Введение

Онихомикоз — инфекционное заболевание ногтевых пластин, вызываемое грибами. Распространенность грибкового поражения ногтей в Европе и Северной Америке составляет от 4,3 до 8,9% [1]. Наиболее часто онихомикоз вызывают дерматофиты, реже — дрожжеподобные грибы и недерматофитные плесени [2].

Возникновению онихомикоза способствуют определенные климатические условия (влажность и высокая температура), неудобная обувь, гипергидроз, травмы, ониходистрофии, некоторые хронические кожные заболевания, пожилой возраст пациентов, сопутствующая патология (сахарный диабет, хроническая венозная недостаточность), нарушение функции иммунной системы, наследственная предрасположенность [3]. Следует заметить, что само по себе наличие грибов на коже у пациента зачастую не является первичным в патогенезе онихомикоза, триггерами могут выступать нарушение анатомической целостности ногтя в результате травм, ношения неудобной или неправильно подобранной обуви, занятий спортом [4].

Онихомикоз — трудно поддающееся лечению заболевание с высоким риском рецидива грибковой инфекции (особенно в первые несколько лет после завершения курса терапии), что связано как с повторным заражением, так и с недостаточной инактивацией возбудителя [5]. Согласно данным B. Sigurgeirsson и соавт. [6], в 20—50% случаях лечение оказывается неэффективным [7]. Топические противогрибковые препараты не оказывают значительного антимикотического действия, плохо проникают через ногтевую пластину, а системные препараты имеют ряд противопоказаний и побочных реакций. По данным S. Lipner, R. Scher, проведения 3 курсов системной терапии онихомикоза стоп не всегда достаточно для полного излечения, прием препаратов продолжается обычно до полугода [8]. Кроме того, лечение пациентов с онихомикозами усложняет растущая резистентность грибов к традиционным антимикотикам [9]. Таким образом, существует потребность в поиске новых методов лечения и разработке оптимальных схем терапии.

В последние годы растет интерес исследователей к аппаратным методам терапии онихомикозов, таким как лазеры и фотодинамическая терапия (ФДТ). К наиболее часто используемым в лечении онихомикоза лазерам относят неодимовые (Nd:YAG), диодные, эрбиевые (Er:YAG) и CO₂-лазеры. Эффективность неодимовых и диодных лазеров обусловлена преимущественно фототермическим действием в результате селективного фототермолиза с разрушением биопленок грибов, а также воздействием на хромофоры в клеточной стенке возбудителей (хитин, ксантомегнин, меланин). В результате высокой теплопроводности дермальной ткани происходит нагревание поверхности ногтя с дальнейшей денатурацией грибковых структур [10]. Данные об эффективности применения лазеров в лечении онихомикозов крайне противоречивы. Эффект лазерной терапии зависит от глубины проникновения лазерного излучения (длина волны варьируется от 750 до 1300 нм [11]) и температуры нагрева (фунгицидным действием обладает температура, равная 50 °C [12]). Процедуры лазерной терапии болезненны, что ограничивает применение данного метода.

По данным J. Kozarev и V. Zdenko [13], при лечении в течение 3 мес 72 пациентов длинноимпульсным Nd:YAG-лазером (длина волны 1064 нм, плотность энергии 35—40 Дж/см², длительность импульса 35 мс, размер светового пятна 4 мм) эффект достигнут у 95,8% пациентов. Авторы продемонстрировали также фунгицидный эффект лазерной терапии в экспериментах in vitro на колониях возбудителей онихомикоза.

Однако в другом исследовании при использовании Nd:YAG-лазера антимикотический эффект действия на чашках отсутствовал: после лазерного облучения рост T. rubrum в чашках Петри продолжался, вероятно, из-за недостаточного нагрева грибов [14].

Установлена зависимость эффективности лазерной терапии онихомикоза от клинической формы заболевания: доля микологического излечения варьировала от нулевой (тотальная форма онихомикоза) до 100% (поверхностная белая форма онихомикоза).

В исследованиях, посвященных изучению применения длинноимпульсных неодимовых лазеров в лечении онихомикоза, наилучшие результаты получены при следующих параметрах лазерного излучения: длительность импульса 35—45 мс, плотность энергии 35—55 Дж/см², диаметр светового пятна >4 мм [15, 16]. По данным S. Karsai и соавт. [17], короткоимпульсные Nd:YAG-лазеры (1064 нм) не являются высокоэффективными. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования по изучению целесообразности применения лазеров с различными параметрами лечения онихомикоза, а также поиск оптимальных протоколов терапии.

Современным перспективным методом фототерапии онихомикоза является ФДТ, в основе которой лежит фотохимическая реакция разрушения грибковых пленок посредством активации применяемого фотосенсибилизатора (ФС) источником света с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизирующего препарата [18]. При этих реакциях образуются синглетный кислород и другие его формы, обладающие токсическим действием в отношении грибковых клеток [19]. В настоящее время в клинической практике применяются следующие ФС: 5-аминолевулиновая кислота (АЛК), метиламинолевулинат (МАЛ), 5,10,15-трис(4-метилпиридиум)-20-фенил-[21Н,23Н]-порфинтрихлорид (Sylsens B), метиленовый синий, толуидиновый синий, производные хлорина e6. Применение ФДТ при лечении онихомикозов может быть ограничено слабым проникновением ФС через ногтевую пластину [20]. Предложены различные схемы ФДТ онихомикозов, при этом курс лечения может включать от 1 до 10—12 процедур. В ряде публикаций [21, 22] сообщается о 100% микологическом излечении при проведении ФДТ.

Цель исследования — сравнительная оценка эффективности двух фототерапевтических методов в лечении онихомикоза: лазерной терапии и ФДТ.

Материал и методы

Исследование проведено на кафедре кожных болезней и косметологии ФДПО ИНОПР ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» с клинической базой ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» ДЗМ, филиал «Центр оказания специализированной медицинской помощи».

Проведено сравнительное проспективное исследование двух групп пациентов с оценкой клинической эффективности лазерной терапии и ФДТ онихомикозов.

Критерии включения: возраст более 18 лет, подписанное добровольное информированное согласие, подтвержденный клинически и микроскопически диагноз «онихомикоз стоп», клинический индекс оценки тяжести онихомикозов Сергеева (КИОТОС) до 16, наличие противопоказаний или нежелание проводить системную антимикотическую терапию.

Критерии исключения: онкологические заболевания, наличие тяжелых хронических заболеваний в отсутствие ремиссии, острые инфекционные заболевания, беременность и период лактации, эпилепсия в анамнезе, индивидуальная непереносимость димексида и хлорина e6.

Всего под наблюдением находились 32 пациента (18 женщин и 14 мужчин) в возрасте 21—60 лет. У всех пациентов была диагностирована дистально-латеральная форма онихомикоза, КИОТОС 4—16.

Пациентов разделили на 2 группы, сопоставимые по возрасту и клиническим характеристикам. В 1-ю группу вошли 12 пациентов, которые получали лазерную терапию с применением Nd:YAG-лазера (длина волны 1064 нм). Облучение осуществляли на лазерном аппарате LASEST (РФ), используя следующие параметры: плотность энергии 25—40 Дж/см², длительность импульса 0,3 мс, размер светового пятна 4 мм. Процедуры повторяли каждую неделю в течение 1-го месяца, затем 1 раз в 2 нед в течение 2-го и 3-го месяцев наблюдения.

Вторую группу составили 20 пациентов, которые получали ФДТ с использованием в качестве ФС производного хлорина e6 в форме геля-пенетратора. С целью лучшего проникновения ФС и усиления терапевтического эффекта гель, содержащий производное хлорина e6, наносили на пораженные ногти совместно с раствором димексида (диметилсульфоксид концентрат 99% для приготовления раствора для наружного применения) из расчета 10% к объему геля, т.е. на 1 мл геля добавляли 0,1 мл препарата димексид. Спустя 20 мин излишки геля удаляли и проводили облучение ногтевых пластин с использованием светотерапевтического аппарата АФС («Полироник», РФ) с длиной волны 630—670 нм и максимальной мощностью излучения на выходе 700 мВт.

Доза облучения на каждую пораженную ногтевую пластину составила 100 Дж/см². Курс состоял из 8 процедур. Процедуры повторяли каждую неделю в течение 1-го месяца, затем 1 раз в 2 нед в течение 2-го и 3-го месяцев наблюдения. Всем пациентам проводили ежемесячную механическую чистку пораженных ногтевых пластин и рекомендовали применение топических противогрибковых препаратов.

Оценку эффективности лечения проводили каждый месяц с учетом отрастания визуально здоровой ногтевой пластины (измерение длины), динамики КИОТОС и результатов микроскопического исследования патогенных грибов.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с применением программ Microsoft Excel 2016 и Statistica 8.0. Достоверность различий считали статистически значимой при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациентов, участвующих в исследовании, составил 51,2 года. В 1-й группе микологическое излечение на 12-й неделе установлено у 1 (8%) пациента, на 24-й неделе результаты лечения оставались прежними. Во 2-й группе микологическое излечение констатировано у 12 (60%) пациентов: на 12-й неделе — у 9 (45%) пациентов, на 24-й неделе — еще у 3 (15%).

В группе лазерной терапии онихомикоза все пациенты отмечали болезненные ощущения во время проведения процедур, 2 (16%) из них назвали боль и жжение значительными и труднопереносимыми. Нежелательных явлений, связанных с проведением ФДТ, не выявлено.

В 1-й группе в результате лазерной терапии клиническое выздоровление достигнуто только у 1 пациента на 24-й неделе, у остальных пациентов не отмечено визуальных изменений пораженных ногтевых пластин. Во 2-й группе после проведения курса ФДТ на 12-й неделе у 11 (55%) пациентов наблюдалось значительное клиническое улучшение: отсутствовал подногтевой гиперкератоз, возобновился рост визуально здоровой ногтевой пластины. На 24-й неделе клиническое излечение констатировано у 12 (60%) больных, у 5 (25%) — наблюдалось значительное клиническое улучшение (см. таблицу).

Результаты микологического и клинического излечения в группах пациентов через 6 мес наблюдения

В начале исследования среднее значение КИОТОС в 1-й группе составило 8, в процессе лазерного лечения оно достоверно не изменилось. Во 2-й группе среднее значение КИОТОС снизилось с 8,8 в начале исследования до 4,2 в конце наблюдения (на 24-й неделе). При статистическом анализе установлено достоверное снижение КИОТОС в процессе ФДТ онихомикоза (p<0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика КИОТОС в процессе лечения в группах пациентов, получавших лазерную и фотодинамическую терапию (уровень статистической значимости p<0,05 в группе получивших ФДТ).

Доля микологического излечения к концу 24-й недели в группе пациентов, получавших ФДТ, в 7,5 раза превышала таковую у больных онихомикозом, получивших лазерное лечение. Таким образом, ФДТ давала более выраженный эффект при лечении онихомикозов по сравнению с лазерной терапией.

Клинический случай

Пациент 59 лет с онихомикозом I пальца левой стопы, дистально-латеральная форма (КИОТОС 6). Проведено 8 сеансов ФДТ с предварительной аппаратной чисткой ногтевой пластины в комплексе с использованием топических антимикотиков. Через 3 мес наблюдали микологическое излечение и значительное клиническое улучшение, через 6 мес — микологическое и клиническое излечение (рис. 2).

Рис. 2. Клинический случай: онихомикоз I пальца левой стопы. Клиническая картина до лечения (а) и через 6 мес наблюдения (б).

Отсутствие эффекта при использовании Nd:YAG-лазера (длина волны 1064 нм) в настоящем исследовании может быть обусловлено не только слабым противогрибковым действием метода лечения, но и выбранными параметрами облучения, недостаточной температурой нагрева тканей, большой толщиной ногтевых пластин и ограничениями, связанными с болевой чувствительностью пациентов.

Известно, что время термической релаксации кожи составляет 0,7 мс, поэтому при увеличении длительности лазерного импульса растет риск повреждений ногтевого ложа и болевых ощущений [23]. Однако и при использовании Nd:YAG-лазера (1064 нм) с длительностью импульса 0,3 мс все пациенты испытывали боль и жжение во время проведения процедуры лазерной терапии. Возможно, на эффективность проведенного лечения способна влиять толерантность к боли. Результаты может улучшить применение охлаждающих систем или анестезии, однако и в этом случае присутствует риск перегрева и повреждения тканей.

Во 2-й группе пациентов достигнут выраженный терапевтический эффект при лечении онихомикоза методом ФДТ с использованием хлоринсодержащего ФС. Применение этого метода перспективно в лечении грибковой инфекции ногтей и может стать альтернативой системной антимикотической терапии.

Производные хлорина e6 обладают рядом преимуществ в использовании в качестве ФС при ФДТ (низкая токсичность, пик поглощения в диапазоне 654—662 нм, высокая фотодинамическая активность) [24]. Применение метода в лечении онихомикозов может быть ограничено толщиной ногтевой пластины, в связи с чем в комплексной терапии необходимо проводить аппаратные чистки гиперкератотически измененных ногтевых пластин, а для улучшения пенетрации ФС, содержащего производное хлорина e6, при проведении процедур ФДТ добавлять к фотосенсибилизатору раствор димексида. Таким образом, ФДТ может стать методом выбора в лечении онихомикоза: при невысоких значениях КИОТОС возможно успешное применение данного метода в качестве монотерапии, а при тяжелых поражениях ногтевых пластин грибковой флорой — в составе комбинированной терапии.

Заключение

В исследовании сравнена эффективность применения двух фототерапевтических методов в лечении онихомикоза: терапии Nd:YAG-лазером (длина волны 1064 нм) и ФДТ. Полученные результаты показали, что ФДТ с хлоринсодержащим ФС по эффективности превосходит лазерную терапию с описанными выше параметрами и является перспективным методом лечения онихомикозов. В силу растущей резистентности грибов к традиционным препаратам разработка новых методов лечения онихомикозов весьма актуальна.

ФДТ представляет собой неинвазивный, безболезненный способ лечения грибковой инфекции, практически не имеющий противопоказаний и побочных реакций, что считается приоритетным при лечении онихомикоза у соматически отягощенных пациентов. Кроме того, ФДТ в некоторых случаях способна сократить длительность применения и дозу системных антимикотиков. Однако следует учитывать ограниченное проникновение геля с ФС через толщину ногтевой пластины, что требует предварительной подготовки ногтей или включения в протоколы терапии топических лечебных средств (димексида, мочевины).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Васенова В.Ю., Цыганкова Е.И.

Сбор и обработка материала: Васенова В.Ю., Цыганкова Е.И.

Статистическая обработка данных: Цыганкова Е.И.

Написание текста: Цыганкова Е.И.

Редактирование: Васенова В.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: Vasenova V.Yu., Tsygankova E.I.

Collecting and interpreting the data: Vasenova V.Yu., Tsygankova E.I.

Statistical analysis: Tsygankova E.I.

Drafting the manuscript: Tsygankova E.I.

Revising the manuscript: Vasenova V.Yu.