (IL)-6 и др.). Как показывают данные ряда исследований, провоспалительные цитокины, уровни которых повышаются при ожирении, способны оказывать модулирующее влияние на гипоталамус, нарушая регуляцию пищевого поведения и секрецию ГнРГ, а также прямо воздействовать на яичниковую ткань и эндометрий, способствуя нарушениям репродуктивной функции. Хроническое воспаление в ткани яичников и фолликулярной жидкости ассоциировано с окислительным стрессом, что приводит к повреждению ооцитов. В эндометрии провоспалительное состояние нарушает иммунологический баланс, необходимый для имплантации эмбриона [21].

На фоне таких нарушений нередко наблюдается СПКЯ — наиболее распространенное эндокринное расстройство у женщин репродуктивного возраста, затрагивающее от 5% до 15% этой популяции. Такая патология, по данным ультразвукового исследования (УЗИ), характеризуется гиперандрогенемией, хронической ановуляцией и поликистозной морфологией яичников, причем у 40—80% пациенток с СПКЯ отмечается избыточная масса тела или ожирение [22]. Ожирение значительно усугубляет клинические и эндокринные проявления СПКЯ, усиливая инсулинорезистентность, способствуя дальнейшему снижению уровня ГСПГ, и увеличению концентрации свободных андрогенов, что в совокупности приводит к более выраженным нарушениям овуляторной функции и снижению фертильности [23]. В результате у женщин с ожирением и СПКЯ бесплодие встречается чаще и поддается лечению труднее, чем у пациенток без ожирения. В рандомизированном контролируемом исследовании показано, что у бесплодных пациенток с ожирением снижение веса от 5% и более увеличивает частоту самостоятельного наступления беременности по сравнению с пациентками, не достигшими похудения [24]. Поэтому в современных клинических рекомендациях настоятельно предлагается женщинам с ожирением, планирующим беременность, снизить массу тела до нормы или хотя бы перейти в более низкую категорию ИМТ до зачатия [25].

Нарушения функции яичников при ожирении

Избыточное накопление жировой ткани оказывает комплексное влияние на овариальную функцию, нарушая все ее ключевые звенья: от фолликулогенеза и стероидогенеза до процессов овуляции и формирования ооцитов.

Одно из самых очевидных последствий ожирения — нарушение овуляции. Как отмечалось ранее, у многих женщин с ожирением развиваются олигоменорея и ановуляция даже при отсутствии других эндокринных заболеваний. Современные данные свидетельствуют о том, что даже у женщин с регулярным менструальным циклом ожирение оказывает дестабилизирующее влияние на процессы инициации роста фолликулов, их рекрутирования и дальнейшего развития, нарушая гормональный и метаболический баланс, необходимый для полноценного фолликулогенеза [26].

A.L. Oldfield и соавт. (2023) выяснили, что у пациенток с ожирением в ранней фолликулярной фазе менструального цикла наблюдается избыточное количество мелких антральных фолликулов, однако ни один из них не достигает стадии доминантного, что указывает на нарушение механизма фолликулярной селекции и овариальной дисфункции. Это может приводить к тому, что в данном цикле овуляция либо не происходит вовсе, либо развивается функциональная недостаточность лютеиновой фазы [27]. Кроме того, результаты исследования показывают, что абдоминальное (висцеральное) ожирение наиболее тесно связано с риском ановуляции: окружность талии как индикатор висцерального жира коррелирует с нарушением овуляции сильнее, чем общий ИМТ. Предполагается, что избыток висцеральной жировой ткани посредством выраженной гиперинсулинемии и повышения уровней лептина и цитокинов воздействует на яичники, нарушая ранние стадии роста фолликулов [28].

Помимо нарушений овуляции особое клиническое значение имеет снижение качества ооцитов, которое может проявляться даже при сохраненной овуляторной функции и оказывать критическое влияние на исходы зачатия и раннего эмбрионального развития. У женщин с ожирением ооциты нередко бывают морфологически и функционально неполноценными. В клиническом исследовании C. Leary и соавт. показано, что ооциты, полученные у пациенток с ожирением в ходе протокола экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), в среднем имеют меньший диаметр, чем ооциты у женщин с нормальным весом, а эмбрионы, развившиеся из них, отличаются измененным метаболизмом, в частности, в них обнаружено повышенное накопление триглицеридов. Избыточное накопление липидов в цитоплазме ооцитов и на ранних стадиях эмбрионального развития обладает выраженным цитотоксическим потенциалом. Предполагается, что явление липотоксичности, сопровождающееся активацией окислительного стресса, нарушает процессы митотического деления клеток, а также препятствует нормальному развитию бластоцисты и снижает вероятность успешной имплантации [29]. У женщин с ожирением, проходящих лечение бесплодия с использованием ВРТ, нередко наблюдаются сниженные показатели оплодотворения ооцитов, а также замедление темпов раннего эмбрионального деления. Эти феномены, вероятно, связаны с нарушениями метаболической среды и функционального состояния ооцитов, что может неблагоприятно сказываться на качестве эмбрионов и их имплантационном потенциале. Меньшая доля эмбрионов достигает стадии бластоцисты хорошего качества [30]. В ооцитах женщин с ожирением на ультраструктурном уровне выявляются нарушения митохондриальной функции, включая уменьшение числа копий митохондриальной ДНК (мтДНК), снижение мембранного потенциала и повышенное образование реактивных форм кислорода. Эти изменения способствуют формированию окислительного стресса, нарушающего мейотическое деление и энергетическое обеспечение, что может неблагоприятно отражаться на качестве ооцитов [31]. Учитывая, что митохондрии выполняют критически важную функцию в обеспечении энергетического метаболизма ооцита и участвуют в формировании веретена деления, их функциональная неполноценность может вести к возникновению ошибок в мейотическом расхождении хромосом, что, в свою очередь, повышает риск формирования анеуплоидных ооцитов [31, 32].

Концентрации биологически активных веществ в фолликулярной жидкости (ФЖ) отражают системные сдвиги. Так, у женщин с ожирением в ФЖ отмечаются повышенные уровни лептина, пропорциональные его концентрации в крови [33]. Эксперименты in vitro показывают, что избыток лептина подавляет функцию гранулезных клеток — снижается синтез эстрадиола и прогестерона, а также уменьшается экспрессия антимюллерова гормона в клетках после овуляции. Это означает, что высокие уровни лептина в яичнике могут препятствовать нормальному созреванию ооцита и росту фолликула. Недостаток адипонектина может обусловливать развитие инсулинорезистентности локально в яичнике, ухудшая энергетический обмен фолликула [20]. Кроме того, фолликулярная жидкость у женщин с ожирением характеризуется провоспалительным профилем. Обнаружены повышенные концентрации цитокинов (IL-6, TNF-α и др.) и изменения в уровнях факторов роста. Протеомные анализы внеклеточных везикул из ФЖ показали, что ожирение приводит к дифференциальной экспрессии белков, связанных с окислительным стрессом и воспалением. Меняется и липидный спектр, так, обнаружены значимые сдвиги в содержании жирных кислот и метаболитов липидов в ФЖ пациенток с ожирением. Эти изменения создают неоптимальные условия для созревающего ооцита, это объясняет, почему даже при овуляции у женщины с ожирением качество получаемой яйцеклетки и ее способность к оплодотворению снижены [21].

Сопутствующие ожирению нарушения затрагивают не только сам ооцит, но и окружающие клетки. Гранулезные клетки при ожирении характеризуются изменением экспрессии генов и метаболизма. В условиях гиперинсулинемии они становятся резистентными к инсулину, хуже усваивают глюкозу и склонны продуцировать больше андрогенов. Кроме того, в гранулезных клетках женщин с ожирением обнаружено повышенное образование активных форм кислорода, что указывает на окислительное повреждение как одну из причин снижения качества ооцитов [17]. Митохондриальный аппарат в этих клетках находится в состоянии стресса. Известно о снижении экспрессии компонентов комплекса I дыхательной цепи и об увеличении частоты мутаций мтДНК в моделях ожирения. Важный клеточный сенсор энергии — АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK) — при ожирении подавлена, а низкая активность AMPK в ооцитах ассоциируется с уменьшением биогенеза митохондрий и ухудшением их функции. Действительно, у женщин с ожирением меньше содержание мтДНК в ооцитах и больше число аномалий мтДНК. Так, ожирение снижает эффективность фолликулогенеза, ухудшает микроокружение ооцита и напрямую повреждает структуру и функции яйцеклетки, что играет главную роль в уменьшении успеха ВРТ у пациенток с ожирением [31].

Нарушение рецептивности эндометрия при ожирении

Исследования показывают, что у женщин с ожирением могут происходить сдвиги во времени наступления окна имплантации. Так, J. Bellver и соавт. обнаружили, что молекулярные маркеры рецептивности эндометрия у женщин с ожирением смещены по фазе: эндометрий достигает состояния готовности к имплантации позже обычного. В норме имплантация должна происходить примерно на 7-й день после овуляции, а при ожирении «окно» может запаздывать или растягиваться по времени. Практически это означает, что эмбрион может достигнуть стадии бластоцисты и быть готовым к прикреплению, в то время как эндометрий еще не полностью рецептивен (или наоборот). Такой феномен ведет к снижению вероятности успешной имплантации [34]. Это связывают с влиянием гормональных и метаболических факторов, например, гиперинсулинемия и повышенный уровень эстрадиола при ожирении могут задерживать молекулярное созревание эндометрия, что подтверждается клиническими данными о снижении частоты имплантации у пациенток с ожирением даже при переносе качественных эмбрионов [35].

Эндометрий экспрессирует рецепторы к метаболическим гормонам и адипокинам, поэтому системные изменения, характерные для ожирения, отражаются и на уровне матки. Жировая ткань, как отмечалось ранее, вырабатывает лептин, и сам эндометрий тоже продуцирует лептин, действуя через аутокринно-паракринные механизмы [36]. У женщин с ожирением повышенный уровень лептина в эндометрии может изменять функции клеток. Отмечено, что как лептиновые, так и адипонектиновые сигнальные пути в эндометрии при ожирении нарушены, особенно в период имплантации [37]. Лептин, с одной стороны, стимулирует экспрессию некоторых проимплантационных молекул (например, интегрина β3 — ключевого адгезионного белка на эпителии эндометрия, необходимого для прикрепления эмбриона) [38]. С другой стороны, хронически высокий уровень лептина может вызывать десенситизацию рецепторов и провоцировать провоспалительные изменения. Эксперимент in vitro показал, что избыток лептина нарушает ремоделирование эндометриальных эпителиальных клеток, что может препятствовать их взаимодействию с трофобластом эмбриона [39]. Напротив, низкий уровень адипонектина сигнализирует об уменьшение в эндометрии противовоспалительных сигналов, которые обычно способствуют рецептивности. Обнаружено увеличение плотности макрофагов и других лейкоцитов в эндометрии пациенток с ожирением, что формирует среду, потенциально неблагоприятную для имплантации [21].

В исследовании J. Bellver и соавт. показано, что у пациенток с ожирением, особенно с СПКЯ, в эндометрии нарушена регуляция десятков генов и рецепторов, ответственных за имплантацию эмбриона и децидуацию стромы. В частности, обнаружено снижение экспрессии генов, критически важных для имплантации, что указывает на молекулярный дефект рецептивности [40]. Эти данные подтверждают, что снижение фертильности при ожирении связано не только с качеством ооцитов, но и с неполноценной подготовкой эндометрия. Особенно выраженные изменения отмечены в случаях сочетания ожирения и СПКЯ, когда гиперандрогения и инсулинорезистентность накладываются друг на друга [23]. Высокий уровень инсулина и глюкозы в тканях у таких пациенток может напрямую мешать процессу децидуализации эндометрия — превращению стромальных клеток в децидуальные, поддерживающие имплантацию [41].

Одним из наиболее убедительных доказательств негативного влияния ожирения на рецептивность эндометрия являются данные, полученные в рамках программ донорского ЭКО. В таких протоколах эмбрионы высокого качества, полученные от молодых доноров с нормальной овариальной функцией, переносятся реципиентам. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что у женщин с ожирением, получающих донорские эмбрионы, показатели имплантации и частота наступления клинической беременности значительно ниже по сравнению с реципиентами с нормальным ИМТ [42]. Так, B. Luke и соавт. выяснили, что у пациенток с ожирением вероятность имплантации снижается по мере увеличения ИМТ даже при переносе своих собственных эмбрионов. А при переносе донорских эмбрионов у женщин с ожирением также отмечались худшие исходы по сравнению с реципиентами без ожирения [43]. Аналогично, J. Bellver и соавт. сообщили о значительно более низкой частоте наступления беременности у реципиентов донорских ооцитов с ожирением по сравнению со стройными женщинами [42]. Поскольку в таких протоколах качество эмбриона не зависит от реципиента, разница объясняется именно маточным фактором [43]. Более того, у женщин с ожирением отмечается повышенный риск потери беременности на ранних сроках даже после наступления имплантации, что частично связывают с более частым возникновением анеуплоидных эмбрионов [32].

Эффективность вспомогательных репродуктивных технологий и ожирение

Успех программ вспомогательной репродукции у женщин с ожирением, как правило, ниже среднего. Ожирение влияет практически на каждый этап ВРТ: от ответа яичников на стимуляцию до качества эмбрионов и их способности к имплантации. Так, у пациенток с ожирением отмечается «бедный» ответ яичников на стимуляцию гонадотропинами. Многочисленные клинические наблюдения показывают, что женщинам с высоким ИМТ требуются более высокие дозы гонадотропинов и более длительные протоколы стимуляции для роста достаточного количества фолликулов [44]. В исследовании A. Pinborg и соавт. показано, что у женщин с ожирением при пункции получают меньше зрелых ооцитов, несмотря на использование максимальных доз ФСГ [45]. Кроме того, у пациенток с ожирением выше вероятность отмены цикла стимуляции из-за «бедного» ответа. Предполагается несколько причин снижения овариального ответа. Высокие показатели инсулина и ЛГ при ожирении могут изменять чувствительность яичников к ФСГ, нарушая рекрутирование фолликулов [43]. Тем не менее некоторые исследования показывают, что при правильной тактике, например, при использовании повышенных стартовых доз ФСГ или особых схем «двойного триггера» для окончательного созревания, удается приблизить число получаемых ооцитов у женщин с ожирением к норме [17].

Помимо количества ооцитов большое значение имеет их качество. Как отмечалось ранее, при ожирении качество ооцитов снижается. У пациенток с ожирением ниже частота оплодотворения, дробление зиготы может запаздывать, а доля эмбрионов, достигающих стадии бластоцисты, ниже [30]. В одном из исследований показано, что ооциты пациенток с ожирением чаще имели цитоплазматические нарушения, а зиготы — измененный метаболизм. Эмбрионы, полученные из таких ооцитов, по статистике чаще бывают фрагментированными или дегенеративными. Эти негативные эффекты приводят к тому, что вероятность имплантации каждого перенесенного эмбриона у женщин с ожирением ниже. Даже если перенесены морфологически хорошие бластоцисты, шанс, что они прикрепятся, меньше, чем у женщин с нормальным весом. В работе B. Luke и соавт. показано, что у пациенток с повышенным ИМТ частота имплантации эмбриона постепенно снижается по мере роста массы тела [43].

У пациенток с ожирением показатели клинической беременности и живорождения существенно ниже средних. По данным крупных регистров ЭКО, у женщин с ожирением вероятность достижения клинической беременности снижена примерно на 10—20%, а вероятность живорождения — на 20—30% по сравнению с женщинами с нормальным ИМТ, даже после поправки на возраст и число полученных яйцеклеток [30].

В исследовании J.E. Chavarro и соавт. выявлено, что с каждым увеличением ИМТ на 1 единицу шанс на успешное рождение ребенка после ЭКО снижается на несколько процентов [46]. Кроме того, у женщин с ожирением выше частота выкидышей после наступления беременности в результате ВРТ. Частично повышенная частота выкидышей объясняется более высокой распространенностью СПКЯ и сахарного диабета у пациенток с ожирением. Однако даже при контроле этих факторов ожирение остается независимым предиктором неблагоприятного исхода беременности [47]. Программы по снижению веса перед проведением ЭКО дают неоднозначные результаты: с одной стороны, существенное похудение, например, после бариатрической операции, улучшает обмен веществ и, вероятно, повышает рецептивность эндометрия, с другой — некоторые рандомизированные исследования не показали убедительного роста частоты родов после коротких диет перед проведением ЭКО. Тем не менее, во многих из них отмечалось уменьшение частоты осложнений беременности у похудевших пациенток, даже если частота наступления беременности оставалась схожей. Это указывает на то, что снижение веса все же полезно, но его влияние на успех ВРТ может проявляться опосредованно, а непосредственное влияние на вероятность имплантации и родов варьирует в зависимости от исходного состояния ооцитов [48].

Как отмечалось ранее, важны не только показатели ИМТ, но и сопутствующие метаболические нарушения. Исследования показывают, что у женщин с ожирением на фоне метаболического синдрома результаты ВРТ хуже, чем у «метаболически здоровых» пациенток с ожирением. В частности, Y. He и соавт. сравнивали две группы женщин с СПКЯ и бесплодием: с метаболическим синдромом и без него. В группе СПКЯ с метаболическим синдромом получали значительно меньше ооцитов, оплодотворенных эмбрионов и в итоге реже достигали живорождения, чем в группе СПКЯ без метаболического синдрома [49]. Аналогичные данные получены другими исследователями. Так, R. Kudesia и соавт. отметили, что у пациенток с ожирением и метаболическим синдромом чаще происходят отмены циклов, и реже удается получить эмбрионы хорошего качества для переноса или криоконсервации [50].

Акушерские и перинатальные исходы при ожирении

Материнское ожирение признано одним из ведущих факторов риска неблагоприятных исходов беременности как для самой женщины, так и для плода [51]. Доказано, что при ожирении увеличивается вероятность развития ГСД в несколько раз [52]. Это связывают с уже существующей до беременности инсулинорезистентностью и сниженным резервом бета-клеток поджелудочной железы у женщин с ожирением. Исследования показывают, что у беременных с ожирением гипергликемия возникает значительно чаще, чем у беременных с нормальным ИМТ. Показано, что ГСД у пациенток с ожирением обычно протекает тяжелее, хуже компенсируется диетой, чаще требуется инсулинотерапия для контроля уровня глюкозы. Нередко у таких женщин наблюдается и чрезмерная прибавка веса во время самой беременности, что усиливает гипергликемию, тем самым возникает порочный круг. Около 50% женщин, перенесших ГСД, в последующие годы заболевают сахарным диабетом 2 типа [53].

У женщин с ожирением в 2—3 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела, встречается преэклампсия. В исследовании сообщалось, что при ожирении III степени риск развития преэклампсии повышается почти в 4 раза по сравнению с женщинами с нормальным весом. Патогенез преэклампсии при ожирении связывают с эндотелиальной дисфункцией, хроническим воспалением и гиперинсулинемией. Эти факторы мешают нормальной имплантации плаценты и формированию плацентарных сосудов в начале беременности, в результате чего развивается плацентарная недостаточность и высвобождаются ангиогенные факторы, повреждающие эндотелий [54]. Гестационная артериальная гипертензия и преэклампсия опасны не только во время беременности, так как могут привести к осложнениям вплоть до отслойки плаценты, инсульта у матери, внутриутробной гибели плода, но и имеют отдаленные последствия. У перенесшей преэклампсию женщины в будущем значительно выше риск развития хронической гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний, а у ребенка — риск появления сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний во взрослом возрасте [55].

Избыточный вес существенно влияет и на течение родов. У женщин с ожирением чаще возникает необходимость в стимуляции родов из-за сопутствующих осложнений или перенашивания беременности, и чаще отмечается слабость родовой деятельности. Статистика показывает, что женщинам с ожирением операцию кесарева сечения проводят в 2—3 раза чаще, чем женщинам с нормальным ИМТ [56]. Предполагается, что гормональные и метаболические особенности при ожирении могут негативно влиять на сократимость миометрия, способствуя развитию слабости родовой деятельности [57].

Часто у женщин с ожирением во время беременности наблюдается макросомия у плода, которая, в свою очередь, чревата осложнениями при родах (дистоцией плечиков, переломами ключиц у плода, разрывами промежности у матери) и часто является показанием к проведению операции кесарева сечения. После рождения дети от матерей с ожирением чаще попадают в отделение реанимации новорожденных. Одной из причин является неонатальная гипогликемия. У ребенка, адаптирующегося после родов, сохраняется высокий уровень инсулина в ответ на материнскую гипергликемию, что приводит к падению уровня глюкозы в крови после перерезания пуповины [58]. Кроме того, у детей от матерей с ожирением несколько повышен риск врожденных пороков развития, в частности, отмечена более высокая частота дефектов нервной трубки и некоторых пороков сердца, что связывают с дефицитом нутриентов. Именно поэтому беременным с ожирением часто рекомендуют повышенные дозы фолатов до зачатия и в ранние сроки [59].

Как уже упоминалось, ожирение увеличивает риск самопроизвольных абортов. Особенно это касается ранних выкидышей (первый триместр) и привычного невынашивания беременности. Метаанализы показывают, что вероятность выкидыша у женщин с ИМТ >30 примерно на 20—30% выше, чем у женщин с нормальным ИМТ. А у женщин с привычным выкидышем наличие ожирения существенно ухудшает прогноз следующей беременности [60, 61]. Кроме того, у женщин с ожирением чаще имеются метаболические факторы, которые могут нарушать ранние стадии развития плодного яйца и формирование плаценты, что приводит к остановке развития эмбриона. Показано, что в популяции женщин с привычным ранним выкидышем у пациенток с ожирением риск повторной потери был существенно выше, чем у женщин без ожирения. Такой факт подчеркивает то, что поддержание здорового веса важно не только для зачатия, но и для сохранения беременности [62].

Все больше данных свидетельствует о том, что влияние ожирения может передаваться следующему поколению. У детей, рожденных от родителей с ожирением (матери, отца или обоих), повышен риск в детском или подростковом возрасте самим столкнуться с ожирением, метаболическим синдромом и репродуктивными проблемами. Это явление называют межпоколенческой передачей риска ожирения, причиной которого является комбинация генетических и эпигенетических факторов, а также фетальное программирование: внутриутробное воздействие избыточных питательных веществ, гормонов и цитокинов изменяет развитие систем, отвечающих за аппетит и обмен веществ у плода. Показано, что у детей, чьи матери имели ожирение, с раннего возраста отмечается более высокая доля жировой массы, и даже регуляция чувства голода/сытости у них меняется. Долгосрочные наблюдения показали, что взрослые дети матерей с ожирением чаще болеют сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в популяции таких детей выше общая смертность [63].

Материнское ожирение создает для ребенка отягощенный старт как в плане перинатальных рисков, так и в контексте отдаленных последствий. По этой причине рекомендуется особый подход к ведению беременности у женщин с этой патологией: ранний скрининг на ГСД, более частое проведение УЗИ, консультации анестезиолога-реаниматолога перед родами и детальное планирование родоразрешения. Оптимальной стратегией является профилактика: достижение и поддержание нормальной массы тела до наступления беременности, а также тщательное наблюдение в период ее планирования, что позволяет снизить риск развития осложнений [64].

Современные подходы к лечению и профилактике ожирения в репродуктивной медицине

Основой лечения ожирения является модификация образа жизни. Для женщин репродуктивного возраста этот метод особенно важен, поскольку не имеет противопоказаний и несет дополнительные плюсы для здоровья. Программы коррекции веса обычно включают рациональное питание с уменьшением калорийности рациона примерно на 500—700 ккал в день при сохранении сбалансированности по питательным веществам и регулярные аэробные и силовые упражнения [65]. Даже умеренное снижение веса на 5—10% уже заметно улучшает репродуктивные показатели, восстанавливает овуляцию у значительного числа ранее ановуляторных женщин с ожирением, особенно с СПКЯ. Это сопровождается улучшением метаболического профиля: повышается чувствительность к инсулину, снижается уровень андрогенов, нормализуется ритм секреции ГнРГ и восстанавливаются регулярные менструальные циклы. Так, в рандомизированном исследовании, в котором группа женщин с бесплодием соблюдала диету и выполняла упражнения, у тех, кто похудел на 5% и более от массы тела, частота самостоятельного зачатия была намного выше, чем у тех, кто не достиг снижения веса [66]. Улучшение обмена под действием диеты и физической нагрузки может положительно сказаться на качестве ооцитов и эндометрия за счет снижения уровня глюкозы, инсулина и воспалительных цитокинов. Физическая активность, помимо прямого влияния на обмен веществ, также способна уменьшать стресс и улучшать психоэмоциональное состояние, что благотворно отражается на фертильности. Похудение во время беременности не рекомендуется, поскольку может нанести вред плоду, поэтому все усилия по снижению веса должны быть предприняты до зачатия. В ряде стран вводится практика предварительного включения женщин с ожирением, желающих забеременеть, в специальные программы похудения перед планированием беременности. Комплексный подход (работа с диетологом, инструктором по лечебной физической культуре, психологом по вопросам пищевого поведения) позволяет добиться устойчивых результатов [67—69].

Оптимизация лечения бесплодия

Прежде всего при ановуляции на фоне ожирения при отсутствии противопоказаний применяют медикаментозную индукцию овуляции. Летрозол признан препаратом первой линии для индукции овуляции при СПКЯ у пациенток с избыточным весом, так как обеспечивал более высокую частоту овуляции и наступления беременности, чем кломифен [70]. Кломифен — антиэстроген, который блокирует рецепторы эстрогена в гипоталамусе, стимулируя выброс гонадотропинов. Но при ожирении на фоне уже повышенного уровня эстрадиола эффективность кломифена снижается. Летрозол же действует иначе, он уменьшает синтез эстрогенов в организме, снимая тормозящее влияние на гипофиз напрямую, что, видимо, эффективнее при исходно высоком уровне эстрогене. В результате у многих женщин с СПКЯ и ожирением летрозол вызывает овуляцию, когда кломифен не помогает. Если используются гонадотропины (ФСГ) для стимуляции овуляции или для ЭКО, их дозы обычно коррегируют с учетом массы тела, при этом часто требуются более высокие начальные дозы [71].

В программах ЭКО при ожирении часто применяют персонализированную стимуляцию. Как правило, требуются более высокие стартовые и суммарные дозы ФСГ и мониторинг ответа яичников, поскольку у пациенток с высоким ИМТ нередко отмечают «бедный» ответ и меньшее число ооцитов [72]. Для финального созревания ооцитов у ряда пациенток используется «двойной триггер» с применением агонистов ГнРГ и хорионического гонадотропина человека, который ассоциирован с большим числом зрелых (MII) ооцитов, более высоким числом бластоцист и лучшими клиническими исходами по сравнению только с применением хорионического гонадотропина человека. Решение принимают индивидуально, исходя из ответа на стимуляцию и факторов риска [73]. Практика целенаправленного извлечения только «крупных» фолликулов (>15—16 мм) как отдельной стратегии специально для пациенток с ожирением не имеет подтвержденной доказательной базы. Вместе с тем известна общая зависимость: вероятность получить зрелые ооциты выше из фолликулов диаметром 16—23 мм и максимальна при еще больших размерах, что учитывают при выборе времени триггера и пункции [74].

Изучается вопрос об оптимизации среды для культивирования эмбрионов. Так, если у матери повышен уровень глюкозы, свободных жирных кислот в фолликулярной жидкости, возможно, необходимо изменить состав питательной среды для эмбрионов. Пока эти идеи носят экспериментальный характер, но отражают общий тренд — учитывать особенности организма матери при проведении ВРТ [75]. Поскольку у женщин с ожирением выше риск развития анеуплоидных эмбрионов, некоторые специалисты рекомендуют проводить преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии полученных эмбрионов и переносить только эуплоидные бластоцисты. Это может повысить вероятность имплантации и снизить риск выкидыша за счет отсеивания заведомо нежизнеспособных эмбрионов. Однако преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии — инвазивная процедура и не гарантирует 100% успеха, поэтому решение о ее применении принимается индивидуально, учитывая возраст женщины, число эмбрионов и др. [47].

Помимо лечения уже имеющегося ожирения, большим значением является предупреждение его развития, особенно у молодых людей. Проведение образовательных программ по здоровому питанию и физической активности следует начинать с детского и подросткового возраста, чтобы снизить долю людей, вступающих в репродуктивный период с ожирением. Специалисты все чаще говорят о том, что при консультации девушек и женщин детородного возраста акушеры-гинекологи должны обсуждать вопрос веса наряду с другими аспектами прегравидарной подготовки [76].

Заключение

Ожирение у женщин репродуктивного возраста является серьезной медико-социальной проблемой, поскольку оказывает неблагоприятное воздействие на все звенья репродуктивного процесса — от овуляции и качества ооцитов до состояния эндометрия, исходов вспомогательных репродуктивных технологий и течения беременности. Оно сопровождается высоким риском развития гестационного сахарного диабета, преэклампсии, осложненных родов, повышенной частотой кесарева сечения, неблагоприятных перинатальных исходов и может оказывать влияние на здоровье ребенка во взрослом возрасте [77].

Современные данные свидетельствуют о необходимости комплексного подхода, включающего не только медицинскую коррекцию и ведение женщин с ожирением, но и системную профилактику. На этапе прегравидарной подготовки важным является снижение массы тела минимум на 5—10% от исходного уровня, что способствует восстановлению овуляторной функции и улучшению исходов беременности. Важную роль играют образовательные и клинические программы, направленные на формирование рационального питания и повышение физической активности. После родов ключевым фактором профилактики метаболических нарушений у детей остается грудное вскармливание, требующее организационной и социальной поддержки [78].

Не менее важными являются меры, реализуемые в образовательных учреждениях: обеспечение сбалансированного питания в детских садах и школах, внедрение регулярной физической активности, включая практику «активных перемен», а также развитие спортивных программ и секций. В высших учебных заведениях большое значение имеют рациональное питание, образовательные модули по здоровому образу жизни и массовые физкультурные мероприятия, формирующие устойчивые привычки с перспективой их сохранения во взрослом возрасте [79].

Современные цифровые технологии позволяют дополнить традиционные меры профилактики. Онлайн-платформы, мобильные приложения и чат-боты на основе искусственного интеллекта обеспечивают самоконтроль массы тела, уровня физической активности и питания, а также предоставляют индивидуализированные рекомендации. Информационные кампании в средствах массовой информации и социальных сетях, акцентирующие внимание на позитивном образе здоровья и снижающие стигматизацию, способствуют вовлечению женщин в профилактические программы [80].

Таким образом, при ожирении у женщин репродуктивного возраста требуется не только клиническое ведение, но и многоуровневая междисциплинарная стратегия, охватывающая все этапы жизненного цикла от планирования беременности до воспитания ребенка и студенческих лет. Комплексное взаимодействие медицинских, образовательных, социальных и цифровых мер позволяет снизить индивидуальный и акушерский риск, а также укрепить здоровье будущих поколений, что делает профилактику ожирения ключевым направлением современной репродуктивной медицины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.