Введение

В соответствии с классическими взглядами развитие опухолей определяется следующей триадой факторов:

1) снижение иммунологической реактивности организма;

2) действие канцерогенного агента экзогенной или эндогенной природы;

3) нарушение функции органа или ткани [1].

Исходя из современной концепции развития опухолей, можно утверждать, что иммунодепрессивные состояния, возникшие у пациентов по тем или иным причинам, являются фактором канцерогенеза.

Иммунодепрессивные состояния часто возникают вследствие пожизненной иммуносупрессивной терапии — ИСТ (у пациентов-реципиентов трансплантата, у больных с аутоиммунной патологией), инфекционных заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека [2], T-лимфоторопным вирусом человека, вирусом Эпштейна—Барр и поражающих иммунокомпетентные клетки, а также при опухолевых процессах (например, при лимфопролиферативных заболеваниях, в том числе хроническом лимфолейкозе) [3, 4].

Следует отметить, что эффективность трансплантации органов как терапии выбора при лечении больных с терминальной почечной, печеночной или сердечной недостаточностью неуклонно возрастает. Так, согласно данным Федерального регистра, в 2022 г. в РФ выполнено 2555 трансплантаций органов, из них 1562 пересадки почки, 659 — печени, 310 — сердца. По сравнению с 2021 г. количество трансплантаций органов в РФ увеличилось на 10%, общее число пациентов с трансплантированными органами в РФ превышает 150 на 1 млн населения [5].

Вместе с тем по мере улучшения отдаленных результатов операции и удлинения сроков функционирования трансплантата в организме реципиента повышается риск серьезных, нередко фатальных осложнений, сопряженных с длительной ИСТ [6, 7].

Одним из таких осложнений является развитие онкологических заболеваний: риск развития de novo посттрансплантационных опухолей как минимум в 3 раза превышает аналогичный показатель в общей популяции, сопоставимой по возрасту и полу [8—13]. Причем повышен риск развития как вирус-ассоциированных новообразований, таких как неходжкинская лимфома и саркома Капоши, так и опухолей солидных органов (в том числе легочный или колоректальный рак), не связанных этиологически с вирусами.

Так, например, у реципиентов почечного трансплантата (РПТ) через 10 лет после трансплантации почки частота развития опухолей достигает 15—20%, а через 20 лет увеличивается до 49,6%. По данным европейских и американских регистров, злокачественные новообразования занимают третье место в структуре смертности РПТ после сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. На их долю приходится 10—47% (в зависимости от времени, прошедшего после трансплантации почки) всех случаев летальных исходов у реципиентов с функционирующим почечным трансплантатом [6, 7].

Необходимо отметить, что у реципиентов трансплантата наиболее распространены кожные (немеланомные) формы опухолей, составляющие >50% от общего количества всех новообразований [14, 15]. Риск развития рака кожи зависит от длительности применения ИСТ: после 1 года приема лечения риск составляет 7%, после 20 лет — 82%.

У реципиентов трансплантата встречаются случаи нетипичного для общей популяции быстрого развития инвазивного плоскоклеточного рака (ПКР) кожи высокой степени злокачественности [16, 17], который обычно возникает в более молодом возрасте, спустя 3—5 лет после трансплантации, и характеризуется мультицентричностью. Течение ПКР в этих случаях может быть необычно агрессивным. По данным опухолевого регистра штата Цинциннати (США), 5,2% всех реципиентов умирают от злокачественных опухолей кожи, из них 63% приходится на ПКР кожи [9]. В группе умерших австралийских пациентов с трансплантированным сердцем (41 наблюдение) ПКР кожи послужил причиной смерти в 27% случаев. Локальные рецидивы ПКР в течение 6 мес установлены у 13,4% пациентов, метастазы — у 5—8%; последние обычно диагностируют в течение 2-го года после удаления первичной опухоли [10].

В российских и зарубежных публикациях [18—22] сообщается о высокой частоте возникновения немеланомных опухолей кожи после трансплантации паренхиматозных органов (95% всех новообразований кожи, развившихся у реципиентов органов) [20], что обусловлено проведением интенсивной ИСТ [18]. Н.А. Огнерубов и М.А. Огнерубова [18] описали пациента, перенесшего трансплантацию сердца, по поводу которой он получал ИСТ; через 4 года после начала терапии у него был диагностирован плоскоклеточный первично-множественный синхронный рак кожи.

Е.А. Белова и соавт. [23] сообщили о пациенте с аналогичной клинической ситуацией: после перенесенной аллотрансплантации почки пациент получал 3-компонентную терапию иммуносупрессантами, на фоне которой возникли опухоль почечного трансплантата, инвазивный низкодифференцированный ПКР кожи левой ушной раковины и ПКР левой щеки.

И.А. Казанцева и соавт. [24], Д.В. Перлин и соавт. [25] описали клинические наблюдения развития у РПТ различных морфологических вариантов злокачественных новообразований (болезнь Боуэна, базально-клеточный рак (БКР), плоскоклеточный ороговевающий рак, саркома Капоши). К сожалению, проведенное лечение привело к непродолжительной стабилизации опухолевого процесса, а требуемая при этом конверсия ИСТ — к нарушению работы трансплантата с последующим его удалением.

Очевидно, возникновение опухолей происходит по причине нарушения функции кожи как иммунного органа, содержащего набор клеточных и гуморальных элементов иммунитета, осуществляющих иммунологический надзор за опухолевидными клетками [26]. По данным литературы, у пациентов-реципиентов трансплантата, получающих пожизненную агрессивную ИСТ, чаще возникают немеланоцитарные образования, а именно БКР кожи и ПКР.

Таким образом, развитие опухолей (de novo и рецидивных) является проблемой отдаленного посттрансплантационного периода и создает реальную угрозу жизни больным с функционирующим трансплантатом, что определяет необходимость ранней диагностики и своевременного проведения лечения.

Основным методом лечения больных раком кожи является хирургическое иссечение, но могут быть использованы и другие методы, такие как лучевая, крио-, химиотерапия и пр. [13, 20, 27—29].

Хирургическое лечение опухолей кожи сопряжено с большим количеством неблагоприятных нюансов. После хирургической терапии у пациентов нередко отмечаются случаи рецидивов [13, 25, 29], что обусловлено, с одной стороны, необходимостью применения иммуносупрессивных препаратов у рассматриваемой группы пациентов и невозможности их отмены ввиду риска дисфункции трансплантата, приводящей к летальному исходу, с другой — трудностями в выборе адекватного объема иссечения опухоли, поскольку часто край опухоли, определяемый визуально, не соответствует его фактическому расположению. В косметически важных зонах ограничение объема иссечения обусловлено риском развития косметически неприемлемых дефектов и вероятностью возникновения последующих функциональных нарушений [13, 29].

Существуют многочисленные терапевтические методы лечения БКР и ПКР кожи, обеспечивающие удовлетворительный ответ. Одним из таких методов является фотодинамическая терапия (ФДТ), основанная на введении фотосенсибилизатора с последующим облучением светом определенной длины волны [30], что сопровождается образованием цитотоксических продуктов, прежде всего синглетного кислорода и других активных радикалов, специфически разрушающих неопластические клетки [31].

Многочисленные преимущества ФДТ, такие как: отсутствие иммуносупрессивного эффекта, минимальная токсичность для окружающих здоровых тканей в связи с избирательным накоплением фотосенсибилизатора в опухоли, отсутствие лимитирующих доз фотосенсибилизатора и светового воздействия, возможность многократного повторения процедуры, а также удобство применения при множественном характере поражения и лучшие косметические результаты вследствие сохранения структуры коллагеновых волокон, возможность комбинирования с другими методами терапии и реализации органосохранных операций, делают ФДТ ценной терапевтической технологией.

В течение последних десятилетий в российских и зарубежных публикациях освещаются данные по применению ФДТ при БКР и ПКР у реципиентов трансплантата [32, 33]. G. Guleng, P. Helsing [34], C. Lim, L. Gordon [35] показали эффективность лечения актинического кератоза и ПКР кожи низкого риска у реципиентов трансплантата органов методом ФДТ с аппликационным применением фотосенсибилизатора метиламинолевулината (MAL-PDT).

Представленные далее клинические примеры демонстрируют эффективность лечения немеланомного рака кожи у реципиентов трансплантата методом ФДТ с внутривенным введением фотосенсибилизаторов производных хлорина E6.

Клинический пример 1

Пациент К., 1953 г.р., проживающий в Москве, в возрасте 68 лет обратился в июле 2021 г. в отделение фотодинамической диагностики и терапии МРНЦ им. А.Ф. Цыба с жалобой на наличие множественных новообразований на коже лица, волосистой части головы, шеи.

Согласно анамнезу, появление новообразований на коже отмечает с 2019 г. Первоначально наблюдался с диагнозом «себорейный кератоз», проводил мазевое лечение, без эффекта.

В январе 2020 г. по месту жительства произведено иссечение опухоли кожи волосистой части головы, морфологическое заключение (РОНЦ, Москва): умеренно дифференцированный ПКР кожи. В 2020—2021 гг. производили неоднократное удаление новообразований на коже головы и шеи с использованием методов криотерапии, электрокоагуляции и хирургического иссечения. Однако наблюдали постоянное появление и рост новых опухолей. В МРНЦ им. А.Ф. Цыба 30.06.2021 произведено хирургическое иссечение опухолей кожи, располагавшихся на правой половине шеи, гистологическое заключение: №1 — веррукозный плоскоклеточный ороговевающий рак (удаление в пределах здоровых тканей), №2 — изъязвленный плоскоклеточный неороговевающий рак с инвазией в дерму на глубину 4 мм, края резекции интактны.

Из анамнеза установлено, что у пациента в 2007 г. диагностирован цирроз печени невыясненной этиологии, отмечались многократные эпизоды кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода. В 2008, 2010, 2013 гг. выявлены эмболизация селезеночной артерии, левой желудочной и коротких вен желудка. В 2016 г. диагностирован гепатоцеллюлярный рак печени. Гистологическое заключение: умеренно дифференцированная гепатоцеллюлярная карцинома печени, микронодулярный цирроз печени. В Центре трансплантации печени НИИ СП им. Н.В. Склифосовского 15.11.2016 выполнена ортотопическая трансплантация печени. С 2016 г. после трансплантации печени пациент регулярно принимал цитостатические препараты: такролимус 1 мг/сут (CO¹ 2,9 нг/мл), эверолимус 0,75 мг 2 раза в сутки (CO 2,8 гнг/мл).

При поступлении в МРНЦ им. А.Ф. Цыба на коже волосистой части головы, лба, носа, щек, околоушных областей определялись множественные плоские новообразования (всего 16 очагов поражения) с неровными нечеткими контурами, покрытые гиперкератотическими корками, с участками изъязвлений, без инфильтрации подлежащих тканей, размером от 5 до 25 мм (рис. 1, а—г).

Рис. 1 (а—г). Пациент К. Диагноз: плоскоклеточный рак кожи, первично-множественная форма, сT2(m=16)N0M0, клиническая картина до проведения ФДТ. Синим цветом обведены очаги опухолевого процесса.

Проведены УЗИ, СКТ: данных, свидетельствующих об очаговом поражении лимфатических узлов, легких, не выявлено, определяются диффузные изменения в печени по типу стеатоза. У пациента диагностирована сопутствующая патология: гипертоническая болезнь 2-й степени, II стадии, риск ССО 4, ИБС, атеросклероз аорты, коронарных артерий, НК 2A, ХСН ФК 2, дислипидемия, стеатоз трансплантата печени.

Консультирован трансплантологом: конверсия и/или отмена цитостатической терапии не рекомендованы.

С учетом множественного характера поражения кожи, размера образований, отсутствия выраженной инфильтрации подлежащих тканей, наличия сопутствующей патологии, риска формирования выраженных косметических дефектов при выполнении хирургического иссечения, результатов ранее проведенного лечения на междисциплинарном консилиуме принято решение о проведении пациенту ФДТ с внутривенным введением фотосенсибилизатора хлоринового ряда.

26.07.2021 и 29.07.2021 пациенту проведены сеансы дистанционной ФДТ с применением фотосенсибилизатора Фотолон (1,2 мг/кг). Параметры сеанса ФДТ: лазерный аппарат Латус-2, P=0,7 Вт, Ps=0,22 Вт/см², E=200 Дж/см², где P — мощность лазерного излучения, Ps — поверхностная плотность мощности, E — плотность световой энергии. Во время лечения пациент жаловался на выраженное жжение и боль в очагах облучения кожи. Купирование болевого синдрома осуществлено с помощью наркотических и ненаркотических анальгетиков. Через 10—14 дней после ФДТ в зонах лечения сформировались некротические струпы (рис. 2, а—в), которые самостоятельно отторгались на 20—30-е сутки с последующей эпителизацией язвенных дефектов (рис. 3, а—г).

Рис. 2 (а—в). Пациент К. Диагноз: плоскоклеточный рак кожи, первично-множественная форма, сT2(m=16)N0M0, клиническая картина на 14-е сутки после проведения ФДТ.

Рис. 3 (а—г). Пациент К. Диагноз: плоскоклеточный рак кожи, первично-множественная форма, сT2(m=16)N0M0, клиническая картина спустя 3 мес после проведения ФДТ.

На 1-е и 4-е сутки после проведения ФДТ отмечено повышение уровня некоторых биохимических показателей (АСТ, АЛТ, ЛДГ, креатинин); через 1 мес все показатели вернулись в пределы референсных значений.

Пациент наблюдается более 24 мес, за этот период признаков рецидива заболевания в зонах проведения ФДТ не отмечено.

Клинический пример 2

Пациентка Н., 1948 г.р. (73 года), в июле 2022 г. обратилась в МРНЦ им. А.Ф. Цыба с жалобой на наличие новообразования на коже лба, которое беспокоило ее в течение нескольких лет. При осмотре на коже лба бугристое изъязвленное новообразование с неровными контурами, размером 2,5×3,0 см (рис. 4). В Центре обследована в полном объеме, верифицирован БКР кожи лба, cT2N0M0. Из сопутствующих заболеваний выявлены артериальная гипертензия 2-й стадии, II степени, риск ССО 4, сахарный диабет 2 типа.

Рис. 4. Пациентка Н. Диагноз: базально-клеточный рак кожи лба, cT2N0M0, клиническая картина до проведения ФДТ.

Из данных анамнеза выяснено, что в 2003 г. пациентке была проведена пересадка почки по поводу хронической почечной недостаточности, развившейся в результате прогрессирования хронического гломерулонефрита. Постоянно принимает цитотоксические препараты: циклоспорин 50 мг/сут, микофеноловую кислоту 360 мг/сут, преднизолон 4 мг/сут.

С учетом размера образования, отсутствия выраженной инфильтрации подлежащих тканей, наличия сопутствующей патологии, отказа пациентки от проведения хирургического лечения на междисциплинарном консилиуме принято решение о проведении ФДТ с внутривенным введением фотосенсибилизатора хлоринового ряда.

В июле 2022 г. пациентке проведена ФДТ с применением фотосенсибилизатора Фоторан E6 (1,5 мг/кг) с внутритканевой (интерстициальной) и дистанционной доставкой света. Параметры сеанса интерстициальной ФДТ: лазерный аппарат Латус-2, P=0,4 Вт, диффузор 15 мм, количество позиций диффузора 1, экспозиция 20 мин; параметры дистанционной ФДТ: P=1,0 Вт, d=2,5 см, Ps=0,20 Вт/см², E=200 Дж/см², количество образований 1, количество полей 2, где P — мощность лазерного излучения, d — диаметр светового поля, Ps — поверхностная плотность мощности, E — плотность световой энергии. Во время лечения пациентку беспокоили выраженное жжение и боль в зонах облучения кожи. Купирование болевого синдрома проводилось с помощью наркотических и ненаркотических анальгетиков. На 4-е сутки после проведения ФДТ в области облучения сформировался струп, через 3 мес после лечения на месте опухоли образовался удовлетворительный в косметическом отношении рубец (рис. 5). Пациентка наблюдается в течение 18 мес, за этот период признаков рецидива заболевания в зоне проведения ФДТ не отмечено. Консультирована трасплантологом, который рекомендовал продолжить прием цитотоксических препаратов в прежних дозах.

Рис. 5. Пациентка Н. Диагноз: базально-клеточный рак кожи лба, cT2N0M0, клиническая картина спустя 12 мес после проведения ФДТ.

Заключение

Данные клинические наблюдения свидетельствует о том, что, несмотря на наличие у пациентов ряда неблагоприятных факторов (множественный характер поражения кожи, размер опухолей >2 см, наличие сопутствующих общесоматических заболеваний, длительный прием иммуносупрессивных препаратов), применение ФДТ может быть методом выбора при лечении рака кожи у реципиентов трансплантата. Она позволяет осуществлять локорегионарный контроль опухолевого процесса, так как обладает выраженным противоопухолевым эффектом и при этом отличается отсутствием значимых местных и системных побочных эффектов, а также возможностью проведения повторных сеансов. Хорошая переносимость ФДТ позволяет использовать данный метод лечения у пожилых пациентов и больных с тяжелой сопутствующей патологией, у которых применение традиционного лечения сопровождается высоким риском развития осложнений.

В повседневной онкологической практике не следует забывать, что длительное применение иммуносупрессивных препаратов после трансплантации органов сопровождается высоким риском возникновения злокачественных новообразований, что диктует необходимость тщательного онкологического мониторинга пациентов. При выявлении у них злокачественного новообразования предпочтение должно отдаваться сочетанию активной хирургической и терапевтической тактики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Базальная концентрация цитотоксического препарата, определяемая утром до приема очередной дозы.