Фотодинамическая терапия в комплексном лечении резистентных форм дерматофитии, вызванной Trichophyton indotineae

В результате многочисленных исследований установлено, что частым этиологическим агентом поверхностных микозов кожи выступают грибы, принадлежащие к роду Trichophyton, в частности, различные генетические варианты T. mentagrophytes complex. Недавно научным сообществом T. mentagrophytes, ранее классифицированный как генотип VIII, установлен в качестве нового вида, получившего самостоятельное видовое название Trichophyton indotineae. Данный патоген ассоциирован с развитием резистентных к стандартной терапии форм поверхностных микозов кожи.

T. indotineae, изначально обнаруженный на территории Индии, в последние годы стал активно распространяться в ряде стран Европы, Ближнего Востока и других регионов [1—4]. Эпидемиологические исследования, проведенные индийскими дерматологами, свидетельствуют о том, что генотипы T. mentagrophytes complex в этой стране в настоящее время доминируют с распространенностью до 75,9—77,5%, вытеснив T. rubrum с позиции основного этиологического агента микозов [5].

T. indotineae характеризуется антропофильным механизмом передачи с выраженной резистентностью к тербинафину [6]. Первые сообщения о резистентности in vitro зарегистрированы в Индии в 2017 г., при этом 76% изолятов демонстрировали устойчивость, обусловленную точечными мутациями в гене erg1, кодирующем скваленэпоксидазу (SQLE) [7, 8].

Актуальной проблемой является более широкое внедрение молекулярно-биологических методов, в первую очередь ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ), для рутинной лабораторной диагностики дерматомикозов, а также разработка на их основе методов точной видовой идентификации T. indotineae с анализом мутаций гена SQLE. Кроме того, приоритетной задачей выступает оптимизация терапевтических подходов, включая выбор системных и топических антимикотиков, а также интеграцию аппаратных методов лечения в существующие протоколы.

В качестве первой линии терапии при лечении микозов гладкой кожи традиционно рекомендуется тербинафин в стандартной дозировке 250 мг/сут, назначаемый на 2—4 нед, что обусловлено его высокой эффективностью и меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с итраконазолом. Однако в случае микоза, вызванного T. Indotineae, назначение тербинафина неэффективно из-за наличия мутаций в гене скваленэпоксидазы, поэтому нецелесообразно [9]. Согласно мировой клинической практике, при лечении грибковых поражений кожи, обусловленных этим возбудителем, положительный эффект дает применение итраконазола в повышенной дозировке — до 400 мг/сут в течение от 1 до 3 мес. Тем не менее даже на фоне такой терапии, нередко возникают рецидивы заболевания. В качестве альтернативного препарата может использоваться вориконазол, однако он может вызывать побочные эффекты и его стоимость высока, что существенно ограничивает возможности его назначения пациентам и применение в рутинной практике [10].

В последние годы активно изучается применение лазерных и световых технологий для лечения грибковых инфекций кожи. Особый интерес представляет фотодинамическая терапия (ФДТ), основанная на использовании фотосенсибилизаторов (ФС), активируемых светом определенной длины волны, что приводит к образованию реактивных форм кислорода и азота, обладающих фунгицидным действием. Наиболее часто в отношении грибковой инфекции ФС применяются метиленовый синий, толуидиновый синий и производные хлорина е6. Хотя масштабные рандомизированные клинические исследования пока не проводились, сообщается о высокой эффективности ФДТ с достижением микологического излечения после 1—3 процедур при лечении микозов гладкой кожи, вызванных T. rubrum, Candida и другими грибами, в качестве монотерапии и в сочетании с системными препаратами, а также после 4—8 процедур при лечении онихомикозов [11].

Приводим клиническое наблюдение семейного инфицирования T. Indotineae с успешным излечением с помощью комбинации итраконазола с ФДТ.

Диагностику микотической инфекции проводили на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований, которые включали КОН-микроскопию, микологический посев с идентификацией возбудителя, а также ПЦР-РВ с использованием набора реагентов АмплиПрайм Дерматофиты (Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum), РУ № РЗН 2023/19905 от 29.03.2023 (ООО «НекстБио», Москва, Россия). Для идентификации вида T. indotineae проводили секвенирование фрагмента гена ITS и филогенетический анализ. Для выявления и идентификации мутаций резистентности к аллиламинам проводили секвенирование и анализ фрагмента гена erg1.

Для ФДТ применяли светодиодный аппарат «АФС» (ООО «Полироник Девайс») с длиной волны 630—670 нм при выходной мощности оптического элемента 700 мВТ и хлоринсодержащий ФС. Процедуры проводили еженедельно в течение месяца при минимальной световой дозе на облучаемую поверхность 100 Дж/см² с предварительным нанесением ФС в дозе 0,2—0,4 мл/см³ с дальнейшей экспозицией 20 мин.

В декабре 2024 г. в филиал «ЦОСМП» МНПЦДК обратилась пациентка С., 33 года, с жалобой на выраженный зуд и высыпания на коже живота, лобковой и паховой зон, бедер. Считает себя заболевшей с конца августа 2024 г., когда впервые обнаружила округлое пятно в лобковой области. Дерматологом в частной клинике был назначен комбинированный наружный препарат, содержащий бетаметазон, гентамицин и клотримазол, дважды в день в течение недели. Терапия не принесла ожидаемого эффекта, более того, наблюдалось прогрессирование патологического процесса с распространением на паховую область.

Последующее микроскопическое исследование выявило наличие спор и мицелия патогенных грибов, назначена терапия тербинафином в дозе 250 мг/сут в течение 14 дней в сочетании с местным применением 1% крема тербинафина. Эффективность этого лечения также оказалась недостаточной, процесс прогрессировал и площадь высыпаний увеличивалась. ПЦР-исследование с помощью набора АмплиПрайм Дерматофиты позволило идентифицировать возбудителя как Trychophyton mentagrophytes complex, в связи чем назначен итраконазол в дозе 200 мг/сут на 2 нед, однако и эта терапия не привела к положительным результатам. Следующим этапом лечения стало назначение тербинафина в повышенной дозе 500 мг/сут. По словам пациентки, на протяжении двухмесячного курса лечения значимой динамики не наблюдалось.

При осмотре в МНПЦДК выявлен распространенный подострый патологический процесс. В лобковой и паховой областях крупный эритематозный очаг неправильной формы диаметром 10—15 см с четко выраженным периферическим валиком и мелкопластинчатым шелушением и единичные округлые эритематозно-сквамозные очаги диаметром от 2 до 4 см на коже живота и бедер (рис. 1).

Рис. 1. Пациентка С., 33 года. Клиническая картина до начала терапии.

С учетом анамнестических данных и клинической картины принято решение о проведении расширенного молекулярно-генетического исследования ДНК T. mentagrophytes complex, направленного на уточнение вида/генотипа трихофитона. Результаты секвенирования и филогенетического анализа позволили идентифицировать изолят как T. indotineae. Кроме того, была обнаружена нуклеотидная мутация в гене erg1 (SQLE), приводящая к аминокислотной замене Phe397Leu и обеспечивающая устойчивость к аллиламинам, что и объясняет неэффективность стандартной терапии тербинафином.

Нами предложена и апробирована схема комплексной терапия, включающая применение итраконазола в дозе 400 мг/сут в комбинации с 2% кремом сертаконазола и ФДТ с хлоринсодержащим ФС 1 раз в неделю. Включение ФДТ в схему лечения направлено на усиление локального противогрибкового эффекта. Через 2 нед после начала лечения отмечено значительное клиническое улучшение в виде заметного побледнения очагов поражения и почти полного исчезновения зуда. Полное клиническое и микологическое излечение наступило спустя еще 2 нед (рис. 2). По окончании лечения наблюдалась негативация результатов микроскопического и ПЦР-исследований, свидетельствующая об элиминации патогенных грибов.

Рис. 2. Пациентка С., 33 года. Клиническая картина через 1 мес лечения.

Таким образом, курс комбинированной терапии составил 4 нед.

Параллельно с описанным случаем, в декабре 2024 г. в филиал «ЦОСМП» МНПЦДК обратился пациент И., 35 лет, супруг вышеупомянутой пациентки с жалобами на кожные высыпания в области живота. При сборе анамнеза установлено, что манифестация симптомов произошла приблизительно за 2 нед до обращения, причем пациент связывает их появление с телесными контактами с супругой. До момента обращения к дерматологу не лечился.

При осмотре выявлен распространенный подострый патологический процесс, характеризуемый наличием множественных округлых эритематозных очагов диаметром от 2 до 5 см с мелкопластинчатым шелушением на поверхности и отечным периферическим валиком, локализующийся преимущественно на коже живота (рис. 3).

Рис. 3. Пациент И., 35 лет. Клиническая картина при первичном осмотре.

Для верификации диагноза проведены микроскопическое и культуральное исследования. Получен рост Trychophyton mentagrophytes var. interdigitale. Однако последующее молекулярно-генетическое исследование гена ITS из ДНК полученной культуры указало на принадлежность изолята к виду T. indotineae, а секвенирование гена erg 1 показало наличие, как и у изолята, выявленного от супруги, мутации Phe397Leu.

С учетом результатов лабораторных исследований и клинической картины пациенту назначена такая же терапевтическая схема, как и супруге: итраконазол в дозе 400 мг/сут в комбинации с кремом сертаконазола и 4 процедуры ФДТ с хлоринсодержащим ФС.

Клиническое улучшение наступило спустя 7 дней после начала лечения, что проявилось в уменьшении интенсивности окраски патологических очагов, а также в отсутствии ДНК T. indotineae. Тем не менее, учитывая описанную в научной литературе тенденцию к рецидивированию, системное лечение решили продолжить. Применение комплексного подхода с использованием ФДТ привело к успешной эрадикации возбудителя, что было верифицировано отрицательными показателями ПЦР-исследования на 5-й и 8-й неделях терапии. Полная регрессия патологических очагов через 4 нед терапии послужила обоснованием для прекращения местного лечения (рис. 4).

Рис. 4. Пациент И., 35 лет. Клиническая картина через 1 мес лечения.

Таким образом, примененный комплексный терапевтический подход продемонстрировал высокую эффективность в лечении резистентной формы дерматофитии, вызванной T. indotineae. Сочетание системной и местной антимикотической терапии с фотодинамическим воздействием позволило достичь клинического и микологического излечения в относительно короткие сроки, несмотря на предшествующие неудачные попытки лечения стандартными методами.

В последние годы, несмотря на наличие эффективных антимикотических препаратов, таких как итраконазол и тербинафин, наблюдается тревожная тенденция к увеличению числа резистентных штаммов грибов, вызывающих дерматофитийные инфекции [8, 12]. Особую обеспокоенность вызывает распространение индийского штамма T. indotineae на территории Российской Федерации. Первоначально зафиксированный М.Д. Ларионовым и соавт. случай устойчивого к лечению дерматомикоза гладкой кожи как результат привозной инфекции, вызванной T. mentagrophytes «экзотического генотипа», послужил сигналом о потенциальной угрозе [13]. Однако в 2024 г. ситуация приобрела новый оборот: А.Е. Гущин и соавт. зарегистрировали несколько клинических случаев заражения резистентными штаммами, идентифицированными впервые в РФ как T. indotineae у пациентов, не покидавших пределы страны в течение последних двух лет [9]. Этот факт свидетельствует о циркуляции данного возбудителя в российской популяции и требует пристального внимания медицинского сообщества.

Механизмы передачи T. indotineae разнообразны и включают как прямой контакт с инфицированным человеком, так и косвенную передачу через предметы обихода. Особую озабоченность вызывает путь распространения инфекции при тесных контактах с инфицированным, в том числе сексуальных, что было документально подтверждено в ряде стран, включая Иран, Индию и Германию [6, 14].

В представленном клиническом случае инфицирование произошло также внутри семьи, при этом пациентка не выезжала за пределы Российской Федерации в течение предшествующих двух лет. В анамнезе заболевания отмечено посещение бассейна, сеансы лазерной эпиляции, примерка нижнего белья в магазине и поездка на озеро Селигер незадолго до появления первых симптомов. Выявление T. indotineae стала возможной благодаря внедрению в лабораторную практику диагностики дерматомикозов набора реагентов АмплиПрайм Дерматофиты на основе метода ПЦР-РВ с алгоритмизацией лабораторного процесса, а также дополнительных молекулярно-генетических методов для видовой идентификации возбудителя, наличию характерной клинической картины, проявляющейся обширными зудящими высыпаниями в типичных локализациях (паховая область, живот, бедра).

Следует отметить, что в настоящее время отсутствуют стандартизованные схемы лечения инфекций, вызванных резистентными штаммами T. indotineae. Ситуация осложняется в целом растущей устойчивостью грибов к антимикотическим препаратам, что частично обусловлено нерациональным и бесконтрольным применением комбинированных топических глюкокортикостероидных препаратов. В ходе разработки терапевтической стратегии мы опирались на успешный опыт коллег, продемонстрировавших эффективность применения высоких доз итраконазола в лечении пациентов с резистентными формами дерматофитии [9]. Однако следует отметить, что эффективность и продолжительность терапии могут варьировать в зависимости от распространенности и выраженности кожных поражений и длительности инфекционного процесса, что требует индивидуального подхода к каждому клиническому случаю.

В рамках комплексного подхода к лечению мы сочли целесообразным экспериментальное применение ФДТ как дополнительного метода воздействия. ФДТ характеризуется высоким профилем безопасности и потенциально способна значительно сократить сроки медикаментозной терапии. В качестве фотосенсибилизатора было выбрано производное хлорина е6, обладающее выраженной фотодинамической активностью в красной области светового спектра (660—680 нм) в отношении грибковых и бактериальных патогенов [15].

Учитывая растущую проблему резистентности дерматофитов и ограниченное количество лицензированных альтернативных методов лечения, проведение масштабных рандомизированных контролируемых исследований и оптимизация протоколов ФДТ представляются крайне актуальными. Эти шаги необходимы для всесторонней оценки потенциала ФДТ как перспективного метода противогрибковой терапии.

В свете современных вызовов, связанных с распространением резистентных штаммов дерматофитов, необходимо принять ряд неотложных мер. Во-первых, следует шире внедрять в клиническую практику молекулярно-биологические методы диагностики дерматофитий, в частности ПЦР-РВ. Во-вторых, требуется срочная разработка доступных для рутинной практики методов видовой идентификации T. indotineae с выявлением мутаций устойчивости к аллиламинам. В-третьих, крайне важно разрабатывать и внедрять альтернативные способы лечения, такие как ФДТ, а также оптимизировать существующие схемы терапии с учетом новых данных о резистентности возбудителей. Наконец, необходимо ограничить бесконтрольное применение комбинированных топических глюкокортикостероидных препаратов, которые могут способствовать развитию резистентности и осложнять течение грибковых инфекций. Только комплексный подход, сочетающий совершенствование диагностических и терапевтических стратегий, позволит эффективно противостоять растущей угрозе резистентных дерматофитийных инфекций.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Васенова В.Ю., Гущин А.Е.

Сбор и обработка материала — Цыганкова Е.И.

Написание текста — Цыганкова Е.И., Васенова В.Ю., Гущин А.Е.

Редактирование и одобрение текста — Васенова В.Ю., Потекаев Н.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study —Vasenova V.Yu., Guschin A.E.

Collecting and interpreting the data — E.I. Tsygankova

Drafting the manuscript — Vasenova V.Yu., A.E. Guschin A.E.

Revising the manuscript — Vasenova V.Yu., Potekaev N.N.