Общие вопросы этиологии, эпидемиологии, генетики, патогенеза и лечения кавернозных мальформаций головного мозга

Кавернозные мальформации (КМ), кавернозные гемангиомы или каверномы, представляют собой разновидность сосудистых мальформаций центральной нервной системы (ЦНС), возникающие вследствие дефектов капиллярных сетей [1]. В настоящее время термины «гемангиома» и «кавернома» считают неправильными, поскольку поражения являются неопухолевыми [2—5]. В структуре всех случаев сосудисто-нервных поражений ЦНС КМ составляют 10—15% [6, 7], с приблизительной распространенностью среди населения от 0,4 до 0,8% [8]. Точная распространенность КМ неизвестна, поскольку диагноз может быть поставлен только при визуализации головного мозга или аутопсии. Однако после внедрения в клиническую практику магнитно-резонансной томографии (МРТ) число таких больных заметно увеличилось, но подавляющее большинство из них были с симптоматическими поражениями или случайно диагностированными КМ [9]. Доля КМ, которые случайно выявлены во время обследования по другим причинам (например, в связи с головной болью или эпилептическими припадками), составляет от 6 до 65% [10]. КМ могут быть диагностированы в любом возрасте, но чаще всего встречаются в возрасте 30—39 лет [11, 12], гендерных различий нет [8]. Размеры КМ варьируют от точечных до нескольких сантиметров [13], КМ могут расти, уменьшаться, оставаться стабильными в течение длительного времени или появляться de novo [14].

Наиболее распространенной является супратенториальная локализация, хотя также могут возникать поражения базальных ганглиев, ствола мозга, мозжечка и спинного мозга [10, 15]. КМ могут быть связаны с венозными аномалиями развития, в этом случае они известны как смешанные сосудистые мальформации [16].

Макроскопически КМ резко отличаются от соседнего мозга и представляют собой четко очерченные поражения. За счет множественных небольших кровоизлияний они имеют дольчатый вид, иногда похожий на плод шелковицы, характерного темно-красного или фиолетового цвета [17]. В отличие от многих сосудистых новообразований, вторгающихся в нервную ткань, в структуре КМ отсутствует паренхиматозная ткань мозга [18, 19]. При микроскопическом исследовании КМ выглядят как скопления аномальных, синусоидально расширенных тонкостенных однослойных сосудов, образованных только рыхло соединенными эндотелиальными клетками, которые вытесняют нормальную неврологическую ткань в головном или спинном мозге [16, 19]. Недостаточно плотное соединение эндотелиальных клеток и отсутствие в стенке сосудов соединительной ткани и мышечного слоя вызывает их аномальное расширение и заполнение малоподвижной или застойной кровью, обычно свернувшейся или находящейся на разных стадиях распада [20]. Данные электронной микроскопии показали, что эндотелий может иметь щели в межклеточном соединении, что свидетельствует о дефектном гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ) [21]. Из-за рецидивирующих микрокровоизлияний, тромбозов и просачивания крови в окружающие ткани через нарушенный ГЭБ КМ обычно окружена отложениями гемосидерина и нефункционирующей глиальной тканью [22—24].

КМ — это доброкачественное сосудистое заболевание, но в зависимости от локализации и степени кровоизлияния в соседнюю паренхиму головного мозга КМ может вызвать ряд неврологических симптомов, включая судороги, неспецифические головные боли, дефицит неврологических сенсорных и моторных функций [9]. Аномальная структура сосудистой стенки КМ может приводить и к более серьезным последствиям в виде разрыва стенки и острого кровоизлияния [25]. Однако отсутствие структурной поддержки в стенке сосудов вызывает медленный ток крови и низкий уровень давления, в результате чего средний риск разрыва у них намного ниже, чем у артериовенозных мальформаций (АВМ) [10]. Но если имеется даже незначительное возрастание внутреннего давления на стенку КМ, это может вести к разрыву стенки и развитию кровоизлияния [26]. Склонность к внутриочаговым и внеочаговым кровоизлияниям является основным механизмом, лежащим в основе клинических проявлений КМ [9, 25]. Считается, что при всех КМ возникает скрытое кровотечение, поскольку, по данным МРТ, они часто сопровождаются отложениями гемосидерина [23]. Неврологические симптомы могут быть связаны как с кровоизлиянием внутри или снаружи очага поражения, так и с сопутствующим масс-эффектом [17]. Имеются сообщения, что среднегодовая частота кровоизлияний составляет 0,7—1,1% на 1 поражение у пациентов без предшествующих кровоизлияний в анамнезе [27]. Этот риск возрастает примерно до 4,5% у пациентов, перенесших внутримозговое кровоизлияние в анамнезе [27], а среди симптоматических КМ может достигать 40% [28, 29]. Как только у пациента возникает первоначальное симптоматическое кровоизлияние, риск повторного увеличивается более чем в 10 раз [20, 27].

КМ разделяют на спорадические и семейные заболевания, но они могут появиться de novo [27]. У 80—85% пациентов выявляют единичные спорадические очаги, которые проявляются 1 КМ, у 15—20% — семейные случаи, характеризующиеся множественными КМ с выраженным семейным анамнезом внутричерепных кровоизлияний или судорог [9, 30, 31]. В отличие от КМ, которые возникают спорадически, у пациентов с семейными КМ в течение жизни развиваются новые поражения. Считается также, что бессимптомные семейные случаи имеют более высокую годовую частоту кровоизлияний, чем бессимптомные спорадические [16]. Склонность к кровоизлияниям также больше выявляется при КМ, связанных с сопутствующей венозной аномалией развития (ВАР), которая не только участвует в патогенезе КМ, но и может влиять на ее естественное течение и риск кровоизлияния [9]. Как у спорадической, так и у семейной форм КМ выявляются идентичные анатомические и гистологические признаки [28].

Первоначально считалось, что все КМ являются аномалиями развития и, следовательно, присутствуют с рождения. На протяжении последнего десятилетия в результате клинических и фундаментальных исследований происходит постепенное понимание патогенеза этой сосудистой аномалии [30]. В настоящее время установлено, что все КМ являются приобретенными, а не врожденными поражениями, и их наличие нельзя предположить в течение многих лет до установления диагноза, что подтверждается сообщениями о пациентах с нормальными результатами МРТ, у которых позже развились КМ [9]. Данные, демонстрирующие увеличение распространенности КМ с возрастом, также подтверждают приобретенную этиологию [32]. Ошибочное предположение о том, что КМ присутствовала задолго до установления диагноза, приводит к потенциальной недооценке риска кровоизлияния во время беременности [23].

Патогенез КМ до конца неизвестен, но в последние годы выяснены его генетические основы. На сегодняшний день общепризнано, что первоначальные триггеры как семейного, так и спорадического формирования КМ связаны с мутациями генов CCM1, CCM2 и CCM3 [31, 33]. Эти гены регулируют сигнальные пути, участвующие в стабильности эндотелиальных плотных контактов, пролиферации клеток и ангиогенезе. При КМ в этих трех генах идентифицировано множество мутаций, вызывающих заболевание, что подчеркивает генетическую гетерогенность патологического процесса [17], различные генотипы приводят к различным клиническим фенотипам [30]. Недавние генетические исследования хирургически резецированных поражений спорадических КМ без наследственных мутаций зародышевой линии показали соматические мутации тех же трех генов CCM. Это может указывать на идентичные молекулярные механизмы как при семейных, так и при спорадических КМ [34]. Считают, что КМ семейные возникают в результате аутосомно-доминантных наследственных мутаций в любом из трех вовлеченных генов, тогда как спорадические, скорее всего, появляются в результате мутации зародышевой линии этих же генов у одного человека или соматической мутации в одной клетке [1, 31]. Однако накопленные данные показали, что одних генных мутаций недостаточно, чтобы вызвать начало и прогрессирование КМ [35, 36]. Высказано мнение, что для возникновения патологии необходима «вторичная мутация» [37]. Несколькими авторами предложена гипотеза «двух ударов» КМ, при которой эпигенетическое воздействие или воздействие окружающей среды (второй удар) приводит к потере функции гена CCM, что может объяснить склонность этих поражений к накоплению [38]. В настоящее время возникновение КМ рассматривают как результат взаимодействия многочисленных факторов, таких как иммунные, воспалительные, гемодинамические и ангиогенез [39]. Считают, что тромбоз и негерметичный ГЭБ могут привести к нарушению ангиогенеза, прогрессированию КМ и повторным кровоизлияниям, которые можно рассматривать как «пусковой механизм» иммунного ответа [1, 39]. Это означает, что КМ представляют собой динамические поражения, которые растут вначале за счет микрокровоизлияний, а затем — неоангиогенеза [40]. Кроме того, в последние годы также установлено, что КМ, как и многие другие заболевания, связаны с микробиомом [41], приводящим к иммунному воспалению и дисфункции эндотелиальных клеток, обусловливающих слабость сосудистой стенки и просачивание крови в окружающие ткани [27, 32]. Несмотря на ряд оставшихся без ответа вопросов о патогенезе КМ, очевидно, что принципиальную роль в развитии КМ играют нарушения межэндотелиальных соединений и последующая гиперпроницаемость сосудов [9, 25].

«Тайна» КМ во многом связана с трудностью визуализации, так как они имеют небольшой размер аномальных кровеносных сосудов с медленным кровотоком [19]. Компьютерная томография (КТ) характеризуется низкими чувствительностью и специфичностью в отношении КМ из-за высокой вероятности пропуска КМ и/или неправильной диагностики [20]. Нечувствительна к обнаружению КМ и церебральная ангиография, что даже обусловило термин «ангиографически скрытая» [9]. «Золотым стандартом» для выявления КМ с чувствительностью и специфичностью почти 100% стала МРТ, которая позволяет оценить локализацию и качественные характеристики поражения для оценки риска кровотечения [20]. Способность МРТ распознавать небольшие и часто бессимптомные поражения произвела революцию в понимании многих аспектов КМ.

Тактика ведения и выбор метода лечения пациентов с КМ зависят от локализации, размеров КМ, клинических проявлений, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний [42]. Основными вариантами лечения церебральных КМ являются консервативное лечение с последовательной визуализацией и наблюдением или микрохирургическая резекция и радиохирургия [42]. Поскольку большинство КМ имеет доброкачественное течение, то при отсутствии симптоматики, даже с признаками перенесенного кровоизлияния на МРТ, предпочтительнее консервативное ведение и наблюдение [20]. Микрохирургическая резекция КМ показана в следующих случаях: при наличии симптомов (эпилептические припадки, кровоизлияние и др.) в корковых и субкортикальных областях вне функционально значимых зон; при кровоизлиянии в латеральных отделах полушарий мозжечка; при повторных кровоизлияниях со стойкими неврологическими нарушениями и/или тяжелым эписиндромом в функционально значимых супратенториальных и интратенториальных зонах [42]. Положительный неврологический эффект и отсутствие осложнений после открытых операций у пациентов с КМ, перенесших кровоизлияния, позволяют рассматривать активную хирургическую тактику как эффективный метод [43]. В сложных случаях решение об операции должно приниматься консилиумом врачей [42]. Радиохирургия, предлагаемая в качестве альтернативного лечения симптоматических КМ функционально значимых зон, в настоящее время вызывает споры, так как может не оказать непосредственного влияния на КМ или способствовать появлению новых КМ в семейных случаях [20].

Беременность у женщин с кавернозными мальформациями головного мозга

Несмотря на улучшающуюся диагностику КМ как в спорадических, так и в семейных случаях, на сегодняшний день имеется мало информации о клинической картине КМ, связанных с ними осложнениях и лечении во время беременности [44]. КМ являются редко диагностируемой патологией во время беременности, так как средний возраст установления диагноза часто составляет более 30 лет [12]. До настоящего времени вопрос о величине риска осложнений КМ, скорости их разрыва и исхода беременности остается неопределенным [23, 44, 45]. В отчетах о клинических случаях и в описаниях небольших серий случаев 70—90-х годов прошлого века сообщалось о потенциально агрессивном клиническом течении КМ во время беременности [46—51] и важной роли КМ в этиологии кровоизлияния в мозг у беременных и родильниц [52, 53]. Считается, что риск кровоизлияния особенно высок у пациенток с кровоизлиянием в анамнезе [48, 54], при семейных формах КМ [16, 54] и у пациенток с геном кавернозной мальформации головного мозга CCM3 [55].

Увеличение частоты кровоизлияния и нарастание неврологической симптоматики во время беременности при КМ некоторые авторы связывали с повышенной продукцией стероидных гормонов, изменяющих стенки сосудов и еще больше нарушающих ГЭБ [56]. Но работы A. Kaya и соавт. показали, что в церебральной сосудистой сети отсутствуют рецепторы к прогестерону и эстрогенам [57]. Это позволило некоторым исследователям поставить под сомнение предположение, что гормональные изменения беременности могут привести к увеличению КМ и более высокой частоте кровоизлияний [58, 59]. Альтернативные объяснения заключались в предположении о другом пути, повышающем сосудистую активность КМ во время беременности [54, 59—61]. Авторы считали, что колебания уровня артериального давления и физиологические механизмы, участвующие в подготовке и стимуляции связанного с беременностью васкулогенеза, вызывают усиление ангиогенеза и пролиферацию сосудистых поражений при КМ за счет экспрессии церебральных ангиогенных (фактор роста эндотелия сосудов, основной фактор роста фибробластов и трансформирующий фактор роста) и плацентарного факторов роста. Однако эти объяснения до настоящего времени не доказаны [23]. Три исследования, проведенные в последнее десятилетие, показали, что риск кровоизлияния во время беременности не выше, чем у небеременных женщин сравнимого возраста [58, 59, 62]. Однако авторы всех этих исследований считали, что КМ присутствовали задолго до установления диагноза, и это могло привести к потенциальной недооценке риска кровоизлияния во время беременности [23]. В многочисленных предыдущих описаниях случаев кровоизлияния из КМ во время беременности диагноз КМ впервые установлен только во время беременности после появления признаков кровоизлияния из КМ [23]. Но так как в настоящее время хорошо известно, что КМ являются приобретенными поражениями, эти исследования подвергаются критическому анализу [9, 23]. В современном проспективном исследовании N. Joseph и соавт. (2021) рассчитан риск кровоизлияния во время 365 беременностей у 160 пациенток в зависимости от времени установления диагноза КМ [23]. Ни у одной из пациенток, забеременевших после установления диагноза КМ (всего 32 беременности), не было кровоизлияния во время беременности, роды через естественные родовые пути были безопасными. У 4 пациенток с кровоизлиянием из КМ во время беременности только кровоизлияние привело к первичному диагнозу КМ уже во время беременности. Полученные данные подтвердили выводы предыдущих исследователей о том, что беременность не увеличивает риск кровоизлияния у женщин с подтвержденной КМ головного или спинного мозга.

До настоящего времени нет единого мнения и о выборе способа родоразрешения у беременных с бессимптомными КМ, как и нет веских доказательств того, что способ родоразрешения влияет на риск кровотечения из КМ [23, 45, 62]. Однако считается, что частота кровоизлияния у беременных зависит от срока родоразрешения и массы плода. При гестационном возрасте более 32 нед и массе плода более 2000 г частота кровоизлияний выше, независимо от способа родоразрешения [63]. Если же КМ находится в областях, более чувствительных к небольшим кровоизлияниям (например, ствол головного мозга или спинной мозг), или имеются акушерские показания, то таким пациенткам может быть рекомендовано кесарево сечение [20].

Последние исследования причин геморрагического инсульта во время беременности включают разрыв ранее существовавших сосудистых поражений, таких как АВМ головного мозга, церебральные аневризмы и церебральные КМ [64, 65]. Увеличение во время беременности частоты кровоизлияния исследователи связывают с множественными физиологическими изменениями, присущими беременности, которые могут влиять на увеличение размера АВМ головного мозга и КМ. Доказательств мало, но обсуждение этих вопросов продолжается [66—68]. Высокие уровни прогестерона приводят к увеличению венозной податливости и застою, достигая пика эффекта к концу беременности, что совпадает с максимальной прямой компрессией плода на тазовые вены, а повышенный уровень эстрогенов увеличивает продукцию прокоагулянтных факторов свертывания крови, включая факторы VII, X и протромбин [69]. Во время беременности уровень протеина S снижается, а резистентность к активированному протеину C увеличивается. Кроме того, плацента вырабатывает ингибиторы активатора плазминогена, что приводит к снижению его активности в эндогенных тканях [69]. Внутрисосудистый объем увеличивается во время беременности на 30—50% с последующим увеличением сердечного выброса на 45% [70]. Эти изменения также могут влиять на увеличение размера АВМ головного мозга и КМ, что остается предметом дискуссии [66—68]. Кроме того, риску кровоизлияния может способствовать воспалительная среда беременности и послеродового периода. В то время как беременность классически считалась иммунотолерантным и даже иммуносупрессивным состоянием, иммунология беременности все чаще признается гораздо более сложной, чем считалось ранее [71]. Она связана с изменениями врожденного иммунного ответа, а также с переходом к клеточно-опосредованному иммунитету. При этом наблюдается повышенная экспрессия воспалительного подтипа регуляторных T-клеток, особенно при наличии инфекции [72]. Наконец, связанное с беременностью физиологическое ремоделирование сосудов головного мозга также может привести к кровоизлиянию (геморрагическому инсульту) во время беременности и после родов [73].

Лечение поражений головного мозга, диагностированных во время беременности, является сложной задачей как для акушеров-гинекологов, так и для нейрохирургов. В настоящее время для КМ, выявленных во время беременности, не существует установленной и систематизированной стратегии, которую можно было бы использовать для их нейрохирургического лечения [20]. Принятие решений относительно консервативного лечения или нейрохирургического вмешательства во время беременности или после родов должно основываться на наличии неврологических симптомов, степени выраженности и времени их появления, сроке беременности, локализации поражения [44, 45, 58, 62, 71, 72]. Кроме того, следует сопоставлять риск повторного кровоизлияния с риском хирургического вмешательства в конкретном сроке беременности [20, 44, 72]. Раннее хирургическое вмешательство при кровоизлиянии во время беременности значительно снижает материнскую заболеваемость и смертность, связанную с повторными кровоизлияниями [73, 74], а также показано в связи с тенденцией к увеличению заболеваемости КМ в послеродовом периоде, что отмечено многими исследованиями [75—78]. Однако хирургическое вмешательство может быть отсрочено в зависимости от размера КМ, местоположения, клинической симптоматики, а также акушерской ситуации и срока беременности [79, 80]. Однако если до нейрохирургического вмешательства или во время острого кровоизлияния возникает неотложная акушерская проблема, рекомендуется экстренное родоразрешение путем операции кесарева сечения с последующим нейрохирургическим вмешательством [73]. Некоторые авторы предполагают, что доступная КМ у женщин, планирующих беременность, является показанием к хирургическому вмешательству [20, 63]. Однако хирургическое лечение беременных с бессимптомным течением или минимальными неврологическими нарушениями может увеличить риск появления новых симптомов или усугубить существующие [44]. Состояние большинства прооперированных беременных в конечном итоге улучшалось с сохранением лишь умеренной инвалидности, все же считается, что нейрохирургическое вмешательство в случае необходимости лучше выполнять в послеродовом периоде [44]. Положительный неврологический эффект и отсутствие осложнений после открытых операций у пациентов с КМ, перенесших кровоизлияния, позволяют рассматривать активную хирургическую тактику как эффективный метод профилактики повторных кровоизлияний из КМ [43]. Стратегия «подождать и посмотреть» при КМ после первого кровоизлияния часто ведет к риску неврологического ухудшения и повторным кровоизлияниям через все более короткие временные интервалы, что снижает шанс на полное выздоровление после операции в будущем [17]. Так, например, установлено, что умеренная или тяжелая инвалидизация может наблюдаться у 21—30% пациентов уже после первого кровоизлияния [81, 82], S. Elwatidy и соавт. рекомендуют тактику в зависимости от срока беременности. Так, в I триместре рекомендовано прервать беременность, чтобы обеспечить безопасное проведение хирургического лечения; во II и начале III — сначала безопасно выполнить нейрохирургическую операцию, а затем дать пациентке возможность завершить беременность; в 34 нед и более беременности рекомендуется экстренное кесарево сечение с последующей операцией по поводу КМ [82].

Заключение

Своевременная диагностика с применением высокотехнологичных методов, мультидисциплинарный подход, оптимальная маршрутизация, правильно выбранная тактика ведения беременности, родов и использования нейрохирургических методов лечения могут позволить улучшить материнские и перинатальные исходы у пациенток с КМ головного мозга.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.