Введение

В настоящее время отмечается прогрессивное увеличение среднего возраста женщин при рождении как первого, так и последующих детей. Поздним репродуктивным возрастом женщины считается возраст ≥35 лет. Такое возрастное разграничение хотя и является условным, обусловлено изменениями в репродуктивном потенциале женщины и повышением вероятности акушерских и перинатальных осложнений в более позднем возрасте.

По данным единой межведомственной информационно-статистической системы (ЕМИСС), в России доля первых родов в 2021 г. по сравнению с 2018 г. у женщин до 35 лет (раннего репродуктивного возраста) снизилась с 92,3% до 90,7%, а у женщин 35+ лет (позднего репродуктивного возраста) повысилась с 7,5% до 9,1% (https://www.fedstat.ru/indicator/59992#). Аналогичные данные были получены в США, где с 2018 по 2021 г. доля первых родов у женщин 35+ лет увеличилась с 10,8% до 11,9% [1, 2].

Причины имеющегося тренда могут быть связаны с большой доступностью различных методов контрацепции, а также с изменением социальной роли женщины в современном мире. В XX — начале XXI века произошла эволюция социальных норм от более раннего возраста вступления в брак и деторождения к более зрелому возрасту как у мужчин, так и у женщин. Начиная со 2-й половины ХХ века женщины все чаще стремились получить высшее образование, сделать карьеру и реализовать личные устремления, часто откладывая материнство. Этот сдвиг также связан с социально-экономическими изменениями и трансформацией структуры семьи. В современном обществе наблюдается эволюция от патриархальной семьи традиционного типа к нуклеарной семье (семье, состоящей из родителей и детей либо только из супругов, с отношениями между супругами (представителями одного поколения) на первом плане, а не отношениями между представителями разных поколений), урбанизация и расширение профессиональных возможностей женщин. Эти изменения неизбежно привели к переоценке возраста планирования семьи. Кроме того, достижения медицинской науки, особенно в области репродуктивного здоровья, сняли некоторые опасения, традиционно связанные с наступлением беременности в позднем возрасте, что позволило женщинам планировать беременность и откладывать деторождение на более поздний возраст [3].

Возраст женщины и фертильность

Хорошо известно, что по мере увеличения возраста женщины вплоть до наступления менопаузы функция яичников постепенно снижается. Снижение овариального резерва начинается в возрасте около 30 лет и становится все более выраженным по мере приближения к 40 годам. Овариальный резерв характеризуется не только количеством, но и качеством ооцитов. С возрастом все чаще встречаются хромосомные аномалии в ооцитах, что приводит к снижению фертильности и повышению риска аномалий у потомства.

Согласно данным когортных исследований, пик фертильности женщины приходится на возраст 22—26 лет, снижение фертильности начинается в возрасте около 30 лет и ускоряется после 35 лет, особенно среди нерожавших женщин [4, 5]. Кумулятивная кривая окончания фертильности составляет 50% в возрасте 40 лет, 90% в возрасте 45 лет и приближается к 100% в возрасте 50 лет [5].

Помимо снижения вероятности наступления беременности с возрастом женщины повышается риск потери беременности в случае ее наступления, он удваивается после 33 лет и составляет 13,7% в возрасте 35—37 лет, 19,8% в возрасте 38—40 лет, 19,8% в возрасте 41—42 лет и 36,6% в возрасте старше 44 лет [6]. Согласно регистру ООО «Российская ассоциация репродукции человека» (РАРЧ) 2020 г., в возрасте менее 35 лет доля потерь беременности (беременностей, не закончившихся родами) после программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) составила 25%, а в возрасте 35+ лет — 31%, в том числе в 40+ лет — 37% (https://rahr.ru/registr_otchet.php).

Возраст женщины и обращаемость в центры ВРТ

Увеличивающаяся продолжительность жизни в популяции, достижения науки и медицины, высокая доступность методов ВРТ способствуют появлению заблуждения о том, что репродуктивный период жизни женщины удлиняется и беременность может легко наступить в 40+ лет и даже в 50+ лет. Доказательством этому является ежегодно увеличивающаяся доля пациенток позднего репродуктивного возраста, обращающихся в медицинские организации для проведения программ ВРТ [6, 7]. По данным регистра РАРЧ, в 2002 г. доля женщин позднего репродуктивного возраста (35+ лет), вступивших в программы ВРТ, составила 39,2%, а 40+ лет — 15,3%. В 2020 г. эти показатели составили 54,4% (на 28% больше) и 20% (на 23,5% больше), соответственно (https://rahr.ru/registr_otchet.php).

Возраст женщины и эффективность программ ВРТ

Несмотря на то, что ВРТ позволяют решить некоторые проблемы бесплодия, с увеличением возраста женщины эффективность программ ВРТ (частота наступления беременности, частота родов) снижается и прогрессивно уменьшается после 40 лет. В этом случае единственным способом помочь данным пациенткам является использование программ ВРТ с донорскими ооцитами. Использование донорских ооцитов молодых женщин может значительно повысить шансы на успешную беременность, но при этом имеет определенные особенности и сложности.

Согласно данным регистров РАРЧ, частота живорождения у проходящих лечение с помощью методов ВРТ женщин старше 40 лет по сравнению с женщинами младше 35 лет снижается в 2—3 раза. Так, в 2020 г. на циклы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ) с собственными ооцитами частота родов составила 20,4% у женщин младше 35 лет, 16,4% у женщин 35—39 лет и всего 6,5% у женщин 40+ лет. На циклы с переносом размороженного эмбриона (ПРЭ) частота родов составила 33,9% у женщин младше 35 лет, 27,9% у женщин 35—39 лет и 17,7% у женщин 40+ лет. Аналогичные показатели были получены в предыдущие годы (https://rahr.ru/registr_otchet.php).

Согласно национальному отчету Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC, США) 2020 г., кумулятивная частота родов (учитывает все переносы эмбрионов, которые происходят в течение 1 года после получения ооцитов в этом году) в программах ВРТ с собственными ооцитами у женщин до 35 лет составила 61,8%, у женщин 38—40 лет — 35,3%, а у женщин >40 лет — 12,5% (https://www.cdc.gov/art/artdata/index.html). Эти данные согласуются с данными международных регистров: Канады (https://www.statcan.gc.ca/), стран Европы [8], Латинской Америки [9].

Это связано с: 1) меньшим числом получаемых ооцитов вследствие снижения овариального запаса женщины; 2) сниженной частотой оплодотворения ооцитов вследствие их худшего качества; 3) как следствие, худшим качеством получаемых эмбрионов; 4) высокой частотой их анеуплоидии; 5) сниженной вероятностью имплантации эмбрионов [6, 10, 11].

Возраст женщины и генетические заболевания у детей

С увеличением возраста женщины увеличивается риск рождения детей с генетическими/хромосомными аномалиями (ХА) [12, 13]. Причиной этому может служить нерасхождение хромосом в процессе мейоза во время оогенеза у женщины, что имеет прямую связь с возрастом. Вследствие чего беременность в позднем репродуктивном возрасте является значимым фактором риска ХА эмбриона/плода [14].

Согласно данным ряда исследований, к ХА плода, развитие которых тесно взаимосвязано с возрастом матери, можно отнести трисомию по 21-й, 18-й, 13-й, X-хромосоме, а также синдром Клайнфельтера [15—17]. По данным Национального общества синдрома Дауна (США), у женщин в 35 лет риск рождения ребенка с синдромом Дауна составляет 1 к 350 случаям, в 40 лет — 1 к 100 случаям, в 45 лет — 1 к 30 случаям (https://ndss.org).

E.J. Kim и соавт. (2013) провели ретроспективное многоцентровое исследование по изучению частоты встречаемости ХА плода у женщин 35+ лет. Было обнаружено, что с увеличением возраста женщины на один год отношение шансов трисомии по 21-й и 18-й хромосомам, а также суммарно всех ХА плода увеличивалось в 1,2 раза, а у пациенток 45+ лет отмечался резкий рост частоты трисомии плода по 21-й и 18-й хромосомам [18].

В 2016 г. Y. Zhu и соавт. представили данные крупного ретроспективного многоцентрового исследования, в котором был проведен анализ частоты встречаемости клинически значимых ХА плода у 46 258 беременных женщин позднего репродуктивного возраста. Трисомия по 21-й хромосоме была наиболее распространенной ХА и составляла 55,9%. Ее частота была одинаковой у женщин 35—38 лет, но значительно увеличивалась у женщин 39+ лет [19].

Возраст женщины и преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии (ПГТ-А) в программах ВРТ

ПГТ-А позволяет отобрать эмбрионы без ХА. Однако частота выявления анеуплоидных эмбрионов среди пациенток позднего репродуктивного возраста является очень высокой [20]. Так, у женщин <35 лет доля анеуплоидных эмбрионов не превышает 10%, увеличивается более, чем в 3 раза к 42 годам и составляет более 50% у пациенток старше 44 лет [21].

Согласно данным ретроспективного исследования M. Franasiak и соавт. (2014), среди всех обнаруженных ХА 64% затрагивали одну пару хромосом, 20% — 2 пары хромосом и 16% — 3 пары хромосом, при этом доля более сложных ХА увеличивалась с возрастом: менее 30% — у женщин в возрасте до 30 лет и около 70% — у женщин 43+ лет [21].

Большой проблемой проведения ПГТ у женщин 40+ лет является малое число получаемых эмбрионов. Практически 60% циклов ВРТ, проводимых у пациенток позднего репродуктивного возраста, заканчиваются отсутствием эмбрионов для переноса после проведения ПГТ-А. В исследовании Е.П. Бейк и соавт. (2017) был выявлен пороговый возраст эффективности программы ЭКО с ПГТ-А, который составил 40 лет, так как доля анеуплоидных эмбрионов в этой группе имела показатель 72% и для получения хотя бы одного эуплоидного эмбриона в этой возрастной группе необходимо было получить хотя бы 5 эмбрионов, а у пациенток 43+ лет необходимо было получить хотя бы 8 эмбрионов [22]. Еще большие значения были получены в исследовании T. Mariya и соавт. (2023) [23].

Возраст женщины и клинико-экономическая эффективность программ ВРТ

Нельзя не упомянуть возрастающие с возрастом женщины экономические затраты на достижение беременности с применением методов ВРТ. Так, затраты на достижение 1 случая живорождения у женщин старше 40 лет, по сравнению с женщинами младше 35 лет в 3,1 раза больше при проведении ЭКО и в 1,9 раза больше при ПРЭ. При этом данный расчет сделан без учета затрат на: 1) лечение детей, родившихся преждевременно (по данным регистра РАРЧ, доля преждевременных родов после ВРТ составляет 18% (https://rahr.ru/registr_otchet.php), что в 3 раза выше, чем в общей популяции беременных женщин (https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/331_1)); 2) лечение детей, родившихся с пороками развития, с ХА; 3) лечение детей, рожденных с низкой массой тела; 4) лечение пациенток с критическими акушерскими состояниями, доля которых выше среди женщин более позднего возраста.

Стоимость 1 процедуры ЭКО за счет средств ОМС в 2020 г. составляла 118 713,5 руб. в соответствии с программой государственных гарантий (https://ach.gov.ru/upload/iblock/9b0/9b06bc06ddedb49a807822ad7cd21621.pdf).

По данным регистра РАРЧ, в 2020 г. после процедуры ЭКО было 12 265 родов с известным возрастом женщин, после процедуры ПРЭ было 13 936 родов с известным возрастом женщин (https://rahr.ru/registr_otchet.php). Стоимость 1 случая родов после процедуры ЭКО представлена в табл. 1, стоимость 1 случая родов после ПРЭ представлена в табл. 2.

Таблица 1. Стоимость 1 случая рождения ребенка после процедуры ЭКО с учетом возраста женщины

Таблица 2. Стоимость 1 случая рождения ребенка после ПРЭ с учетом возраста женщины

Политика разных стран в отношении ограничения возраста женщины в программах ВРТ

Максимальный возраст женщины является законодательным ограничением в 18 странах Европы и варьирует от 45 лет в Дании и Бельгии (в последней это ограничение распространяется на циклы со стимуляцией овуляции, в то время как перенос эмбрионов разрешен до 47 лет) до 51 года в Болгарии. Во Франции верхний возрастной предел для женщин определен как «репродуктивный возраст», в Испании — «возраст до наступления менопаузы», в Нидерландах — 49 лет. В программах, оплачиваемых страховыми компаниями, максимальный возраст женщины является законодательным ограничением в 28 странах Европы, он варьирует от 38 лет в Латвии до 49 лет в Чехии и в основном составляет 40—42 года [24]. В Российской Федерации максимальный возраст женщины для использования программ ВРТ не ограничен.

Возраст женщины и акушерские и перинатальные осложнения

С увеличением возраста женщины в несколько раз увеличивается риск акушерских и перинатальных осложнений [25—27]: гестационного сахарного диабета (ГСД), преэклампсии [28], задержки роста плода (ЗРП), преждевременных родов [29, 30], пери- и неонатальной смертности [13, 31—34]. Эти акушерские осложнения представляют риск как для матери, так и для плода, увеличивая вероятность преждевременных родов и кесарева сечения [13]. Высокая доля кесарева сечения в позднем репродуктивном возрасте женщины связана как с вышеупомянутыми состояниями, так и с повышенной вероятностью дистресс-синдрома и неправильного положения плода в родах.

Возникающие осложнения можно объяснить наличием хронических неинфекционных заболеваний у женщины, число которых, как известно, увеличивается с возрастом [35, 36], а также хронических гинекологических заболеваний. При этом в старшем возрасте возрастает риск обострения данных заболеваний и их декомпенсации. Риск развития гиперпролиферативных заболеваний (таких как миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия) повышается в несколько раз в позднем репродуктивном возрасте [37, 38]. Наличие этих заболеваний является самостоятельным риском нарушения репродуктивной функции: бесплодия, невынашивания беременности, акушерских и перинатальных осложнений, неудач программ ВРТ.

Согласно данным C.A. Crotegut и соавт. (2014), риск инфаркта миокарда, внезапной остановки сердца, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен, острой почечной недостаточности значимо выше у беременных 45+ лет, по сравнению с беременными младше 35 лет [39].

По данным метаанализа A. Machado-Gedeon и соавт., опубликованного в 2023 г., частота хронической гипертензии, сахарного диабета, существовавшего до беременности, и заболеваний щитовидной железы увеличивалась с возрастом пациенток. У пациенток позднего репродуктивного возраста наблюдалось значимое повышение риска необходимости гистерэктомии или переливания крови. Статистически значимое увеличение риска послеродового кровотечения, материнской смерти, внутриутробной гибели плода наблюдалось в группе пациенток старше 44 лет [40].

По данным метаанализа, проведенного в 2022 г. G. Saccone и соавт., возраст женщины старше 40 лет был ассоциирован со значительно более высоким риском преэклампсии, преждевременных родов, ЗРП, мертворождения, перинатальной и неонатальной смертности, госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), кесарева сечения и материнской смерти по сравнению с возрастом женщины моложе 40 лет. Риск мертворождения и кесарева сечения был значительно выше у женщин старше 45 лет по сравнению с женщинами 40—45 лет и у женщин старше 50 лет по сравнению с женщинами 45—50 лет. Риск материнской смерти был в 3,2 раза выше у женщин 40+ лет, в 11,6 раза выше у женщин 45+ лет и в 42,7 раза выше у женщин 50+ лет [41].

Согласно данным S.C. Lean и соавт. (2017), у женщин позднего репродуктивного возраста существует повышенный риск мертворождения и повышенный риск госпитализации новорожденных в ОРИТ [42]. В исследовании предполагается связь данных состояний с сосудистыми изменениями в матке, ассоциированными с поздним возрастом матери, и наличием вследствие этого субоптимальной внутриутробной среды.

При этом интересен вопрос взаимосвязи паритета женщин позднего репродуктивного возраста и развития осложнений беременности. Так, по данным ретроспективного когортного исследования, проведенного B.C.P. Chan и соавт. в 2008 г. и включившего 606 женщин старше 40 лет, у первородящих пациенток поздний возраст был ассоциирован с увеличением частоты оперативного родоразрешения, преждевременных родов и низкой массой тела ребенка при рождении, тогда как у повторнородящих — только с увеличением частоты преждевременных родов и кесарева сечения [43]. Данные о высокой частоте оперативного родоразрешения в связи со слабостью родовой деятельности, гипоксией плода и преэклампсией у первородящих женщин старше 40 лет были получены S. Genc и соавт. в 2021 г. Авторы также отметили более низкую массу тела детей при рождении у данной группы женщин по сравнению с повторнородящими пациентками позднего возраста [44].

Также с увеличением возраста женщины увеличивается частота многоплодных беременностей как вследствие увеличение доли наступивших беременностей с использованием ВРТ, так и в силу биологических факторов [45]. При многоплодной беременности перинатальные риски значительно выше, чем при одноплодной. В связи с этим многоплодную беременность и роды относят к осложненной беременности. Материнская смертность при многоплодной беременности в 2,5 раза выше, а перинатальные потери в 9‒11 раз выше, чем при одноплодной беременности [46].

Беременность оказывает влияние на организм женщины. Для матерей позднего возраста эти изменения могут иметь долгосрочные последствия. Исследования показали, что женщины, родившие детей в позднем возрасте, имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и диабета в дальнейшем [47, 48]. Также есть данные о более высоком (в 2,1 раза) риске остеопороза у женщин, родивших детей в возрасте >35 лет [49], и более высоком риске онкологических заболеваний, таких как рак молочной железы, рак эндометрия и рак мозга, у первородящих женщин позднего репродуктивного возраста [50].

Есть данные о связи более высокой заболеваемости детей, рожденных женщинами позднего репродуктивного возраста, с неврологическими заболеваниями (такими, как детский церебральный паралич, эпилепсия, аутизм, дислексия, проблемы с мелкой моторикой, зрительно-перцептивная дисфункция, синдром дефицита внимания), диабетом 1-го типа, бесплодием, онкологическими заболеваниями [50], сердечно-сосудистыми заболеваниями [48]. Также есть данные о более низкой продолжительности жизни детей, рожденных женщинами позднего возраста [50].

Возраст женщины и наблюдение во время беременности: стратегия минимизации рисков

Учитывая более высокий риск акушерских и перинатальных осложнений у женщин позднего репродуктивного возраста, важно иметь надежную стратегию снижения рисков во время беременности. Ключевую роль в этом играют скрининги 1-го и 2-го триместра, позволяющие выявить ХА и пороки развития плода. Рекомендовано также персонализированное дородовое наблюдение женщин позднего возраста с проведением лабораторных и инструментальных исследований для своевременной диагностики акушерских и перинатальных осложнений.

Важную роль играет правильное консультирование женщин позднего возраста во время беременности с акцентированием на необходимости сбалансированного питания, регулярной физической активности при отсутствии противопоказаний и отказе от потенциальных тератогенов, что в какой-то степени позволяет снизить риски, связанные с беременностью в позднем репродуктивном возрасте [13].

Возраст женщины и этические аспекты деторождения

Помимо вышесказанного нельзя упускать из внимания то, что возможности программ ВРТ, позволившие деторождение женщинам 50+ и даже 60+ лет, ставят перед человечеством ранее не существовавшие этические вопросы, в частности вопрос благополучия детей, рожденных женщинами среднего и пожилого возраста.

Так, показано, что риск потери матери в возрасте до 15 лет для детей, рожденных женщинами в возрасте 45 лет, составляет 5,8%, в возрасте 50 лет — 8,7%, в возрасте 55 лет — 12,8%, в возрасте 60 лет — 19,4%, в возрасте 65 лет — 30%. Также существует высокая вероятность потери обоих родителей детьми, рожденными в парах позднего репродуктивного возраста, до достижения ими 20 лет [51]. Накапливается все больше исследований, предполагающих отдаленные биологические последствия у детей, потерявших родителей в раннем возрасте, такие как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая дисфункция [52, 53] и метаболический синдром [54]. J. Li и соавт. в 2014 г. провели когортное исследование, проанализировав смертность людей, родившихся в Дании с 1968 по 2008 г. (n=2 789 807), в Швеции с 1973 по 2006 г. (n =3 380 301) и в Финляндии с 1987 по 2007 г. (n =1 131 905). Они отобрали для изучения 189 094 человека, потерявших родителей до достижения ими возраста 18 лет и умерших не в один день с ними. Исследователями были получены данные, согласно которым потеря родителей в детстве и подростковом возрасте связана с повышенным риском смерти от всех причин в раннем взрослом возрасте, независимо от пола и социально-экономического статуса [55].

Заключение

Возраст женщины — краеугольный камень репродуктивных успехов как при естественном зачатии, так и в достижении беременности методами ВРТ. Вероятность достижения беременности и рождения ребенка с использованием собственных ооцитов у женщин 40+ лет даже при использовании программ ВРТ крайне мала, а затраты на достижение 1 случая живорождения при использовании ВРТ велики. Также велики риски развития акушерских и перинатальных осложнений у женщин позднего возраста, что напрямую связано со здоровьем рожденных детей, материнской и детской заболеваемостью и смертностью. Поэтому крайне актуальной является работа по изменению репродуктивных установок женщин на своевременное деторождение и охрану репродуктивного здоровья. В случае наступления беременности в позднем репродуктивном возрасте следует рассмотреть стратегии минимизации рисков акушерских и перинатальных осложнений, включающие в частности такие меры, как пренатальное генетическое тестирование и персонализированное дородовое наблюдение. Также требует обсуждения вопрос верхнего предела допустимого возраста для пациенток программ ВРТ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Шешко Е.Л., Долгушина Н.В., Адамян Л.В.

Сбор и обработка материала — Долгушина Н.В., Адамян Л.В.

Написание текста — Долгушина Н.В., Адамян Л.В.

Редактирование — Шешко Е.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.