Введение

Эндометриоз — это гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием ткани, подобной эндометрию, вне полости матки, в ряде случаев хроническим и рецидивирующим течением. Распространенность эндометриоза составляет около 10% у женщин репродуктивного возраста и достигает 50% у женщин с бесплодием. С клинической точки зрения эндометриоз чаще всего проявляется дисменореей, диспареунией и хронической тазовой болью, а также бесплодием и снижением качества жизни. Имеются разные теории возникновения и распространения эндометриоза, включая сложные взаимодействия гормональных, иммунологических, генетических факторов и др. Наличие семейных форм подтверждает весомый вклад генетических заболеваний в риск развития заболевания [1].

Это подтверждает определенную роль наследственной предрасположенности к развитию эндометриоза, что послужило основанием для выявления генетических факторов риска путем полногеномного поиска ассоциаций (Genome-Wide Association Studies — GWAS).

За последнее десятилетие идентифицированы десятки локусов, которые позволили выявить некоторые биологические пути, лежащие в основе патогенеза заболевания [2].

В данном обзоре представлен комплексный анализ результатов GWAS-исследований при эндометриозе, рассмотрены ключевые генетические локусы и их биологическое значение, дана оценка методологических особенностей и ограничений GWAS-исследований, а также описаны генетические корреляции и причинно-следственные связи между эндометриозом и его коморбидными состояниями.

Кроме того, в обзоре приведены новейшие данные о комплексных омиксных подходах, включая исследования микробиома, липидома, профилирование цитокинов. В том числе описаны трансляционные аспекты этих данных для прогнозирования риска развития заболевания и разработки новых стратегий лечения, а также перспективные направления дальнейших исследований в этой области.

Результаты GWAS при эндометриозе и ключевые локусы риска

Крупномасштабные метаанализы результатов GWAS позволили идентифицировать многочисленные геномные локусы, ассоциированные с риском развития эндометриоза. Самое масштабное и комплексное исследование, объединяющее данные Международного консорциума по генетике эндометриоза и биобанков, выявило 42 геномных локуса, достигших порога значимости, что соответствует 49 независимым сигналам ассоциации с эндометриозом [3]. Эти локусы расположены вблизи генов, участвующих в развитии репродуктивных органов, гормональной регуляции и воспалительных процессах [4].

Примером являются варианты в локусе 1p36, расположенном в гене WNT4, который играет ключевую роль в развитии мюллеровых протоков и фолликулогенезе. Нарушение экспрессии или функции WNT4 может способствовать формированию эктопической ткани, морфологически сходной с эндометрием, за счет влияния на развитие органов малого таза или сигнальные пути прогестерона. Другой значимый локус расположен в области 2p25, рядом с геном GREB1, чувствительным к эстрогену и участвующим в регуляции клеточной пролиферации, индуцируемой эстрогенами. Ген GREB1 активно экспрессируется в эндометрии, и риск-ассоциированные варианты в этом локусе могут изменять скорость пролиферации эндометриальных клеток под действием эстрогенов, что отражает гормонозависимый характер очагов эндометриоза [5]. Кроме того, локус на хромосоме 2q13 расположен вблизи гена IL1A, кодирующего провоспалительный цитокин интерлейкин (IL)-1α. Ассоциации вариантов IL1A с риском эндометриоза указывают на важную роль нарушенных воспалительных реакций в патогенезе заболевания, поскольку IL-1α способен стимулировать адгезию и пролиферацию клеток эндометриоидных очагов [1].

Помимо WNT4, GREB1 и IL1A другие идентифицированные локусы могут косвенно свидетельствовать, что эндометриоз обусловлен сочетанием нарушений эмбрионального и постнатального формирования репродуктивных органов и воспаления. Например, локусы, расположенные рядом с генами VEZT (кодирует белок клеточных адгезионных контактов везатин) и FN1 (фибронектин), по-видимому, участвуют в регуляции клеточной адгезии и взаимодействии с внеклеточным матриксом, что может способствовать имплантации эндометриальных клеток вне полости матки. Выявлены также локусы, расположенные в гене ESR1 (рецептор эстрогена 1) и FSHB (бета-субъединица фолликулостимулирующего гормона), свидетельствующие, что риск развития эндометриоза, вероятно, связан с регуляцией половых гормонов [6, 7].

В своем исследовании I. Lalami и соавт. обнаружили, что для большинства распространенных вариантов отношение шансов (odds ratio) на одну аллель колеблется в пределах 1,1—1,2. Поэтому совокупный вклад даже тех однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism — SNP), которые достигли статистического уровня значимости, остается ограниченным. Например, 49 ведущих локусов, выявленных в GWAS-исследованиях, объясняют лишь около 2% вариабельности риска развития эндометриоза в общей популяции [8].

У женщин с распространенными формами заболевания те же варианты объясняют примерно 5% случаев заболевания, что указывает на более весомую роль генетических факторов при III—IV степени распространения заболевания. Оценка наследуемости, основанная на всех типичных SNP, дает суммарную величину около 26%. В то же время общая наследуемость эндометриоза оценивается приблизительно в 50%. Разница между этими показателями отражает феномен «потерянной наследуемости» — ту часть генетического вклада, которую пока не удается объяснить уже известными вариантами [8].

Для дальнейшего прогресса в генетических исследованиях эндометриоза потребуются метаанализы GWAS-исследований еще большего масштаба, включающие, вероятно, десятки тысяч случаев, чтобы выявить дополнительные локусы с малыми эффектами, которые в своей совокупности, по-видимому, внесут значимый вклад в понимание риска развития заболевания [6].

Исследования GWAS подтвердили, что эндометриоз — это полигенное заболевание. Выявленные ключевые локусы риска, такие как WNT4, GREB1, IL1A и другие, предоставляют ценные данные для понимания патогенеза, подчеркивая важность сигнальных путей [9], регуляции стероидных гормонов и иммунных процессов в инициации заболевания. Однако известные на сегодняшний день локусы объясняют лишь небольшую часть генетической предрасположенности, а основная доля генетического риска распределена между многочисленными вариантами с малыми эффектами [10].

Методологические аспекты и ограничения GWAS эндометриоза

Несмотря на то что GWAS зарекомендовали себя как мощный инструмент для идентификации генетических локусов, ассоциированных с риском развития эндометриоза, при интерпретации их результатов необходимо учитывать ряд методологических ограничений.

Одной из ключевых проблем остается популяционное стратифицирование и смещение при формировании выборок. Большинство проведенных GWAS эндометриоза выполнено у группы женщин европейского происхождения. Недостаточное представление других этнических групп вызывает обоснованные опасения, что текущие локусы риска могут не отражать полной генетической основы заболевания в неевропейских популяциях. Будущие исследования GWAS должны обязательно включать разнообразные когорты, чтобы обеспечить справедливость выводов, а также идентифицировать варианты, которые могут быть распространены, например, в азиатских или африканских популяциях, но редки у европейцев [2].

В исследовании N. Rahmioglu и соавт. отмечено, что многие метаанализы GWAS объединяют данные, основанные на различных критериях диагностики эндометриоза, которые не всегда достоверны. В одних исследованиях диагноз подтверждается хирургически, в других — основан на самоотчетах о диагнозе, а в биобанках используются данные из медицинских карт или кодировки по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ). Эта гетерогенность в определении фенотипа повышает риск ошибок классификации, например включения пациенток с хронической тазовой болью без эндометриоза или наличия диагностированных случаев у лиц без заболевания [4].

Еще одним серьезным вызовом является фенотипическая гетерогенность эндометриоза. Заболевание классифицируется по стадиям и степеням распространения (классификация Л.В. Адамян (1993), rASRM (1996), ENZIAN (2021), AAGL, 2021). Имеются данные, что клинические и анатомические подтипы имеют разную генетическую основу [8]. Распространенные формы эндометриоза характеризуются более высокой генетической нагрузкой и, возможно, уникальными локусами риска. В данном аспекте GWAS могут стать необходимым инструментом для более глубокого понимания генетических особенностей эндометриоза [11].

J.N. Painter и соавт. (2018) подчеркнули, что при интерпретации результатов GWAS важно учитывать, что наличие неравновесного сцепления генов (linkage disequilibrium — LD) может затруднять точное определение гена, действительно влияющего на риск развития заболевания. Один и тот же локус часто охватывает несколько генов, а наиболее сильно ассоциированный SNP может быть только индикатором, а не мутацией, связанной с развитием заболевания. Чтобы уточнить, какой именно ген вовлечен в развитие заболевания, необходимо использовать более точные методы, такие как тонкая локализация (fine-mapping), с привлечением дополнительных функциональных данных, например данных об уровнях экспрессии генов (eQTL), доступности хроматина или пространственной организации ДНК в ядре клетки (3D-хроматиновой архитектуре). Так, в случае с локусом WNT4 пока неясно, влияет ли аллель риска непосредственно на сам WNT4 или косвенно воздействует на соседние гены через регуляторные элементы [12].

Одним из подтверждений эффективности данного подхода стало открытие редкого варианта в гене NPSR1, выявленного при исследовании семей с тяжелыми формами эндометриоза. Известно, что NPSR1 (Neuropeptide S receptor 1) — ген, кодирующий G-белок-связанный рецептор, участвующий в передаче сигналов через Gαq- и Gαs-зависимые пути с активацией кальциевого и cAMP-опосредованного ответа. Ранее полиморфизмы NPSR1 связывали с рядом воспалительных и нейропсихических состояний, включая бронхиальную астму, воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, панические расстройства и абдоминальную боль. T.T. Tapmeier и соавт. (2021) в рамках многоуровневого генетического анализа показали, что у женщин с семейными случаями эндометриоза и у резус-макак со спонтанным течением заболевания выявляются редкие миссенс-варианты NPSR1, чаще встречающиеся при стадиях III—IV по классификации ASRM, а в общей популяции общая делеция rs142885915 ассоциирована именно с тяжелыми формами эндометриоза (OR=1,23). В исследовании показана тканеспецифичность влияния rs142885915 на экспрессию NPSR1: снижение в мозжечке и повышение во фронтальной коре, что может быть связано с модуляцией боли. Иммуногистохимическое исследование и применение метода проточной цитометрии подтвердили экспрессию NPSR1 в железистом эпителии эутопического и эктопического эндометрия и на CD11b⁺-моноцитах перитонеальной жидкости; при этом сам лиганд NPS преимущественно обнаружен в строме и в перитонеальной жидкости, концентрация которой повышена у больных в лютеиновую фазу и при менструации. Активация NPSR1 индуцирует выделение TNF-α, хемотаксис моноцитов и формирование провоспалительного микроокружения, что согласуется с концепцией хронического перитонеального воспаления при эндометриозе. Ингибирование NPSR1 селективным антагонистом SHA 68R in vitro подавляло Ca²⁺- и cAMP-сигналы, продукцию фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и хемотаксис, а в моделях экспериментального эндометриоза у мышей уменьшало инфильтрацию моноцитов, уровень провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-12p40, IL-17) и поведенческие маркеры абдоминальной боли. Эти данные позволяют рассматривать NPSR1 как генетически подтвержденную негормональную терапевтическую таргетную мишень, что особенно перспективно для лечения тяжелых форм эндометриоза, ассоциированных с выраженным воспалительным компонентом и болевым синдромом [13, 14].

Эндометриоз и сопутствующие заболевания: генетические корреляции и причинно-следственные связи

В настоящее время эндометриоз все чаще рассматривается многими авторами как системное заболевание, сопровождающееся широким спектром коморбидных состояний, охватывающих иммунологические, метаболические, болевые, психические, в некоторых случаях дерматологические нарушения. По данным Л.В. Адамян, эндометриоз может характеризоваться хроническим и рецидивирующим течением [15]. Эпидемиологические исследования на протяжении десятилетий отмечают, что эндометриоз часто сочетается с наличием аутоиммунных заболеваний, атопических расстройств, психических нарушений и других хронических состояний по сравнению с общей популяцией, что в том числе связано с тяжелым течением и распространением заболевания. Известно, что степень распространения заболевания не коррелирует с выраженностью клинических симптомов. В ряде случаев при I—II степени распространения имеются выраженный болевой симптом и бесплодие, тогда как при тяжелой степени — бессимптомное течение.

Ключевым научным вопросом остается степень, в которой эти ассоциации обусловлены общими генетическими предрасположенностями, факторами окружающей среды или особенностями образа жизни. Современные достижения в области генетики, в том числе проведение крупных GWAS-исследований сопутствующих заболеваний и применение статистических методов, таких как регрессия по неравновесному сцеплению генов (Linkage Disequilibrium Score Regression) и метод менделевской рандомизации (Mendelian Randomization), позволяют исследовать причинно-следственные связи между эндометриозом и его коморбидными состояниями [8].

Коморбидность и генетическое перекрытие

Эпидемиологические исследования указывают, что женщины с эндометриозом чаще болеют и другими заболеваниями, а недавние крупномасштабные исследования количественно подтвердили этот факт. Например, анализ данных UK Biobank показал, что у пациенток с эндометриозом выше риск развития иммунологических заболеваний — аутоиммунных, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, аутоиммунный тиреоидит, целиакия, по сравнению с женщинами без эндометриоза [14]. Эти данные подтверждены в диссертационном исследовании Л.В. Адамян в 1977 г. [16].

Эндометриоз также ассоциирован с атопическими и аллергическими заболеваниями. Установлена генетическая корреляция с бронхиальной астмой. Так, в одном из исследований выявлено 14 общих локусов риска между эндометриозом и бронхиальной астмой. Это указывает на наличие общих биологических механизмов, лежащих в основе данных заболеваний, включая перекрытие путей регуляции тиреоидных гормонов, иммунного ответа, биосинтеза андрогенов и даже нейротрофических сигнальных путей. Анализ менделевской рандомизации не выявил связи между эндометриозом и бронхиальной астмой в любом направлении, то есть их коморбидность обусловлена прежде всего плейотропными генетическими факторами. Предполагается, что системное воспаление наряду с гормонально-опосредованными механизмами формирует предпосылки для одновременного развития обоих патологических состояний [6].

Иммунологические и воспалительные заболевания

Иммунологические нарушения рассматриваются как важнейшее звено в патогенезе эндометриоза. Вовлеченность клеток врожденного и адаптивного иммунитета, включая макрофаги, NK-клетки, T-хелперы и дендритные клетки, сопровождается дисбалансом провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и нарушением фагоцитарной активности. Эти изменения обусловливают персистенцию эктопической эндометриоидной ткани, а также формирование хронического воспаления. Как подчеркивают Л.В. Адамян и соавт. (2024), при эндометриозе наблюдается устойчивый воспалительный профиль с системной активацией иммунных механизмов, сближающий заболевание с аутоиммунными расстройствами. Это реализуется через фенотипический сдвиг макрофагов в сторону M2, супрессию активности NK-клеток и экспрессию эктопическим эндометрием молекул, подавляющих иммунный ответ, таких как SIRP-α и CD200, что позволяет клеткам избегать элиминации [15].

В то же время с биологической точки зрения сочетание с аутоиммунными заболеваниями представляется обоснованным. Очаги эндометриоза вызывают локальную иммунную дисфункцию и хроническое воспаление, сопровождающееся активацией макрофагов, нейтрофилов и нарушением регуляции T-клеточного ответа. Идентифицированы общие локусы риска для развития этих заболеваний. В частности, N. Shigesi и соавт. показали, что эндометриоз и ревматоидный артрит разделяют общий локус в гене XKR6 на хромосоме 8p23, а эндометриоз и остеоартрит имеют общие локусы риска рядом с генами BMPR2, BSN и MLLT10. Эти гены участвуют в регуляции сигнального пути TGF-β/BMP (BMPR2), синаптической функции (BSN) и транскрипционной регуляции (MLLT10), что указывает на разнообразие механизмов, связывающих данные состояния [1, 17].

Среди дерматологических заболеваний особого внимания заслуживает псориаз, который относится к заболеваниям смешанного аутоиммунного и аутовоспалительного характера и встречается у пациенток с эндометриозом на 30% чаще, чем в общей популяции. Несмотря на то что N. Shigesi и соавт. не выявили статистически значимой генетической корреляции между эндометриозом и псориазом, сосуществование данных заболеваний указывает на общие воспалительные механизмы, включая патологическую активацию иммунной системы и продукцию цитокинов [1].

Z. Bingyan и соавт. отметили, что эндометриоз и бронхиальная астма имеют общие биологические механизмы, включая сигнальные пути тиреоидных гормонов, биосинтез андрогенов, регуляцию иммунного ответа и сигнальный каскад BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Связь с тиреоидными и андрогенными путями предполагает наличие эндокринно-иммунного перекрестного взаимодействия. Например, сигнальные пути тиреоидных гормонов могут модулировать воспалительные реакции и рост тканей как в эндометрии, так и в дыхательных путях, тогда как андроген-зависимые механизмы способны оказывать защитное или модифицирующее влияние при заболеваниях, преимущественно встречающихся у женщин. Авторы подчеркивают, что фармакологические агенты, воздействующие на эти общие сигнальные пути (например, селективные модуляторы андрогенных рецепторов), потенциально могут быть эффективными при лечении обоих состояний [18].

Генетическая основа эндометриоза обусловливает сочетание с рядом иммунных и воспалительных заболеваний. Влияние факторов окружающей среды, безусловно, играет роль в формировании коморбидности, но получено убедительное доказательство того, что общие генетические механизмы частично объясняют повышенный риск развития ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза и бронхиальной астмы у женщин с эндометриозом. Эти данные служат основанием для широкого применения ряда лекарственных средств при коморбидных состояниях, в том числе частичного использования нестероидных противовоспалительных средств при эндометриозе. Например, биологические агенты, используемые для лечения аутоиммунных заболеваний (ингибиторы TNF-α, IL-17 и др.), потенциально могут быть эффективными при лечении воспалительного компонента эндометриоза, особенно у пациенток с соответствующей генетической предрасположенностью [6].

Метаболические и эндокринные особенности

Возрастающее количество данных подтверждает наличие связи между эндометриозом и метаболическими нарушениями [19]. Традиционно эндометриоз не рассматривался как метаболическое заболевание, и важно, что он часто ассоциируется с более низким индексом массы тела и сниженным сердечно-сосудистым риском по сравнению с показателями у женщин общей популяции. Тем не менее отдельные метаболические параметры, такие как показатели глюкозы и сахарный диабет, стали темой исследования на предмет их причинно-следственной связи с эндометриозом [20].

Недавний анализ методом менделевской рандомизации оценил двунаправленные связи между эндометриозом и рядом нарушений метаболизма глюкозы, включая сахарный диабет 1-го типа (СД1), сахарный диабет 2-го типа (СД2), гестационный диабет (ГСД), а также уровень инсулина натощак, уровень глюкозы натощак и содержание гликированного гемоглобина (Hb_A1c). Выяснено, что генетическая предрасположенность к СД1 ассоциирована с небольшим, но статистически значимым повышением риска наличия эндометриоза (OR=1,02 на единицу генетического риска СД1; p=0,017), а предрасположенность к гестационному диабету также демонстрировала положительную связь (OR=1,01). Размеры эффекта невелики, но с учетом высокой распространенности эндометриоза даже умеренные значения OR могут иметь клиническое значение. L. Li и соавт. подчеркивают, что ассоциация с СД1, аутоиммунной формой диабета, указывает на участие иммунных механизмов, поскольку СД1 разделяет множество иммунных генов с другими аутоиммунными заболеваниями, коморбидными с эндометриозом. Гестационный диабет, напротив, может быть связан со взаимодействием половых гормонов и инсулиновых сигнальных путей [21].

При выполнении MR-анализа не получены устойчивые доказательства влияния эндометриоза на большинство гликемических параметров, за исключением ассоциации с небольшим повышением уровня Hb_A1c [22].

В многовариантном MR-анализе, контролирующем коррелированные гликемические параметры, повышение уровня инсулина натощак связано более чем с двукратным увеличением риска эндометриоза (OR=2,18, p=0,015). Эти данные свидетельствуют о наличии сильной связи между инсулинорезистентностью и развитием эндометриоза. Гиперинсулинемия может оказывать провоспалительное действие, создавая системную среду, способствующую росту эндометриоидных очагов. Кроме того, высокий уровень инсулина влияет на стероидогенез в яичниках и снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), что приводит к увеличению уровня свободных эстрогенов — вероятному механизму стимуляции прогестерон-резистентных и эстроген-зависимых очагов эндометриоза [22].

Данные результаты расширяют представление об эндометриозе как о заболевании на грани репродуктивной, метаболической и эндокринной регуляции. С точки зрения клинической практики это подчеркивает необходимость комплексного подхода: мониторинг параметров глюкозно-инсулинового обмена, а также рекомендации по коррекции питания и образа жизни могут быть полезными для улучшения подхода к ведению пациенток с эндометриозом.

Психиатрические и нейропсихиатрические коморбидности

У женщин с эндометриозом депрессия и тревожные расстройства встречаются значительно чаще, чем в общей популяции. Авторы недавних крупномасштабных исследований попытались установить, является ли эта ассоциация исключительно следствием хронической боли или же в ее основе лежат общие генетические факторы.

В исследовании D. Koller и соавт. (2023), проведенном с использованием данных UK Biobank и консорциума Psychiatric Genomics, выполнен эпидемиологический и генетический анализ. Фенотипически установлено, что эндометриоз связан с 3,6-кратным увеличением риска клинической депрессии, 2,6-кратным увеличением риска тревожных расстройств и примерно 2,9-кратным увеличением риска расстройств пищевого поведения, даже после устранения симптомов хронической тазовой боли [14].

Согласно данным J. Zhang и соавт. (2024), оцененным с помощью менделевской рандомизации, риск депрессии ассоциируется с увеличением вероятности развития эндометриоза (OR=1,15). Кроме того, установлена положительная связь между генетической предрасположенностью к невротизму — черте личности, характеризующейся склонностью к негативным эмоциям, и повышенным риском развития эндометриоза (OR=1,13). При этом доказательства обратной причинно-следственной связи не получены: генетические варианты, ассоциированные с эндометриозом, не увеличивают риск развития депрессии или тревожных расстройств. Это означает, что повышенные показатели депрессии и тревоги у пациенток с эндометриозом не являются исключительно психологической реакцией на болевой симптом, а отражают общие биологические корни, заложенные в генетике. Некоторые женщины наследуют двойную уязвимость — аллели, которые делают их более чувствительными к боли и стрессу, тем самым повышая риск депрессии и тревожных расстройств [23].

Одним из генетических ключей к этой плейотропии является выявление конкретных общих локусов. D. Koller и соавт. идентифицировали локус на хромосоме 7, содержащий ген DGKB, который демонстрирует плейотропную ассоциацию с эндометриозом и депрессией. Диацилглицеролкиназа бета (DGKB) участвует в регуляции внутриклеточных сигнальных путей в головном мозге и других тканях; вариации в этом локусе могут влиять как на нейронную обработку боли, так и на периферические тканевые реакции [14].

Полученные данные имеют важные клинические последствия. Выявление врожденной предрасположенности к психическим расстройствам у пациенток с эндометриозом подчеркивает необходимость включения скрининга и психосоциальной поддержки в стандарт ведения таких пациенток [24].

Эндометриоз демонстрирует статистически значимые генетические корреляции с депрессией и нейротизмом (rg=0,3—0,4). Данные менделевской рандомизации указывают на направленные ассоциации между генетическими детерминантами этих состояний и вероятностью эндометриоза, что предполагает возможное участие общих механизмов [25].

Новые данные комплексных омиксных исследований: микробиом, липидомика и иммунные биомаркеры

Подходы мультиомного анализа, включая GWAS-исследования микробиома, метаболомику, липидомику и протеомный анализ (в частности, профилирование цитокинов), позволяют понять, как генетическая предрасположенность реализуется посредством нарушения биологических сетей, способствующих развитию эндометриоза [7].

Микробиом и эндометриоз

Интерес к роли микробиома кишечника и репродуктивного тракта в патогенезе эндометриоза неуклонно растет. Иммунная дисфункция, наблюдаемая при эндометриозе, может быть частично модулирована микробными факторами. Недавнее исследование H. Liu и соавт. (2024), выполненное методом менделевской рандомизации с использованием данных GWAS по микробиому кишечника (консорциум MiBioGen) и по эндометриозу (FinnGen), выявило несколько бактериальных родов, генетически ассоциированных с повышенным риском развития эндометриоза. В частности, более высокая генетически предсказанная представленность родов Anaerotruncus, Desulfovibrio, Haemophilus и Holdemania связана с увеличением риска развития эндометриоза [26].

Некоторые из этих бактерий известны своим влиянием на воспалительные процессы. Например, Desulfovibrio — это сероредуцирующая бактерия, способная продуцировать эндотоксины, а представители рода Haemophilus могут транслоцироваться и вызывать иммунные ответы. Более того, анализ показал, что влияние микробиома может быть стадийно-зависимым: например, род Holdemania и представители семейства Ruminococcaceae демонстрировали разное влияние в зависимости от тяжести эндометриоза, причем эти эффекты потенциально обратимы. Это означает, что модуляция уровней определенных бактерий может снизить риск, особенно на определенных стадиях заболевания [27].

Авторы пришли к выводу, что анализ методом менделевской рандомизации представляет доказательства ключевой роли дисбиоза кишечного микробиома в патогенезе эндометриоза и что коррекция микробиоты может быть перспективной стратегией профилактики и лечения. Эти выводы согласуются с результатами других исследований, показывающих, что у женщин с эндометриозом часто выявляются изменения в составе микробиоты кишечника, а также коморбидность с воспалительными заболеваниями кишечника. Полученные данные открывают возможности для использования пробиотиков, пребиотиков, диетических рекомендаций и даже трансплантации фекальной микробиоты в качестве потенциальных методов лечения эндометриоза [28].

Наряду с кишечной микробиотой все большее внимание уделяется микробному составу эндометрия и перитонеальной среды. В работе Л.В. Адамян и соавт. (2022) показано, что у женщин с эндометриозом нарушается состав микробиоты эндометрия, в том числе снижается представленность Lactobacillus и возрастает доля Actinobacteria, Streptococcaceae, Tepidimonas и других таксонов. Эти изменения ассоциированы с активацией Toll-подобных рецепторов, снижением экспрессии антимикробных пептидов и усилением локального воспаления, что может способствовать прогрессированию заболевания. Нарушения локального микробного гомеостаза в полости матки также могут опосредованно влиять на иммунный ответ и хронизацию воспаления при эндометриозе [29].

Липидомика и метаболический профиль

Известно, что очаги эндометриоза гормонально чувствительны и продуцируют различные биологически активные липиды. Профилирование метаболомных и липидомных маркеров в крови, перитонеальной жидкости и тканях очагов эндометриоза выявило характерный липидный профиль у пациенток с эндометриозом [18, 30].

Ранее в метаболомных исследованиях сообщалось о противоречивых изменениях уровней фосфатидилхолинов при эндометриозе: в одних работах выявлено их снижение на ранних стадиях, в других — повышение у пациенток с заболеванием, что, возможно, отражает стадийные различия. Фосфатидилхолины участвуют в регуляции воспалительных каскадов и клеточной выживаемости; их повышенные уровни могут подавлять апоптоз эктопических клеток и способствовать персистенции поражений [30]. С клинической точки зрения эти данные открывают перспективу разработки неинвазивных липидных биомаркеров [31].

В формировании микроокружения, благоприятствующего персистенции очагов эндометриоза, важную роль играют не только липидные медиаторы, но и метаболические процессы в иммунных клетках, особенно в макрофагах. Как показали исследования, проведенные Л.В. Адамян и соавт. (2025), накопление железа и сдвиг метаболизма в сторону M2-поляризации макрофагов сопровождаются активацией сигнальных путей PI3K/AKT и STAT3, способствуя ремоделированию ткани, ангиогенезу и иммунной толерантности, что может взаимодействовать с липидными механизмами патогенеза эндометриоза [17].

Эндометриоидные очаги экспрессируют ферменты, например ароматазу, которая взаимодействует с липидными сигнальными путями (ароматаза преобразует холестерин в эстрогены, а циклооксигеназа 2-го типа — жирные кислоты в простагландины). Генетическая предрасположенность к определенным липидным профилям может усиливать локальные процессы в очагах эндометриоза [3].

Профилирование цитокинов и иммуногенетика

Характерной особенностью эндометриоза является нарушенная иммунная среда в перитонеальной жидкости с повышенными уровнями цитокинов и факторов роста.

Y. Lin и соавт. (2023) провели анализ методом менделевской рандомизации с использованием генетических инструментов для циркулирующих уровней десятков воспалительных цитокинов и факторов роста, чтобы оценить их влияние на гинекологические заболевания, включая эндометриоз. Генетически обусловленный высокий уровень фактора, стимулирующего колонии макрофагов (M-CSF, также известного как CSF1), связан с повышением риска развития эндометриоза (OR=1,26 на единицу повышения уровня M-CSF). Цитокин M-CSF способствует дифференцировке и выживаемости макрофагов. В очагах эндометриоза макрофаги многочисленны и играют ключевую роль в ангиогенезе и поддержании воспаления. Генетически обусловленный высокий уровень M-CSF связан с повышением риска развития эндометриоза (OR=1,26 на единицу повышения уровня M-CSF) [32]. Это подтверждает, что активация макрофагального каскада может быть не только следствием, но и причиной развития заболевания. Данные наблюдательных исследований также показывают, что уровни M-CSF в перитонеальной жидкости и сыворотке повышены у пациенток с эндометриозом, а этот цитокин способен усиливать адгезию эндометриальных клеток к мезотелию. Дополнительно в исследовании установлено, что CXCL1, хемокин, привлекающий нейтрофилы, является фактором риска развития бесплодия (и номинально — эндометриоза), а растворимая форма молекулы межклеточной адгезии-1 (sICAM-1) связана с риском равития преэклампсии [33].

Наиболее важно, что Y. Lin и соавт. определили M-CSF как потенциальную мишень для лечения эндометриоза. Известно о наличии моноклональных антител и малых молекул, ингибирующих его рецептор (CSF1R). Снижение активности M-CSF может уменьшить активацию макрофагов и воспалительные каскады, поддерживающие рост эндометриоидных очагов [32].

Иммуногенетический подход также связывает эти данные с GWAS-локусами. Например, локус IL1A кодирует цитокин IL-1α, который стимулирует продукцию M-CSF и других провоспалительных медиаторов. Сами эндометриоидные поражения выделяют IL-6, TNF-α и моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1 (MCP-1), способствуя привлечению макрофагов и нейтрофилов. Генетическая предрасположенность к повышенному уровню этих цитокинов может создавать предпосылки для самоподдерживающегося воспалительного цикла после формирования очагов [34, 35].

Иммуномодуляторная терапия остается перспективным направлением. В небольших клинических исследованиях уже тестировались ингибиторы TNF-α (с переменными результатами) и антагонисты рецепторов IL-1 (на стадии экспериментального применения для эндометриоза). Полученные методом менделевской рандомизации новые данные анализа о роли M-CSF и связанных с ним путей открывают более специфические мишени для коррекции иммунных нарушений при этом заболевании [36].

Мультиомные данные значительно дополняют картину, сформированную GWAS. Они показывают, что генетическая предрасположенность реализуется путем изменений в составе микробиоты кишечника, нарушения системных метаболических профилей и дисбаланса воспалительных цитокинов. Все это ведет к созданию среды, благоприятной для развития эндометриоза: дисбиоз кишечника может активировать иммунную систему, провоспалительная липидная среда облегчает имплантацию очагов, а высокие уровни цитокинов, таких как M-CSF, поддерживают их рост. Каждый слой данных омиксных технологий не только подтверждает ключевую роль иммунных и гормональных каскадов, но и предоставляет конкретные направления для трансляции в клиническую практику — от воздействий, направленных на микробиоту, до разработки липидных биомаркеров и препаратов, таргетирующих цитокиновые пути [32, 37].

Клинические биомаркеры и трансляционные перспективы

Одной из ключевых целей исследований генетики и молекулярной биологии эндометриоза является повышение эффективности ранней неинвазивной диагностики и лечения заболевания. В настоящее время для диагностики эндометриоза требуется гистологическая верификация диагноза, а неинвазивных биомаркеров с достаточной чувствительностью и специфичностью нет. Лечение также преимущественно направлено на контроль симптомов (хирургическое и/или гормональное, противовоспалительное и противоспаечное лечение), но не устраняет основные патофизиологические механизмы заболевания [7].

Современные молекулярно-биологические исследования акцентируют внимание на необходимости поиска объективных биомаркеров боли и других клинически значимых проявлений эндометриоза. В частности, Л.В. Адамян и соавт. (2025) продемонстрировали, что нейропептиды (Brain-Derived Neurotrophic Factor — BDNF, Nerve Growth Factor — NGF), провоспалительные цитокины (IL-6, IL-8), молекулы адгезии и метаболиты играют ключевую роль в патогенезе болевого синдрома и могут быть использованы для стратификации риска и мониторинга лечения. Эти данные приобретают особую важность в контексте GWAS-исследований, направленных на выявление генетических детерминант экспрессии указанных биомолекул и понимание молекулярной основы эндометриоза. Интеграция GWAS-исследований с комплексными омиксными подходами, включая биомаркеры боли, открывает перспективы для разработки персонализированных диагностических стратегий и методов ведения пациентов с эндометриозом. [16, 38].

Заключение

Геномные ассоциативные исследования (GWAS-исследования) значительно расширили представление о генетической основе эндометриоза, подтвердив его полигенную природу и выявив ряд воспроизводимых локусов, включая WNT4, GREB1, IL1A, FSHB и другие. Однако вклад известных генетических вариантов в общую наследуемость заболевания остается ограниченным, что подчеркивает необходимость расширения исследований с применением более чувствительных методов, включая полногеномное секвенирование и тонкую локализацию причинных вариантов.

Современные GWAS-исследования также выявили генетическое сочетание эндометриоза и ряда других состояний — аутоиммунных, воспалительных, метаболических и других. Эти данные подтверждают представление об эндометриозе как о заболевании, при котором локальные тазовые проявления отражают более широкий спектр биологических нарушений. В этой связи особый интерес представляет интеграция GWAS с мультиомными подходами, включая микробиом, липидомику и профили иммунного ответа. Эти подходы открывают перспективы для более точной молекулярной стратификации пациенток, то есть их разделения на биологически обоснованные подгруппы на основе специфических молекулярных признаков, что может способствовать персонализации в диагностике, прогнозировании течения заболевания и лечении.

В будущем ключевым направлением станет развитие трансляционных подходов, включая построение полигенных риск-оценок, функциональную валидацию кандидатных генов, а также поиск таргетных мишеней, основанных на генетически обусловленных сигнальных путях. Комплексный анализ генетических, эпигенетических и мультиомных данных позволит перейти от описательного уровня к более точной диагностике, раннему выявлению, прогнозированию течения и персонализированному лечению эндометриоза.

К сегодняшнему дню предложено много различных теорий этиопатогенеза эндометриоза, в том числе изучается роль врожденного иммунитета, эпигенетических и генетических факторов. Однако пока недостаточно данных для точных механизмов развития эндометриоза с позиции генетики. Дальнейшее изучение генетических аспектов эндометриоза необходимо для установления этиологии данного заболевания, семейных форм, дальнейшей разработки методов ранней диагностики, выявления факторов риска развития и рецидивирования, а также для разработки новых методов персонализированного лечения и профилактики на основе молекулярно-генетических особенностей данной патологиии.

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда в рамках проекта №25-65-00040 «Разработка генетически обоснованных подходов к реализации репродуктивного потенциала пациентов и их семей при нарушениях формирования и функционирования репродуктивной системы».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.