Введение

Глубокий инфильтративный эндометриоз с поражением кишечника (или колоректальный эндометриоз — КРЭ) традиционно рассматривается как наиболее агрессивная форма эндометриоза, для которой типичен выраженный болевой синдром с нарушениями функции прямой кишки и прилегающих тазовых органов. Частота случаев инфильтрации стенки кишечника у больных эндометриозом варьирует от 6% до 12% [1]. При сочетании КРЭ с бесплодием вполне закономерно возникает вопрос о том, что следует назначать в качестве первой терапевтической линии для достижения беременности — хирургическое лечение, предусматривающее удаление эндометриоидных инфильтратов, или вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), в частности ЭКО [2, 3]. Однако специалистам-репродуктологам во многих случаях такой выбор сделать невозможно по той причине, что обратившаяся к ним инфертильная пациентка ранее подвергнута хирургическому лечению КРЭ. Поэтому ЭКО приходится использовать в разные сроки после выполненного вмешательства, т.е. по факту эта процедура ВРТ оказывается «отодвинутой» на вторую линию лечения бесплодия. В связи с этим представляет интерес изучение распределения больных КРЭ, впервые обращающихся именно за репродуктологической помощью, с учетом времени начала использования ЭКО, которое может быть назначено либо до, либо в разные сроки после хирургического лечения КРЭ. Проводимая при этом оценка эффективности ЭКО помогла бы составить более четкое представление о влиянии на его результат как самого факта выполнения хирургического вмешательства, так и продолжительности послеоперационного периода, предшествующего началу лечения с применением ЭКО. Следует отметить, что, по наблюдению M. Ballester и соавт. (2017) [4], прослеживается явная тенденция к ухудшению эффективности ЭКО по показателям частоты индуцированной беременности и родов при использовании этой процедуры более чем через 1,5 года после оперативного лечения КРЭ, но эту закономерность авторы публикации не увязывали с какими-либо факторами. Поскольку эффективность ЭКО во многом зависит от состояния овариального резерва, целесообразно было бы сопоставить его состояние у не оперированных и оперированных по поводу КРЭ женщин с одновременным учетом наличия/отсутствия у них сопутствующих эндометриоидных кист яичников. Уточнение частоты сочетания КРЭ с эндометриозным поражением яичников представляется актуальным с учетом сообщений многих авторов о негативном влиянии эндометриом, в особенности двусторонних, и их резекции (часто неоднократной) на овариальный резерв [5, 6]. Решение поставленных вопросов могло бы способствовать обоснованию дополнительного использования банкинга собственных ооцитов/эмбрионов при лечении КРЭ у женщин репродуктивного возраста. Очевидно, что сохранение генетического материала перед выполнением хирургического лечения КРЭ будет обеспечивать возможность отсроченного успешного использования ЭКО в ситуациях, когда имеется повышенный риск прогрессирования редукции овариального резерва (при наличии сопутствующих эндометриоидных кист яичников), но при этом реализация репродуктивной функции откладывается самой пациенткой.

Цель исследования — сопоставить эффективность ЭКО в качестве первой и второй линии лечения бесплодия при колоректальном эндометриозе и обосновать целесообразность банкинга собственных ооцитов/эмбрионов перед выполнением хирургического лечения у женщин с сопутствующими эндометриоидными кистами яичников.

Материал и методы

В исследование включены 96 женщин в возрасте от 24 до 35 лет с верифицированным диагнозом КРЭ, у которых планировалось использовать ЭКО для преодоления имеющегося бесплодия. Обследование больных проводили в соответствии со стандартными рекомендациями, регламентирующими порядок и объем обследования больных бесплодием [7, 8]. У взятых под наблюдение женщин уточняли:

— факт выполнения в прошлом хирургического лечения КРЭ (у оперированных больных выясняли срок начала применения ЭКО после удаления эндометриоидных инфильтратов);

— наличие сопутствующих эндометироидных кист яичников и иной гинекологической патологии;

— состояние овариального резерва;

— эффективность ЭКО по показателям частоты наступления беременности на однократно выполненный стимулированный цикл и перенос эмбрионов (ЧНБсц, ЧНБпэ).

Состояние овариального резерва характеризовали по уровню антимюллерова гормона (АМГ), который определяли с помощью теста Access AMH на иммунохимическом анализаторе Access 2 (Beckman Coulter, Inc., США) в соответствии с требованиями инструкции к набору реагентов. Редукцию овариального резерва подтверждали при значениях АМГ<1,2 нг/мл. При этом уровень АМГ в интервале 1,2—0,5 нг/мл расценивали как признак умеренной редукции овариального резерва, а при значениях АМГ<0,5 нг/мл констатировали выраженную редукцию овариального резерва.

В программах ЭКО для стимуляции яичников использовали только длинный протокол с назначением агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона с 19—21-го дня цикла, предшествовавшего лечебному циклу с применением гонадотропинов. Выполнение ЭКО (при необходимости интрацитоплазматической инъекции сперматозоида — ИКСИ) и ведение посттрансферного периода осуществляли в соответствии со стандартными рекомендациями [9].

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов вариационной статистики. Различия частот анализируемого признака при парных сравнениях считали статистически значимыми при уровне p<0,05. При компьютерных расчетах использовали программу Statistica 6.0.

Результаты

Изучение распределения инфертильных пациенток с КРЭ по критерию начала использования ЭКО, которое могло быть назначено до или после удаления эндометриоидных образований, показало, что до выполнения хирургического лечения удавалось применить указанную процедуру ВРТ только у 21,9%, т.е. не более чем у каждой пятой больной (табл. 1). Эти женщины составили группу А, которая в последующем выступала в качестве контрольной группы при сравнительных оценках, проводимых в соответствии с целью и задачами исследования. У остальных больных ЭКО выполняли после хирургического лечения КРЭ.

Таблица 1. Распределение инфертильных пациенток с колоректальным эндометриозом в зависимости от тактики их ведения при лечении бесплодия с использованием экстракорпорального оплодотворения

Примечание. ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение; КРЭ — колоректальный эндометриоз.

При этом в ургентном режиме, т.е. после завершения 3—4-месячной послеоперационной реабилитации в период до полугода от момента выполненного вмешательства, ЭКО использовано только у 19,8% женщин (группа Б). У 58,3% (т.е. у большинства) наблюдавшихся «профильных» пациенток ЭКО выполняли более чем через 6 мес (от 0,5 года до 12,5 года) после проведенной операции (группа В). Задержка начала использования ЭКО у пациенток группы В связана (табл. 2):

Таблица 2. Причины отсроченного назначения экстракорпорального оплодотворения у пациенток группы В

Примечание. ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение; КРЭ — колоректальный эндометриоз.

— либо с неоправданно затянувшимся ожиданием наступления спонтанной беременности после хирургического лечения КРЭ, которая в конечном итоге так и не наступила (у 22 из 56 больных, подгруппа В1);

— либо с отсутствием заинтересованности в беременности в период хирургического лечения КРЭ, а желание реализовать репродуктивную функцию возникло у пациенток гораздо позднее, когда выяснились наличие бесплодия (причем не обязательно связанного с эндометриозом) и необходимость в лечении с использованием именно ЭКО (у 34 из 56 больных, подгруппа В2).

В отношении пациенток подгруппы В2 следует указать, что хирургическое лечение КРЭ выполнялось у них не для создания условий для спонтанной беременности (как у пациенток подгруппы В1), а исключительно с целью устранения клинических проявлений (тяжелого болевого синдрома, нарушений функции прямой кишки и смежных органов), типичных для КРЭ. После проведенного оперативного лечения пациенткам, не планирующим беременность, назначали терапию диеногестсодержащими препаратами на период 3—6 мес после операции.

Эффективность ЭКО по показателям ЧНБсц и ЧНБпэ в группе А составила соответственно 38,1% и 44,4% (табл. 3). Такие результаты оказались ничуть не хуже соответствующих показателей, характеризующих эффективность ЭКО в общей популяции инфертильных женщин, приводимых в отчете Общероссийской общественной организации «Российская Ассоциация Репродукции Человека» (РАРЧ) за 2019 г. [10]. Это наблюдение указывает на отсутствие сколько-нибудь заметного негативного влияния нелеченого КРЭ на терапевтический потенциал ЭКО, который по своей эффективности оказывается фактически таким же, как и при лечении трубно-перитонеального бесплодия, доминирующего, как известно, в общей (неселективной) популяции инфертильных женщин.

Таблица 3. Частота наступления беременности в сравниваемых группах

Примечание. КРЭ — колоректальный эндометриоз; ЧНБсц — частота наступления беременности на стимулированный цикл; ЧНБпэ — частота наступления беременности на перенос эмбрионов; ВРТ — вспомогательные репродуктивные технологии; РАРЧ — Общероссийская общественная организация «Российская Ассоциация Репродукции Человека».

В группе Б показатели ЧНБсц и ЧНБпэ были равны соответственно 26,3% и 33,3%, что ниже, чем в группе А, однако различие между этими двумя группами по рассматриваемым показателям оказалось статистически незначимым (p>0,05). Это означает, что если ЭКО выполняется в ургентном режиме (т.е. в ближайшие сроки после хирургического лечения КРЭ), то показатели эффективности ЭКО заметно не ухудшаются, т.е. оказываются примерно такими же, как у неоперированных больных.

У пациенток группы В отмечались наиболее низкие показателя ЧНБсц и ЧНБпэ, которые не превышали соответственно 16,1% и 19,6%. Различие между группами А и В по этим показателям оказалось статистически значимым (p<0,05). Данное наблюдение указывает на то, что имевшая место у пациенток группы В задержка начала использования ЭКО в послеоперационном периоде (более 0,5 года после выполненного вмешательства) приводила к существенному падению эффективности ЭКО.

В целом, т.е. суммарно в группах А, Б и В, значения ЧНБсц и ЧНБпэ составили 22,9% и 19,6%. Поскольку эти показателя оказывались заметно ниже аналогичных показателей, рассчитанных в общей популяции и приводимых в отчете РАРЧ [10], это означает, что в общем контингенте женщин с КРЭ эффективность ЭКО действительно снижается. Однако надо принять во внимание, что наблюдаемое уменьшение эффективности ЭКО в общем контингенте женщин с КРЭ объясняется наличием среди «профильных» больных очень большой доли пациенток (по нашим данным, 58,3%), которым ЭКО назначается более чем через 6 мес после выполненной операции. Если же ЭКО удается выполнять до хирургического лечения КРЭ (группа А) или по крайней мере в ургентном режиме сразу по завершении периода реабилитации после удаления эндометриоидных образований (группа Б), то эффективность ЭКО оказывается примерно такой же, как при лечении инфертильных женщин с трубно-перитонеальным бесплодием.

Заслуживает внимания, что у женщин групп Б и В, т.е. подвергнутых операции по поводу КРЭ, параллельно достаточно часто выполняли еще и вмешательства на яичниках из-за наличия односторонних или (реже) двусторонних одиночных или множественных эндометриоидных кист яичников, реже проводили органосберегающую эксцизию миоматозных узлов и/или осуществляли сальнинголизис и фимбриолизис и иссечение перитонеальных спаек (табл. 4). Следует также отметить, что из 40 женщин группы В, перенесших сопутствующее удаление эндометриоидных кист яичников, лишь у 27,5% такая операция выполнена 1 раз, тогда как у остальных ее выполняли неоднократно, причем у каждой второй из них на обоих яичниках, из-за рецидивирования эндометриомы (табл. 5). Хирургическое вмешательство на яичниках выполнено в объеме типичного стриппинга (энуклеация капсулы эндометриомы).

Таблица 4. Частота выполнения сопутствующих операций в малом тазу у пациенток с колоректальным эндометриозом

Таблица 5. Распределение больных группы В с сопутствующими эндометриоидными кистами яичников в зависимости от числа выполненных у них эксцизий эндометриом после хирургического лечения колоректального эндометриоза

Примечание. ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение; КРЭ — колоректальный эндометриоз.

Оценка состояния овариального резерва, отражаемого уровнем АМГ, показала (табл. 6), что среди оперированных по поводу КРЭ женщин заметно возрастала частота пациенток с умеренной редукцией овариального резерва и даже появлялись отдельные пациентки с экстремальной редукцией овариального резерва. Так, в группе А (неоперированные больные) частота пациенток с умеренной редукций овариального резерва не превышала 14,3%, а пациенток с экстремальной редукцией овариального резерва не было. Среди оперированных больных частота пациенток с признаками умеренной и экстремальной редукции овариального резерва составила соответственно 26,3% и 5,3% (группа Б) и 39,3% и 14,3% (группа В).

Таблица 6. Распределение пациенток в сравниваемых группах в зависимости от выраженности редукции овариального резерва

Примечание. АМГ — антимюллеров гормон.

У оперированных по поводу КРЭ пациенток групп Б и В закономерным следствием возрастания доли женщин с редукцией овариального становилось увеличение частоты бедного ответа при выполнении ЭКО (см. табл. 6). Так, если у пациенток группы А бедный ответ отмечен лишь в 9,5% стимулированных циклов, то у пациенток групп Б и В частота этого осложнения возрастала до 26,3% и 44,6% соответственно.

Сопоставление представленных в табл. 4—7 данных приводит к заключению о том, что ухудшение показателей овариального резерва и возрастание частоты бедного ответа в общем контингенте пациенток с КРЭ ассоциировалось не с самим КРЭ, а с часто проводимыми одновременными вмешательствами на яичниках из-за наличия эндометриомы. Причем частота таких вмешательств возрастала при удлинении периода между хирургическим лечением КРЭ с сопутствующей эксцизией эндометриомы и началом с использования ЭКО, поскольку эндометриоидные кисты яичников часто характеризовались упорным рецидивированием, что являлось причиной их повторного удаления.

Таблица 7. Частота бедного овариального ответа в сравниваемых группах

При оценке состояния слизистой оболочки матки у пациенток с КРЭ установлено (табл. 8), что гиперплазия эндометрия встречалась у 9,5% неоперированных больных (группа А). У оперированных больных (группы Б и В) частота этой патологии составила в соответственно 10,5% и 33,9%. Данное наблюдению указывает на то, что удлинение периода между хирургическим лечением КРЭ и началом использования ЭКО сопровождается заметным увеличением доли женщин с сопутствующей патологией эндометрия. Поскольку любая патология эндометрия ассоциируется с ухудшением его рецептивности, весьма вероятно, что наблюдавшееся ухудшение показателей ЧНБ при отсрочке начала использования ЭКО у женщин группы В связано не только с яичниковым фактором (сокращением овариального резерва), обусловленным резекцией (часто неоднократной) яичников из-за наличия сопутствующих эндометриом. Весьма вероятно, что снижению эффективности ЭКО при отсрочке его назначения после хирургического лечения КРЭ способствует еще и эндометриальный фактор, ассоциируемый с возрастанием частоты гиперпластической трансформации слизистой оболочки матки по мере увеличения стажа основного заболевания, т.е. эндометриоза любой локализации.

Таблица 8. Частота гиперплазии эндометрия в сравниваемых группах

Обсуждение

В дополнение к продолжающейся дискуссии об оптимальной очередности использования хирургических методов и ЭКО для достижения беременности у инфертильных у женщин с КРЭ следует напомнить следующее. В последнем руководстве по лечению эндометриоза (2022), опубликованном Европейским обществом репродуктологов (ESHRE), сделано заключение об отсутствии очевидных доказательств полезности хирургического удаления инфильтратов при КРЭ для улучшения результатов последующего использования ЭКО и лечения бесплодия [11]. Однако в этом же заключении отмечается, что само по себе хирургическое лечение КРЭ может представлять собой вариант лечения симптоматических пациенток, желающих забеременеть, и обеспечить возможность наступления спонтанной беременности у определенного числа больных. Это укрепляет позиции специалистов, которые продолжают считать вполне оправданным первоначальное выполнение оперативного вмешательства для преодоления бесплодия на фоне КРЭ [12—15]. Тем не менее сторонникам стартового применения хирургических методов для решения проблемы бесплодия при КРЭ необходимо принять во внимание, что удаление эндометриоидных инфильтратов в ретроцервикальной зоне и оперативные манипуляции на кишечнике всегда сопровождаются выраженной тканевой альтерацией, которая может приводить к серьезным послеоперационным осложнениям. Такие осложнения могут включать, например, денервацию мочевого пузыря, образование ректовагинальных фистул или уретрального и ректального стеноза, а в случаях выполнения циркулярной колоректальной резекции еще и приводить к несостоятельности кишечного анастомоза [16, 17]. Очевидно, что возникновение подобного рода послеоперационных осложнений не только ухудшает качество жизни пациенток, но и заставляет их надолго отказываться от каких-либо репродуктивных планов. С учетом этого обстоятельства мы придерживаемся мнения о целесообразности использования в качестве первой линии лечения бесплодия при КРЭ именно ЭКО, а не хирургических методов, о чем уже сообщали в своих прошлых публикациях [3]. Проведенное нами исследование показало, что если ЭКО удается выполнить до начала хирургического лечения КРЭ, то терапевтические исходы при преодолении бесплодия оказываются фактически такими же, как у сопоставимых по возрасту женщин с трубно-перитонеальным бесплодием. Данное наблюдение подтверждает сообщения других специалистов, также указывающих на то, что частота наступления беременности в программах ЭКО у больных без хирургического лечения КРЭ оказывается практически такой же, как у пациенток с трубно-перитонеальным или мужским фактором бесплодия [18—20].

Целесообразность исходного назначения ЭКО при ведении инфертильных пациенток с КРЭ представляется вполне оправданной, однако наша практика показывает, что в общем потоке женщин с этим заболеванием, впервые попадающих на прием к специалисту-репродуктологу из-за проблем с фертильностью, реализовать указанный принцип удается не более чем у каждой пятой пациентки. Это объясняется тем, что преимущественное число больных КРЭ к моменту обращения к специалисту-репродуктологу уже успевает подвергнуться хирургическому лечению данного заболевания. Причем у большей части оперированных по поводу КРЭ женщин продолжительность периода от момента выполнения операции до начала лечения с использованием ЭКО превышает 6 мес (у отдельных пациенток может достигать нескольких лет). Тот факт, что ЭКО гораздо чаще используется после, а не до хирургического лечения КРЭ, имеет три очевидных объяснения.

Во-первых, клинически манифестный КРЭ нередко сопровождается настолько тяжелой симптоматикой, что это заставляет пациентку забыть о возможно имевшихся у нее репродуктивных планах и побуждает к безотлагательному первоначальному хирургическому лечению, которое дает надежду избавиться от изнуряющей эндометриоз-ассоциированной боли и восстановить нарушенные функции тазовых органов.

Во-вторых, многие врачи-хирурги склонны переоценивать потенциал своих методов, позволяющих обеспечивать возможность возникновения спонтанной беременности после выполненной операции, и в то же время явно недооценивают вероятные осложнения хирургического вмешательства, которые могут надолго задержать начало использования ВРТ при сохранении бесплодия после удаления эндометриоидных образований.

В-третьих, на наш взгляд, важным аспектом является тот факт, что в период дебюта клинических проявлений КРЭ женщины, как правило, пребывают в достаточно молодом возрасте и поэтому вообще не ставят целью реализацию своей репродуктивной функции в ближайшей перспективе. Приходится констатировать, что такие больные в период хирургического лечения КРЭ нередко не знают (и не интересуются), имеется у них бесплодие или нет, а факт наличия инфертильности подтверждается у них гораздо позднее, когда женщина при появлении у нее репродуктивных планов убеждается в невозможности достижения беременности естественным путем. Причем в ряде случаев подтверждаемая инфертильность в послеоперационном периоде, означающая необходимость выполнения ЭКО, может быть обусловлена причинами, которые не имеют никакой связи с КРЭ (например, при наличии у пациентки мужского фактора бесплодия).

Из трех перечисленных причин отложенного использования ЭКО у женщин с КРЭ, по нашим данным, наиболее часто проявляет себя третий вариант, связанный с ситуацией, когда в период хирургического лечения КРЭ у пациентки отсутствуют какие-либо репродуктивные планы, что приводит к отсутствию у нее интереса к получению своевременной специализированной репродуктологической помощи.

Согласно нашим данным, из числа оперированных по поводу КРЭ больных более успешным оказывалось использование ЭКО у пациенток с продолжительностью послеоперационного периода, не превышающей 6—12 мес, тогда как в более поздние сроки после проведенной операции имело место статистически значимое снижение эффективности ЭКО. Эти результаты подтверждают сообщения авторов, также указывающих на снижение эффективности ЭКО в более поздние сроки после удаления эндометриоидных инфильтратов [4].

При анализе возможных причин снижения эффективности ЭКО при его отсроченном использовании после хирургического лечения КРЭ мы убедились, что терапевтический потенциал ЭКО уменьшается из-за прогрессирования редукции овариального резерва, приводящего к возрастанию частоты бедного ответа, а также, возможно, из-за развивающихся гиперпластических процессов в эндометрии, потенциально оказывающих негативное влияние на его рецептивность. Ухудшение состояния овариального резерва, по нашим данным, имеет явную связь с параллельно выполняемыми резекциями эндометриоидных кист яичников, которые обнаруживаются у большинства больных с КРЭ. Заслуживает внимания, что после хирургического лечения КРЭ у многих больных удаление эндометриом приходится выполнять неоднократно из-за их упорного рецидивирования. Это, собственно, и является причиной увеличения объема теряемой функциональной ткани яичников у таких больных и усугубления редукции овариального резерва, что, в свою очередь, провоцирует увеличение частоты бедного ответа и приводит к снижению эффективности ЭКО.

С учетом того, что женщины с КРЭ в большинстве случаев первоначально попадают в поле зрения врачей-хирургов, а не репродуктологов, это подчеркивает необходимость более тесного сотрудничества данных специалистов. В идеале перед выполнением хирургического лечения КРЭ пациентка должна быть проконсультирована не только врачом-хирургом, но и специалистом-репродуктологом, который может предложить оптимальный порядок действий, обеспечивающий при лечении КРЭ максимальное сохранение репродуктивного потенциала и возможность реализации репродуктивной функции при самых разных обстоятельствах, как в ближайшее время, так и в отдаленной перспективе. При этом при планировании удаления сопутствующих эндометриоидных кист яичников, которые часто обнаруживаются у женщин с КРЭ, всех молодых пациенток полезно ориентировать на скорейшую реализацию репродуктивной функции после выполненной операции или на создание собственного банка крио-ооцитов/крио-эмбрионов в тех случаях, когда женщина не планирует беременность в ближайшее время. Данный подход аргументируется высокой вероятностью рецидивирования эндометриом после их удаления, что с большой вероятностью будет сопровождаться их повторными эксцизиями и усугублением хирургической травмы яичников, оказывающей негативное влияние на овариальный резерв. Аналогичные рекомендации по ведению пациенток с имеющимися эндометриоидными кистами яичников дают и другие специалисты, сообщавшие о негативном влиянии хирургической эксцизии эндометриом на овариальный резерв и, как следствие, на возможность последующего успешного использования ЭКО с собственными ооцитами [5, 6].

Заключение

Снижение эффективности экстракорпорального оплодотворения у инфертильных пациенток с колоректальным эндометриозом ассоциируется с задержкой начала использования вспомогательных репродуктивных технологий после хирургического лечения, в результате чего увеличивается число женщин с редукцией овариального резерва, спровоцированной удалением часто сопутствующих эндометриом, имеющих склонность к упорному рецидивированию. Кроме того, негативное влияние на терапевтические исходы экстракорпорального оплодотворения при его отсроченном использовании после удаления очагов колоректального эндометриоза оказывает еще и эндометриальный фактор, связанный с возрастанием вероятности гиперпластических процессов эндометрия при увеличении стажа заболевания и проявляющийся в снижении рецептивности эндометрия.

У инфертильных пациенток с колоректальным эндометриозом и показаниями к экстракорпоральному оплодотворению предпочтительно выполнять эту процедуру до или в ближайшее время после хирургического лечения эндометриоза. Фертильным женщинам с отсутствием репродуктивных планов, подвергающимся при хирургическом лечении колоректального эндометриоза еще и сопутствующему удалению эндометриоидных кист яичников, целесообразно рекомендовать банкинг собственных ооцитов/эмбрионов, поскольку это сохраняет возможность преодоления бесплодия при его возникновении (причем не обязательно связанном с эндометриозом) в послеоперационном периоде.

При ведении пациенток с колоректальным эндометриозом врачам-хирургам следует более тесно сотрудничать со специалистами в области репродуктологии по вопросам, связанным с сохранением репродуктивного потенциала оперируемых женщин, в том числе тех, кто в силу молодого возраста в период выполняемой операции не задумывается о последующей реализации своей репродуктивной функции.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Краснопольская К.В.

Сбор и обработка материала — Трошина В.В., Ершова И.Ю.

Статистический анализ данных — Исакова К.М., Ершова И.Ю.

Написание текста — Краснопольская К.В.

Редактирование — Ершова И.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.