Введение

Аномальные маточные кровотечения (АМК) — это кровотечения, чрезмерные по длительности (более 8 дней), объему кровопотери (более 80 мл) и /или частоте (с интервалом менее 24 дней) [1, 2]. АМК в течение последних нескольких лет занимают второе место среди показаний к экстренной госпитализации [1, 3, 4]. У 37% пациенток маточные кровотечения возникают уже в первые 3 года после наступления менструации, в репродуктивном периоде — у 17,5—24,0% женщин, тогда как в перименопаузальном периоде частота возрастает до 50—60%.

11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о начале пандемии COVID-19. Заболевание, вызванное вирусом SARS-CoV-2, стремительно охватило весь мир и явилось серьезным испытанием для систем здравоохранения, экономики и жизни населения большинства стран. Согласно официальной статистике, приведенной на сайте ВОЗ, на 12.10.22 во всем мире новой коронавирусной инфекцией заболели 623 млн человек, 6,56 млн смертельных случаев. В Российской Федерации заболеваемость составила 20,9 млн человек, у 381 тыс. человек наступил летальный исход.

На долю коронавирусов ежегодно приходится от 10 до 30% случаев острых респираторных вирусных инфекций. COVID-19 вызывает у людей заболевание различной степени тяжести: от обычных простудных симптомов до более тяжелых состояний. Наибольшее число случаев коронавирусной инфекции регистрируется в зимнее и весеннее время. Источник этой инфекции — заболевшие и носители вируса. Пути передачи — воздушно-капельный и контактно-бытовой, реализуемый через контаминированные коронавирусом предметы обихода [5—7].

В статье М.Б. Хамошиной и соавт., посвященной динамике структуры причин госпитализации в неинфекционный гинекологический стационар до и в период пандемии COVID-19, выполнен сравнительный анализ сведений статистических отчетов гинекологического отделения. Выявлено, что в период пандемии COVID-19 структура гинекологических заболеваний, явившихся показанием к госпитализации в неинфекционный стационар, значительно изменилась за счет роста доли болезней, которые клинически проявляются наружными АМК, кровотечениями в постменопаузе, кровотечениями в ранние сроки беременности, при неразвивающейся беременности, внематочной беременности. До пандемии в структуре болезней, при которых потребовалась госпитализация, преобладали кровотечения в ранние сроки беременности (22,9%), АМК (17,0%) и при неразвивающейся беременности (9,5%). В период 2019—2020 гг. структура существенно изменилась: первое место заняли АМК (20,4%; n=2336), второе и третье места — кровотечения в ранние сроки беременности (19,0%) и неразвивающаяся беременность (11,5%) [8].

Механизм влияния коронавирусной инфекции на репродуктивное здоровье женщин на сегодняшний день полностью не изучен, однако предполагается, что это заболевание оказывает непосредственное влияние на менструальную и репродуктивную функции у женщин путем воздействия на рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), который активно экспрессируется в яичниках, матке, влагалище [9].

Аномальные маточные кровотечения и стресс

Стресс, тревога, депрессия после перенесенного COVID-19 оказывают значительное воздействие на репродуктивную систему. Общеизвестно, что ответная реакция на стресс активирует гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, которая контролируется гонадотропин-рилизинг-гормоном, что в свою очередь тормозит выработку эстрогенов и норэпинефрина, увеличивает количество ановуляций и вызывает нарушения менструальной функции [10].

O. Demir и соавт. в статье «Треугольник: COVID-19, стресс и менструальный цикл» обследовали 263 женщины в репродуктивном возрасте и выявили, что на фоне пандемии COVID-19 повышенные показатели тревоги усиливали менструальные симптомы у женщин, в то время как продолжительность периодов и количество выделений уменьшались [11]. T. Takmaz и соавт. исследовали менструальный цикл у 952 медицинских работников Турции с тревогой, депрессией и стрессом, связанными с пандемией COVID-19. В исследование включены 952 женщины в возрасте 18—40 лет с регулярным менструальным циклом, установившимся более чем за 1 год до начала пандемии. Распространенность нерегулярного менструального цикла после начала пандемии составила 28,7% (у 679 женщин цикл остался регулярным, у 273 стал нерегулярным) [12].

Репродуктивное здоровье и COVID-19

В пресс-релизе от 14 октября 2022 г., представленном Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), сообщается о том, что в Европе число живорождений сократилось на 14% в январе 2021 г., всего через 9—10 мес после первого пика эпидемии COVID-19 и первых ограничений по сравнению со средним числом живорождений в январе 2018 и 2019 г. На национальном уровне снижение рождаемости в январе 2021 г. наблюдалось в Бельгии (снижение на 12%), Эстонии (13%), Франции (14%), Италии (17%), Латвии (15,5%), Литве (28%), Португалии (18%), Румынии (23%), России (19%), Испании (23,5%), Украине (24%), Англии и Уэльсе (13%), Шотландии (14%) [13]. Следует отметить, что специалисты ESHRE предполагают, что ооциты и эмбрионы не могут быть инфицированы новой коронавирусной инфекцией, так как не имеют рецепторов к SARS-CoV-2, а гликопротеиновая оболочка плазматической мембраны яйцеклетки, наоборот, защищает ооциты и эмбрионы от инфицирования [14].

В мае 2020 г. ВОЗ сообщила об отсутствии разницы между клиническими проявлениями COVID-19 у беременных и небеременных женщин. Статически значимых данных о точном влиянии COVID-19 на фертильность и беременность по-прежнему крайне мало. В марте 2021 г. международная британская благотворительная организация Кокрейн совместно с Бирмингемским университетом и ВОЗ опубликовала в Британском медицинском журнале данные систематического обзора и метаанализа «Клинические проявления, факторы риска, материнские и перинатальные исходы коронавирусной инфекции в 2019 г.». В обзор вошли 192 исследования (64 676 беременных женщин с COVID-19; 569 981 небеременных женщина с COVID-19). В результате оказалось, что беременные чаще нуждаются в интенсивной терапии. Выявлены факторы риска тяжелого течения во время беременности: сопутствующие заболевания, этническая принадлежность к небелой расе, хроническая гипертензия, сахарный диабет в анамнезе, возраст матери старше 35 лет, высокий индекс массы тела. У беременных женщин с COVID-19 отмечен повышенный риск преждевременных родов, кесарева сечения и госпитализации их новорожденных в неонатальное отделение по сравнению с беременными женщинами без COVID-19 [15, 16]. Кроме того, во время беременности увеличивается риск развития артериальной гипертензии и гестационного сахарного диабета, которые в свою очередь являются общепризнанными факторами риска развития тяжелого острого респираторного синдрома. Беременность — состояние с повышенным риском образования тромбов и усилением внутрисосудистого воспаления [17]. Важно, что положительный тест на коронавирусную инфекцию не является показанием к оперативному родоразрешению, так же, как и грудное вскармливание разрешено SARS-CoV-2-положительным матерям с одобрения врача акушера-гинеколога и неонатолога [18].

Согласно данным систематического обзора (в который вошли 472 исследования — 28 952 матери, 18 237 младенцев), опубликованным в British Medical Journal, выявлена подтвержденная, хотя и редко встречающаяся, вертикальная передача COVID-19 от матери к плоду. Тяжесть же течения COVID-19 у матери напрямую связана с инфицированием плода [19].

В исследовании K. Li и соавт. (КНР) проанализированы клинические и лабораторные данные 227 женщин детородного возраста после перенесенной новой короновирусной инфекции. У пациенток с тяжелым течением заболевания было больше сопутствующей патологии, особенно такой, как сахарный диабет, злокачественные опухоли и заболевания печени. У 25% пациенток отмечены нарушения менструального цикла. Удлинение менструального цикла наблюдалось у 19% пациенток, изменение объема менструальной кровопотери — у 25%. Средние концентрации половых гормонов и антимюллерова гормона у женщин детородного возраста с COVID-19 не отличались от показателей у женщин контрольных групп, соответствующих возрасту [20].

Следует отметить, что АПФ2 интенсивно экспрессируется в тканях яичек мужчин и влияет на сперматогенез и стероидогенез. L. Ma и соавт. в 2021 г. оценили образцы спермы 119 мужчин репродуктивного возраста, в которых выявлена высокая концентрация сывороточного лютеинизирующего гормона (ЛГ) и установлено низкое отношение тестостерона к ЛГ. Множественный регрессионный анализ показал, что отношение тестостерона и ЛГ в сыворотке крови связано с количеством лейкоцитов и уровнем С-реактивного белка у пациентов с перенесенным COVID-19 [21].

Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода и COVID-19

Согласно данным клинических рекомендаций, АМК в пубертатном периоде (от менархе до 17 лет включительно) выявлены у 25—30% пациентов из числа обратившихся за медицинской помощью, у 33—69% заболевание склонно к рецидивам и хроническому течению. Наиболее частой причиной возникновения является овуляторная дисфункция, обусловленная незрелостью гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, у 20% девочек определяют коагулопатии, у 36% обнаруживается болезнь Виллебранда. Органическую патологию выявляют у 10% девочек, наиболее же редкой причиной являются нарушения эндометрия. Возможными причинами являются эндокринные заболевания, к примеру, гиперпролактинемия, синдром поликистозных яичников, гипотиреоз, а также психическое напряжение, нарушение пищевого поведения, экстремальные спортивные тренировки [22—24]. Важно, что количество обращений во время пандемии значительно выросло как со стороны женщин с впервые выявленными маточными кровотечениями, так и девочек с АМК в анамнезе. Следует отметить, что у подростков с рецидивирующими маточными кровотечениями часто выявлялась гипопрогестеронемия, сохранявшаяся даже после лечения комбинированными гормональными контрацептивами. Нерегулярная секреция эстрогенов и снижение прогестерона приводят к пролиферации эндометрия без отторжения, что чаще всего при УЗ-исследовании визуализируется как гиперплазия эндометрия с признаками железисто-кистозной трансформации.

О.Л. Иванишкина-Кудина в Республике Беларусь провела ретроспективное исследование в условиях COVID-19 у пациенток раннего репродуктивного возраста (средний возраст 15,7±2,1 года) с нерегулярными менструальными циклами за последние как минимум 3 мес и АМК с декабря 2020 г. по февраль 2022 г. Всем пациенткам проведен гормональный гемостаз препаратом дидрогестерона по схеме 10 мг 3 раза в день в течение 10 дней. Контроль проводили трижды: в следующем цикле, через 3 и 6 менструальных циклов. У 31 (92,4%) девочки отмечена связь с COVID-19, перенесенным в срок от 1 до 8 мес перед АМК. В гормональном профиле повышен уровень пролактина (540—980 мМЕ/л), гиперэстрогения отмечена у 16 пациенток (568—788 пмоль/л) на фоне нормальных значений ЛГ и фолликулостимулирующего гормона, снижение уровня прогестерона (0,3—2,2 нмоль/л). При УЗ-исследовании толщина эндометрия на момент маточного кровотечения в среднем была 1,2±0,7 см, при этом у 54,2% (18 человек) М-Эхо составило от 1,4 см и более. У 24 (66,7%) пациенток после применения дидрогестерона в течение 3 и 6 мес установился регулярный цикл, отмечалось снижение уровня пролактина [25].

А.В. Емельянова и соавт. оценили свертывающую систему крови девочек от 9 до 17 лет с АМК, результаты исследования свидетельствовали о недостаточности сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, отмечена тенденция к повышению уровня фибриногена, низкое значение протромбинового индекса, уменьшение времени кровотечения по Дюке. Кроме того, определены пороговые значения показателей при АМК: уровень фибриногена ≤4,45 г/л, время кровотечения по Дюке <2,38 мин, уровень протромбинового индекса ≤71,25% [26].

Свертывающаяся система крови

Процесс гемокоагуляции регулируется при участии гормонов, факторов свертывания, вегетативной нервной системы. При преимуществе тонуса парасимпатического отдела наблюдается гипокоагуляция, при преобладании тонуса симпатического отдела — процессы гиперкоагуляции; выработка веществ, участвующих в свертывание крови также напрямую зависит от вегетативной нервной системы. При регулярном менструальном цикле в процессе свертывания крови участвуют эстрогены, которые восстанавливают эндометрий за счет факторов сосудосуживающего действия — простагландина F2a (PGF2α) и эндотелина-1 [27, 28].

Эндометрий и COVID-19

Коллективом авторов из Санкт-Петербурга на базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» проведено комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов эндометрия у 97 пациенток репродуктивного возраста после перенесенного COVID-19 с такими сопутствующими заболеваниями, как бесплодие, невынашивание беременности и неудачными циклами вспомогательных репродуктивных технологий. При гистологическом исследовании выявлено, что во всех образцах наблюдаются множественные мелкоочаговые кровоизлияния, и это напрямую связано с поражением эндометрия в результате COVID-19. Интересно, что при иммуногистохимическом исследовании чрезмерно проявилась выраженность экспрессии иммунных маркеров: рост В-лимфоцитов достиг порога до 30—40 клеток в поле зрения (при норме до 3), а количество CD8+ превысило норму в 3—5 раз, что вероятнее всего связано с «цитокиновым штормом» при новой коронавирусной инфекции. Если в нормальных условиях в любой фазе менструального цикла плазмоциты либо единичные, либо отсутствуют, то в данном исследовании наблюдался плазмоцитоз. Помимо выраженного воспаления, обнаружены изменения рецептивности эндометрия [29].

Вакцинация

Согласно данным итальянских коллег, более 50% женщин репродуктивного возраста, получивших первую и вторую дозы вакцины от COVID-19, имели нарушения менструального цикл независимо от типа вакцины и фазы менструального цикла, во время которой введена вакцина (AstraZeneca, Pfizer BioNTech, Moderna, Johnson&Johnson). Однако выявлено, что возникновение нарушений менструального цикла после первой и второй доз вакцины самостоятельно восстанавливается примерно в каждом втором случае в течение двух месяцев без клинически значимых последствий [30].

A.A. Dabbousi и соавт., изучив изменения менструального цикла после вакцинации от коронавирусной инфекции у 505 ливанских женщин, подтвердили тот факт, что вакцинация оказывает непосредственное влияние на менструальный цикл, вызываемые ею изменения чаще проявлялись аномальными маточными кровотечениями, нерегулярным менструальным циклом, дисменореей [31].

A. Edelman и соавт., в свою очередь оценив менструальные циклы у 2 403 вакцинированных женщин США, выявили, что вакцинация против COVID-19 связана лишь с небольшим изменением продолжительности цикла, но не с длительностью менструации [32].

Согласно Британской системе отчетности Yellow Card, в Великобритании после введения всех трех типов вакцин против COVID-19 зарегистрировано более 50 000 нарушений менструального цикла [33].

В Норвежском институте общественного здравоохранения проведен опрос 5688 женщин о том, испытывали ли они специфические менструальные изменения в циклах до и после вакцинации. О нарушениях менструального цикла до вакцинации сообщили 37,8% женщин. Относительный риск АМК по сравнению с неэкспонированным периодом для первой дозы вакцины составлял 1,90 (95% ДИ: 1,69—2,13), тогда как для второй дозы — 1,84 (1,66—2,03). Риск повторного АМК после второй дозы, учитывая, что оно произошло после первой, составил 65,7% [34].

Аномальные маточные кровотечения и COVID-19

В статье, посвященной опыту врачей Ирландии, N. Phelan и соавт. описали результаты проведения анонимного опроса женщин репродуктивного возраста от 15 до 54 лет (всего 1031 женщина) во время пандемии COVID-19. Так, у 18% женщин впервые возникли аномальные маточные кровотечения, 30% пациентов впервые пожаловались на болезненные менструации, у 46% с начала пандемии усилились симптомы нарушения менструального цикла, 53% отметили ухудшение предменструального синдрома с начала пандемии [35]. Женщины с нерегулярными менструациями, как правило, подвергаются более высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, хронической почечной недостаточности, а также бесплодия, преждевременной менопаузы, онкологических заболеваний в более позднем репродуктивном периоде [36—38].

Израильские коллеги G. Issakov и соавт. проанализировали менструальные изменения у 428 женщин, переболевших COVID-19, и у 7476 женщин, вакцинированных против COVID-19, изменения же менструального цикла выявлены у 202 (47,2%) и 3689 (49,3%) женщин соответственно. Наиболее частым описываемым менструальным нарушением было аномальное маточное кровотечение как в вакцинированной, так и в инфицированной группе (49,3 и 47,2% соответственно). Выявлена корреляция между АМК после вакцинации и типом контрацепции, которую использовали женщины. У женщин, применявших негормональные контрацептивы, частота выявлений АМК была выше, чем у женщин, использовавших гормональные контрацептивы [39].

Заключение

COVID-19 как заболевание, поражающая разнообразные системы организма, оказывает выраженное негативное влияние на репродуктивную систему организма женщины, в том числе на эндометрий. Изменения подтверждены и на гистологическом, и на иммуногистохимическом уровне. Таким образом, частота аномальных маточных кровотечений значительно выше у женщин после перенесенной COVID-19. Необходимо углубленное изучение данной проблемы для определения тактики, методов диагностики и дальнейшего назначения своевременного и адекватного лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Сибирская Е.В.

Сбор и обработка материала — Сибирская Е.В., Курмангалеева А.Ю., Короткова С.А., Осипова Г.Т.

Написание текста — Курмангалеева А.Ю.

Редактирование — Сибирская Е.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.