Введение

На протяжении длительного времени злокачественные новообразования шейки матки занимают высокое 5-е ранговое место (5,2%) в структуре онкологической заболеваемости женщин [1]. За последние 10 лет этот показатель вырос на 4,47% [2]. Важность данной проблемы сопряжена с нарастанием доли женщин в репродуктивном возрасте с диагнозом «интраэпителиальное поражение плоского эпителия тяжелой степени» (HSIL). Это подчеркивает необходимость ранней диагностики и понимания, что в случае проведения хирургического лечения при последующей беременности увеличивается риск истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН), преждевременных родов, перинатальных потерь или рождения детей с экстремально низкой массой тела. При осложненном анамнезе риск ИЦН при беременности возрастает до 30% [1, 3]. Актуальной задачей является поиск альтернативных методов лечения пациенток с HSIL, планирующих беременность. В статье представлен клинический случай успешного лечения CIN II методом фотодинамической терапии (ФДТ) на этапе прегравидарной подготовки, позволившего пациентке успешно выносить беременность и родить здорового ребенка.

CIN II (HSIL, умеренная дисплазия шейки матки): этиология, патогенез, диагностика, тактика лечения, планирование беременности, профилактика

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (4-е издание, 2014 г.) [1], неоплазии из плоского эпителия можно разделить следующим образом:

LSIL — внутриэпителиальное поражение плоского эпителия легкой степени;

HSIL — внутриэпителиальное поражение плоского эпителия тяжелой степени.

Гистологическая классификация тяжести поражения зависит от количества и расположения незрелых недифференцированных клеток в эпителиальном пласте — его стратификации:

CIN I — недифференцированные клетки занимают нижнюю треть эпителиального пласта;

CIN II — незрелые клетки занимают нижние две трети толщины эпителия;

CIN III (включают тяжелую дисплазию и преинвазивный рак) — незрелые аномальные клетки занимают более чем две трети толщины эпителиального пласта или всю его толщину, но инвазия в подлежащую строму отсутствует.

Представленный ниже клинический случай касается ведения пациентки с диагнозом CIN II (цервикальная интраэпителиальная неоплазия II степени): по классификации ВОЗ (2014 г.) — HSIL, код по МКБ-10 — умеренная дисплазия шейки матки (N87.1).

Причиной предраковых заболеваний шейки матки в настоящее время считается вирус папилломы человека (ВПЧ) высокоонкогенного типа. Он поражает полипотентные стволовые и амплифицирующиеся клетки под цилиндрическим эпителием эктопии, в формирующейся зоне трансформации с ее верхней границей — переходной зоной, а также в расположенном выше канале и эндоцервикальных криптах. Под влиянием ранних генов вируса физиологический процесс метаплазии приобретает аномальный характер за счет чрезмерной пролиферации незрелых клеток и формирования неоваскулярной сети для трофического обеспечения растущей массы неопластических клеток. При дисплазии II степени аномальные клетки занимают две трети толщины эпителия. Некоторые авторы отмечают, что у одной пациентки возможно существование CIN различных степеней.

Факторами риска развития дисплазии шейки матки II степени могут быть раннее начало половой жизни, большое число и частая смена половых партнеров, курение, сопутствующие половые инфекции, большое количество беременностей и родов, наличие иммунокомпрометирующих заболеваний (гепатита B, C, ВИЧ-инфекции), иммуносупрессивная терапия, длительный прием комбинированных оральных контрацептивов, наличие в анамнезе хирургических вмешательств на шейке матки.

Для диагностики CIN II визуальная оценка шейки матки малоинформативна. С целью установления окончательного диагноза применяются цитологическое исследование мазков с экзоцервикса и эндоцервикса, ВПЧ-тестирование, кольпоскопия, биопсия шейки матки с патолого-анатомическим исследованием.

В клинических рекомендациях «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки» 2020 г. [1] представлены следующие методы лечения дисплазии шейки матки:

— деструктивное или эксцизионное лечение (в зависимости от типа зоны трансформации) при сохранении поражений, соответствующих CIN I, более 18—24 мес с целью профилактики прогрессирования;

— петлевая эксцизия зоны трансформации у женщин старше 40 лет с CIN I в биоптате;

— электроэксцизия шейки матки или конизация в зависимости от типа зоны трансформации с последующим выскабливанием цервикального канала у пациенток с HSIL (CIN II, CIN III);

— в некоторых случаях, при аномальных результатах цитологии и/или аномальной кольпоскопической картине и/или позитивном результате обследования на ВПЧ с сохранением вирусной нагрузки, — гистерэктомия;

— лечение иммуномодуляторами оправданно лишь в дополнение к эксцизии.

Таким образом, в клинических рекомендациях отмечено, что эффективной может быть только хирургическая терапия дисплазии шейки матки.

Первичная профилактика дисплазии шейки матки включает в себя вакцинацию против вируса папилломы человека, ориентированную на девочек в возрасте 9—13 лет и до начала половой жизни. Вторичная профилактика подразумевает доступность скрининга с последующим лечением выявленного предрака шейки матки.

Женщины с CIN I могут планировать беременность сразу, пациентки с CIN II—III — только после излечения патологии.

Фотодинамическая терапия в лечении дисплазии шейки матки

Фотодинамическая терапия — это современный уникальный метод лечения рака и целого ряда неопухолевых заболеваний, основанный на системном или местном применении лекарственных препаратов-фотосенсибилизаторов (ФС) с последующим воздействием на них лазерным излучением [4]. Метод разработан в России давно, но ввиду малого оповещения специалистов не используется в должном объеме. В университетских клиниках Европы активно используют эту методику как в составе комплексной терапии раковых заболеваний, чувствительных к этому методу, так и в лечении предраковых заболеваний, в том числе дисплазии шейки матки разной степени [5]. В России есть и свое оборудование, и производство отечественного ФС, что при правильном использовании позволяет предлагать женщинам с диагнозом HSIL альтернативный, органосохраняющий, метод лечения. Каждый новый случай в копилку этого метода позволит провести должное исследование и вынести рекомендацию, соответствующую высокому уровню доказательной медицины.

Статьи о применении ФДТ в лечении CIN появляются регулярно [3—7]. Результаты лечения свидетельствуют о высокой эффективности ФДТ в комплексном лечении преинвазивных заболеваний шейки матки как при внутривенном, так и при местном введении ФС. Данный метод является высокоэффективным, позволяет избежать формирования рубца после эксцизии, обеспечивает сохранение анатомо-функциональной целостности шейки матки и архитектоники цервикального канала, обеспечивает длительный противовирусный эффект, способствует нормализации влагалищного микробиома и восстановлению pH влагалища. Это позволяет рекомендовать включение ФДТ в комплекс лечения преинвазивных заболеваний шейки матки, особенно у женщин репродуктивного периода [5]. При использовании ФДТ показаны значительно более короткие сроки эпителизации, меньшая частота местных воспалительных реакций, послеоперационных и отдаленных осложнений по сравнению с диатермоэлектрокоагуляцией [6]. В работе М.В. Рябова и соавт. (2020 г.) проанализированы труды зарубежных и российских авторов с 2004 по 2018 г. о применении ФДТ в лечении предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки. Изучены результаты применения различных ФС и способы их применения. Отмечены высокая эффективность лечения, отсутствие осложнений, возможность эрадикации ВПЧ; этот метод имеет перспективы широкого клинического применения [7]. Таким образом, положительные стороны ФДТ: процедура практически безболезненна, может применяться как альтернатива хирургической тактике, предупреждать истмико-цервикальную недостаточность и невынашивание беременности, высокая эффективность при CIN I—II. Недостатки ФДТ: отсутствие стандартизации процедуры и описания методики в клинических рекомендациях по CIN; отсутствие в практике забора материала из цервикального канала и в целом морфологической верификации эффективности лечения; высокая стоимость; спорная эффективность при CIN II—III. В настоящее время многокурсовая фотодинамическая терапия широко используется по профилю «онкология» и включена в лечение многих злокачественных новообразований, в том числе в клинические рекомендации (протоколы) лечения [8—13]. В клинических рекомендациях по лечению CIN по профилю «акушерство и гинекология» метод ФДТ не представлен и, следовательно, не может быть применен. Следует акцентировать внимание на том, что применение ФДТ у пациентки с CIN проводилось после выполнения лечения в соответствии с клиническими рекомендациями. Отсутствие должного эффекта от стандартного лечения стало поводом для поиска вариантов терапии с органосохраняющим эффектом для реализации возможности вынашивания беременности.

Цель исследования — представить и проанализировать клинический случай успешного лечения CIN II с применением метода ФДТ как альтернативы хирургическому лечению у женщины с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

Клинический случай

Пациентка, 27 лет, обратилась в клинику с целью планирования беременности. Анамнез отягощен 4 эпизодами невынашивания беременности, из которых 3 — самопроизвольные выкидыши до 12 нед, 1 — поздний выкидыш на фоне ИЦН (длина шейки матки, по данным ультразвукового исследования (УЗИ) в 19 нед, составила 19 мм) в сроке 21—22 нед. После позднего самопроизвольного аборта развился эндометрит, пациентка дважды перенесла процедуру мануальной вакуумной аспирации в условиях стационара на фоне антибактериальной и местной противовоспалительной терапии. Семья тщательно обследована в ГАУЗ СО «Клинико-диагностический центр «Охрана здоровья матери и ребенка» (г. Екатеринбург) в рамках прегравидарной подготовки совместно со специалистами врачом-генетиком, врачом — урологом-андрологом, врачом-эндокринологом, врачом — акушером-гинекологом. До беременности с эпизодом ИЦН у пациентки диагностирована CIN II. Обследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВПЧ из панели высокоонкогенных типов неоднократно давало отрицательные результаты. Вероятно, поэтому принято решение о проведении в частной клинике по месту жительства лазерной вапоризации шейки матки до наступления четвертой беременности.

Без контроля излечения пациентка забеременела (в 4-й раз). Во время проведения первого скрининга диагностирована ИЦН, а затем произошел разрыв плодных оболочек в сроке 21—22 нед беременности.

По результатам обследования у пациентки в рамках новой прегравидарной подготовки диагностированы неполная перегородка в полости матки (по данным УЗИ), синдром гиперпролактинемии. Цитологическое исследование из шейки матки показало HSIL (комментарий цитолога: CIN III, аденокарцинома in situ под вопросом). Обследование методом ПЦР на ВПЧ высокоонкогенного типа вновь показало отрицательный результат. При проведении кольпоскопии обнаружена аномальная картина 1-й степени в виде тонкого ацетобелого эпителия по задней губе (рис. 1—3 на цв. вклейке).

Рис. 1. Результаты кольпоскопии. Шейка матки после обработки 3% раствором уксусной кислоты (ацетобелый эпителий по задней губе на 6 ч условного циферблата).

Рис. 2. Результаты кольпоскопии. Шейка матки в зеленом фильтре (атипических сосудов нет).

Рис. 3. Результаты кольпоскопии. Шейка матки после обработки раствором Люголя.

Для дообследования перед планированием пятой по счету беременности пациентка направлена на консультацию к врачу-онкологу в ГАУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер» (г. Екатеринбург). Гистологическое исследование соответствовало заключению CIN II, после пересмотра стекол и консультации у врача-онколога пациентка направлена на лечение по месту жительства (к врачу — акушеру-гинекологу).

Сложность клинической задачи заключалась не только в решении вопроса репродукции в данной семье, но и в сохранении здоровья женщины. Потребовались не только теоретические знания, но и клиническое мышление врачей. Оперировать ли неполную перегородку, проводить ли оперативное лечение CIN II у такой молодой женщины? Сама по себе перегородка в полости матки, как и двурогая матка, по данным ESHRE, является фактором риска развития ИЦН, причем вне зависимости от попытки резекции этой перегородки [14]. Следует учитывать, что данная патология заложена на генетическом уровне. Врачи опасались усугубить ситуацию оперативным лечением шейки матки в связи с CIN II. От резекции неполной перегородки в полости матки тоже было решено воздержаться. В рекомендациях ESHRE приведены данные метаанализа о том, что подобное оперативное вмешательство у женщин с привычным выкидышем не имеет преимуществ для прогноза последующей беременности по сравнению с теми женщинами, которым такая коррекция не проведена (2022) [14]. Подобное внутриматочное вмешательство у данной пациентки несло бы риск инфекционных и рубцовых осложнений на фоне явного хронического эндометрита при имеющемся анамнезе. Медикаментозную коррекцию гиперпролактинемии проводил врач-эндокринолог препаратом бромокриптин (агонист дофаминовых рецепторов) в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки внутрь.

Пациентке предложен альтернативный хирургическому лечению метод ФДТ. Этот метод основан на внутривенном введении ФС, патологические клетки в шейке матки накапливают его, затем под действием фотодинамического облучения разрушаются. Таким образом, без хирургического иссечения можно добиться излечения CIN II. В ООО «Семейная клиника» (г. Екатеринбург, главный врач д.м.н. Е.М. Вишнёва) после проведения консилиума пациентке выполнены сеансы ФДТ с внутривенным введением ФС.

Описание методики фотодинамической терапии. Процедуру проводили в течение 3 дней в первую фазу менструального цикла (4-й, 5-й и 6-й дни цикла). Медикаментозная подготовка в 1-й день включала внутривенное капельное введение 0,9% раствора NaCl 100 мл, клемастина 2 мл (блокатор гистаминовых Н₁-рецепторов, противоаллергический препарат) и преднизолона 30 мг/1 мл (глюкокортикостероид). После этого применяли ФС радахлорин (концентрат 10 мл разбавляется в 200 мл физиологического раствора, завернутый в черный пакет, не пропускающий свет), который вводили внутривенно капельно в течение 30 мин в темном помещении однократно. Радахлорин — это сенсибилизирующий препарат, используемый для фотодинамической/лучевой терапии (фармакологическая группа — другие противоопухолевые средства). Перед проведением фотодинамического облучения с целью обезболивания введен кетонал (действующее вещество — кетопрофен, который относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов) 2 мл внутривенно струйно после разведения в 10 мл физиологического раствора. Экспозиция между введением ФС и проведением фотодинамического облучения составила 90 мин.

Процедура облучения проводилась в малой операционной в асептических условиях. Применяли лазерный двухволновой аппарат «Лахта-Милон», модель Touch Screen (ООО «Милон», Россия), в режиме «фотодинамический» с длиной волны 662 нм. Авторы использовали два вида световода и два вида насадок: для интрацервикального введения (вводили на всю длину шейки матки, до внутреннего зева, с максимальной мощностью 1 Вт в непрерывном режиме 20 мин); второй световод и насадку использовали для облучения влагалищной части шейки матки. Работа вторым свотоводом проводилась по 4 сегментам шейки матки: каждый сегмент облучали в течение 5 мин в непрерывном режиме мощностью 0,1—0,4 Вт (ориентировались на болевые ощущения пациентки во время сеанса). Общее время работы с влагалищной частью шейки матки составило 20 мин. Общее время всей процедуры фотодинамического облучения — 40 мин. Процедуру ФДТ повторяли на 2-й и 3-й дни после предварительного введения преднизолона, клемастина и кетонала (см. схему выше).

С момента внутривенного введения ФС пациентке рекомендован светоохранительный режим на 72 ч: использование солнцезащитного крема с макисмальной степенью SPF (перед введением ФС, перед проведением процедуры в малой операционной, перед выходом на улицу), ношение солнцезащитных очков. После окончания процедуры назначен половой покой на 2 нед, что связано с активным периодом отторжения некротических масс, которые состоят из патологических клеток, и последующей эпителизацией. В качестве иммуномодулирующей терапии препаратом выбора был аллоферон (индуктор синтеза интерферонов) подкожно через день, 6 инъекций. Противопоказаний и осложнений в результате применений лекарственной терапии у пациентки не было.

Через 3 мес после ФДТ с внутривенным введением ФС проведены тщательное обследование и гистологический контроль, выполнен пересмотр прежних гистологических образцов. По результатам сделано заключение о лечебном патоморфозе и отсутствии каких-либо признаков CIN в гистологических препаратах после лечения.

Принято (и обсуждено с семьей пациентки) решение о безопасном вынашивании беременности. Дополнительно в рамках прегравидарной подготовки проведено внутриматочное орошение растворами, кавитированными низкочастотным ультразвуком на аппарате «Фотек» (ООО «Фотек»).

Через 6 мес выполнено контрольное обследование, которое включало в себя цитологическое исследование шейки матки, кольпоскопию и прицельную биопсию. У пациентки наступила самостоятельная беременность. В сроке 14—15 нед беременности, согласно протоколу ИЦН, наложен цервикальный серкляж, при проведении ультразвуковой цервикометрии минимальная длина шейки матки была 17 мм в 14 нед [15]. В течение всей описанной беременности и в послеродовом периоде цитологическое заключение показало NILM, что не вызывало опасений со стороны врачей, наблюдавших за течением беременности.

Ввиду обеспокоенности предшествующим акушерским анамнезом семья настояла на наложении акушерского пессария в 20 нед беременности. В сроке 36—37 нед беременности произошло преждевременное излитие околоплодных вод, самостоятельные роды, родилась девочка с массой тела 2948 г и длиной 48 см. За новорожденной наблюдали в течение 12 дней в хирургическом отделении ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница» (г. Екатеринбург) в связи с рекурвацией коленного сустава слева. Оперативное лечение не потребовалось, проведена профилактическая фиксация ортопедической шиной, и маму с дочкой выписали домой.

В настоящее время пациентка находится под диспансерным наблюдением врача — акушера-гинеколога. С момента проведения курса ФДТ прошло более 2 лет. Данных о рецидиве заболевания в настоящее время нет. Следует отметить позитивные результаты лечения (клинический и гистологический), но самым важным и ценным являются, безусловно, счастье семьи, обретшей ребенка, и эмоциональный комфорт матери, которая воспитывает долгожданную дочь.

Заключение

Представленный клинический случай демонстрирует трудности для врача в принятии решения при осложненном акушерском анамнезе. Каждое оперативное вмешательство как на шейке матки, так и в полости матки должно быть тщательно продумано и обосновано.

В рамках прегравидарной подготовки семьи в описанном случае участвовал не один врач, а команда специалистов. Профессиональный подход помог преодолеть невынашивание и избежать ненужного и потенциально опасного для отдаленных последствий оперативного лечения пациентки.

Метод фотодинамической терапии с внутривенным введением фотосенсибилизатора позволяет проводить органосохраняющее лечение шейки матки, каждый миллиметр которой важен при вступлении в последующую беременность. Повышение информированности врачей о методе и его широкое применение в России позволит использовать его как альтернативу хирургической тактике, а значит, осуществлять профилактику истмико-цервикальной недостаточности и невынашивания беременности в целом, обеспечить высокую эффективность лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии I—II степени и увеличивать репродуктивный потенциал нации.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Фейгина А.М., Вишнёва Е.М.

Сбор и обработка материала — Фейгина А.М., Росюк Е.А.

Написание текста — Росюк Е.А., Фейгина А.М.

Редактирование — Вишнёва Е.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.