Особенности течения COVID-19 у пациентов с онкологическими заболеваниями, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии

Пандемия COVID-19, вызванная одноцепочечным РНК-содержащим вирусом, относящимся к семейству коронавирусов (SARS-CoV-2), поставила перед системой здравоохранения огромное количество новых проблем [1]. Вирус SARS-CoV-2 характеризуется высокой контагиозностью, способен передаваться от человека к человеку на расстоянии до 2 м, вызывает развитие острого респираторного синдрома [1,2]. Инфекция SARS-CoV-2 связана с развитием тяжелых легочных, сердечно-сосудистых и неврологических осложнений и может приводить к развитию цитокинового шторма — системного воспалительного ответа, не поддающегося контролю [3—5]. Широкое распространение в популяции онкологических заболеваний вызывает повышенное внимание врачей всех специальностей к данной категории пациентов. Онкологическая патология влияет на течение сопутствующих и инфекционных заболеваний, что было особенно актуально во время пандемии COVID-19 [6]. Согласно многочисленным исследованиям, уровень инфицирования COVID-19 у онкологических и неонкологических больных сопоставим, однако имеются данные, что люди со злокачественными заболеваниями имеют повышенный риск смерти от осложнений, вызываемых вирусом SARS-CoV-2 [7—11].

Цель работы — изучить особенности течения инфекции COVID-19 у пациентов, имеющих онкологические заболевания, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Научная работа была проведена на базе ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» и клинической больницы №1 АО «Группа компаний «Медси».

В ретроспективное исследование были включены данные 54 пациентов в возрасте от 18 до 95 лет (средний — 66,4±2,7 года), которые имели различные онкологические заболевания, были инфицированы COVID-19 и находились в ОРИТ клинической больницы №1 АО «Группа компаний «Медси». Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика онкологических пациентов (n=54), включенных в исследование

Примечание. МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография; ПЦР — полимеразная цепная реакция.

Критерии включения пациентов в исследование:

1) мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет;

2) наличие в анамнезе верифицированного онкологического заболевания;

3) диагноз COVID-19 на основании лабораторного подтверждения наличия вируса SARS-CoV2 методом полимеразной цепной реакции и/или двусторонних изменений в легких, характерных для COVID-19, по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки:

— инфекция COVID-19, подтвержденная по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (положительный результат теста на нуклеиновые кислоты в любом образце — из дыхательных путей, в крови, в моче, в образце стула или другой жидкости тела) в течение 7 дней до рандомизации;

— вызванная COVID-19 пневмония (подтвержденная радиологическими методами), требующая госпитализации, и насыщение кислородом (SpO₂) <94% в помещении либо потребность во вспомогательном кислороде;

4. Наличие одного из следующих COVID-19-ассоциированных синдромов дыхательной недостаточности:

— пневмония с параметрами оксигенации SpO₂ ≤93% (на воздухе) либо частота дыхательных движений (ЧДД) >30 в 1 мин;

— острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (PaO₂/FiO₂ ≤300 мм рт.ст. либо SpO₂/FiO₂ ≤315, если определение PaO₂ недоступно);

5. Потребность в кислородотерапии, высокопоточной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) или ИВЛ.

Документами, которые использовались для детального исследования пациентов, были «Медицинская карта стационарного больного» и специально разработанная «Индивидуальная карта обследования больных», которая включает паспортную часть, вопросы анамнеза заболевания пациента, жалобы, характеристику протекания основного заболевания, наличие сопутствующей патологии, анализ гистологического типа опухоли, данные объективного состояния пациента, результаты общеклинических лабораторных и инструментальных обследований и лечения, наименования препаратов противовирусной терапии.

Согласно данным, представленным на рис. 1, у 16 (29,6%) пациентов были опухоли желудочно-кишечного тракта (рак желудка, прямой, ободочной кишки, рак поджелудочной железы), у 4 (7,4%) — рак мочевого пузыря и предстательной железы. В остальных случаях имели место следующие нозологии: B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, меланома кожи, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак шейки матки, рак яичников.

Рис. 1. Распределение пациентов в зависимости от онкологической патологии.

Противоопухолевая терапия по поводу онкологического заболевания во время госпитализации в ОРИТ пациентам не проводилась.

Среди пациентов с онкологической патологией специфическую терапию в отношении новой коронавирусной инфекции получали 36 (66,7%) человек.

Пациенты получали один из вариантов лечения новой коронавирусной инфекции: моноклональными антителами или противовирусным препаратом в комбинации с моноклональным антителом:

— олокизумаб 160 мг/мл 64 мг (0,4 мл), однократная подкожная инъекция;

— тоцилизумаб 8 мг/кг в виде 1-часовой инфузии однократно, максимальная доза 800 мг;

— ремдесивир 200 мг нагрузочная доза — 1-часовая инфузия в 1-й день, далее 100 мг 1-часовая инфузия 2—10-й дни+тоцилизумаб 8 м/кг в виде 1-часовой инфузии однократно в 1-й день, максимальная доза 800 мг.

На момент поступления в ОРИТ всем пациентам проводилась оценка по шкале APACHE II: температура тела, частота сердечных сокращений, ЧДД, артериальное давление (АД), SpO₂, pH артериальной крови, уровни натрия, калия, креатинина, количество лейкоцитов, оценка по шкале Глазго, возраст пациента, наличие/отсутствие хронических заболеваний. Во время наблюдения в ОРИТ в динамике оценивалась сумма баллов по шкале SOFA: PaO₂, FiO₂, количество тромбоцитов, уровни билирубина, креатинина, оценка по шкале Глазго, АД. Сопутствующая медикаментозная терапия проводилась в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России.

Респираторная поддержка включала в себя неинвазивную вентиляцию легких (НИВЛ) и ИВЛ. НИВЛ является вариантом респираторной поддержки через носовые или лицевые маски без необходимости установки инвазивных воздуховодов.

Критериями перехода на ИВЛ являлись признаки ОРДС, гиперкапния (pH <7,2), повышение уровня лактата артериальной крови, отношение парциального давления кислорода к фракции вдыхаемого кислорода (PaO₂/FiO₂) <200 мм рт.ст.

Ключевыми параметрами вентиляции легких являлись движущее давление (driving pressure) <15 см вод.ст. и давление плато (Pplat.) <25 см вод.ст. У всех пациентов, получающих респираторную поддержку, рассчитывался дыхательный объем (ДО) из расчета 6—9 мл/кг массы тела.

Для первичной обработки данных использован пакет прикладных программ MS Excel 2000. Первичная обработка данных включала: отбор, стандартизацию данных для проведения анализа, анализ однородности выборок, определение типа распределения.

Обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения Statistica 10.0. и StatTech v. 1.2.0. Проверку полученных данных на нормальность распределения проводили с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Для определения формы распределения показателей использовался метод построения гистограмм и частотного анализа.

Полученные результаты, которые не подчиняются закону нормального распределения, представлены с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха (25-й и 75-й перцентили), среднего значения (M), стандартной ошибки среднего (m), стандартного отклонения (SD).

Критерий Шапиро—Уилка был использован для оценки соответствия количественных параметров закону нормального распределения: при согласованности данных производился подсчет среднего значения и стандартного отклонения, а при его отсутствии — Me и 1-го и 3-го квартилей.

Согласно данным, представленным в табл. 2, у пациентов было диагностировано 8 различных онкологических заболеваний. С наибольшей частотой встречались рак молочной железы (29,6%, n=16) и злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта (29,6%, n=16). У 14,8% пациентов были злокачественные опухоли мочеполовой системы (рак предстательной железы, рак почки, рак мочевого пузыря). Опухоли женской репродуктивной системы и меланома встречались в 7,4% случаев. Реже регистрировались опухоли головы и шеи, лейкоз, рак легкого, их частота не превышала 3,7%.

Таблица 2. Распределение онкологических пациентов в зависимости от разновидности злокачественного заболевания

Примечание. ЗНО — злокачественное новообразование.

У обследованных пациентов с онкологическим диагнозом с наибольшей частотой была выявлена гистологически подтвержденная аденокарцинома (44,4%, n=24). Инвазивный рак был в 29,6% случаев у пациенток с раком молочной железы, плоскоклеточный рак регистрировался в 7,4% случаев у пациентов с раком легких и опухолями головы и шеи, уротелиальный рак имели 4 (7,4%) человека, в 4 (7,4%) случаях было установлено наличие меланомы.

В табл. 3 отображено распределение пациентов основной группы в зависимости от классификации TNM.

Таблица 3. Распределение пациентов в зависимости от классификации TNM

Как видно из табл. 4, с наибольшей частотой (37,1%, n=20) была констатирована IV стадия заболевания, I стадия была выявлена у 6 (11,1%) человек, II стадия — у 14 (25,9%), III стадия — также у 14 (25,9%).

Таблица 4. Распределение пациентов в зависимости от стадии онкологического заболевания

Отдаленные метастазы во время диагностики COVID-19 были диагностированы у 34 (63,0%) человек. С наибольшей частотой диагностировано метастазирование в печень (35,3%, n=12). Метастазирование в брюшину и легкие было у 10 (29,4%) пациентов, в костную ткань — у 8 (23,5%), в лимфатические узлы — у 6 (17,6%), в головной мозг — у 4 (11,8%), в мягкие ткани — у 2 (5,9%).

Пациенты со злокачественными новообразованиями во время проведения настоящего исследования терапию по поводу основного заболевания не получали в связи с тяжестью состояния и нахождения в условиях ОРИТ. Из анамнеза заболеваний пациентов до госпитализации по поводу COVID-19 противоопухолевую лекарственную терапию получали 42 (77,8%) человека.

У 79,6% (n=43) больных за время наблюдения отмечался болевой синдром. Интенсивность боли колебалась от умеренной до сильной (по визуально-аналоговой шкале боли от 3 до 6 баллов).

Все пациенты (n=54) были госпитализированы по поводу лечения инфекции COVID-19 и в среднем находились в стационаре 17,0±2,7 дня (от 2 до 59 дней) (рис. 2).

Рис. 2. Распределение пациентов в зависимости от длительности госпитализации.

Согласно данным КТ, площадь поражения легочной ткани варьировала от 0 до 78,7% и в среднем составляла 23,5±4,6%.

В табл. 5 представлены значения (в процентах) площади поражения легочной ткани по данным КТ у онкологических пациентов до и после лечения новой коронавирусной инфекции. Согласно полученным данным, после проведенного лечения удалось достичь снижения площади поражения легочной ткани, однако без достоверных различий показателей (23,5±4,6 и 15,2±3,8%, p=0,14).

Таблица 5. Площадь поражения легочной ткани по данным КТ у онкологических пациентов (n=54) до и после лечения COVID-19

Примечание. p — достоверность между показателями группы до и после лечения, рассчитанная при помощи критерия Уилкоксона. КТ — компьютерная томография.

Назначение специфической антивирусной терапии не зависело от площади поражения легочной ткани по данным КТ в начале заболевания COVID-19 (критерий Фишера, p=0,37) и после выздоровления (критерий Фишера, p=0,58). У пациентов с онкопатологией для лечения COVID-19 достоверно чаще использовали олокизумаб (66,7%, p<0,05) и достоверно реже — ремдесивир+тоцилизумаб (11,1%, p<0,05).

Среди всей группы пациентов (n=54) на ИВЛ находились 79,6% (n=43).

В табл. 6 представлены данные пациентов в зависимости от длительности нахождения на ИВЛ.

Таблица 6. Распределение онкологических пациентов (n=43) в зависимости от длительности нахождения на ИВЛ

Примечание. ИВЛ — искусственная вентиляция легких.

Количество дней отсрочки химиотерапии в связи с COVID-19 в среднем составляло 25,5±2,2 дня (от 0 до 90 дней). У 6 (11,1%) человек было выявлено прогрессирование роста опухоли при первом контрольном обследовании после COVID-19.

При сравнении лабораторных показателей пациентов с онкологическими заболеваниями до и после лечения COVID-19 отмечались следующие особенности (табл. 7):

Таблица 7. Уровни лабораторных показателей крови до и после лечения COVID-19 у онкологических пациентов (n=36)

Примечание. p — достоверность различий значений показателей до и после лечения COVID-19, рассчитанная при помощи критерия Уилкоксона. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения в формате M±SD.

— средний уровень гемоглобина у пациентов до начала лечения COVID-19 составлял 117,8±5,3 г/л, после лечения COVID-19 этот показатель снизился до 112,1±5,2 г/л;

— до начала лечения COVID-19 у пациентов была диагностирована гипопротеинемия (62,0±1,6 г/л), которая сохранялась и после проведенного лечения COVID-19 (60,0±2,0 г/л);

— после проведенного лечения COVID-19 уровень лимфоцитов повысился всего на 0,1 кл/мл и составлял 1,3±0,1 кл/мл;

— уровень С-реактивного белка (СРБ) после проведенного лечения COVID-19 несколько снизился — с 65,5±16,9 до 40,9±20,0 г/л;

— частота повышения уровня креатинина и мочевины после лечения COVID-19 составляла 27,8% (n=10). Следует отметить, что данные показатели до лечения COVID-19 были несколько меньше (22,6 и 16,7% соответственно);

— после проведенного лечения COVID-19 частота лейкоцитоза увеличилась в 2 раза и составила 22,2%.

В результате проведенного лечения удалось достичь достоверного снижения только уровня СРБ — с 65,5±16,9 до 40,9±20,0 г/л (p=0,007), при этом у 22 (61,1%) человек сохранялся повышенный уровень данного маркера воспаления (рис. 3).

Рис. 3. Динамика концентрации С-реактивного белка до и после лечения.

Для исключения или подтверждения влияния проведенного лечения COVID-19 на такую динамику СРБ был проведен сравнительный анализ данного биомаркера у онкологических пациентов, не получавших лечения (n=18). Было выявлено, что в этой когорте имеется аналогичная динамика: достоверное снижение данного биомаркера — с 104,9±30,5 до 39,9±18,5 г/л (критерий Уилкоксона, p=0,008).

Следует обратить внимание, что наличие онкологической патологии не было связано с уровнем СРБ (критерий Фишера, p=0,88), количеством лейкоцитов (критерий Фишера, p=0,26) и лимфоцитов (критерий Фишера, p=0,18) до начала лечения COVID-19.

Для определения цитокинового статуса онкологических больных определяли уровни ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-10 у 26 пациентов.

Согласно данным табл. 8, показатель ИЛ-6 у онкобольных был на уровне 4,62±35,2 пг/мл, уровни ИЛ-6 и ФНО-α оставались выше нормального диапазона во время всего течения заболевания COVID-19 и достигали второго пика на 4-й или 5-й неделе.

Таблица 8. Уровень цитокинов у обследованных онкологических пациентов (n=26)

Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения в формате M±SD.

Патологическими уровнями считали: ИЛ-2 >710 пг/мл, ИЛ-6 >7 пг/мл, ИЛ-8 >62 пг/мл, ИЛ-10 >9,1 пг/мл, ФНО-α >8,1 пг/мл.

Летальность вследствие COVID-19 среди обследованных онкобольных составила 1,9% (n=1): пациент Н-в (81 года) умер от острой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности вследствие COVID-19 на фоне ишемической болезни сердца и хронической болезни почек.

Было выявлено, что у умершего пациента онкологического профиля имела место значительно более тяжелая иммунная дисрегуляция по сравнению с выписанными пациентами, включая ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНО-α.

С момента возникновения новой коронавирусной инфекции неоднократно проводился подробный анализ данных для выявления группы риска пациентов, наиболее подверженных инфицированию и развитию осложнений [12]. Согласно многочисленным исследованиям, уровень инфицирования у онкологических и неонкологических больных сопоставим, однако имеются данные, что люди со злокачественными заболеваниями имеют повышенный риск смерти от осложнений, вызываемых вирусом SARS-CoV-2 [7—11]. По данным разных авторов, частота встречаемости онкологической патологии в группе больных COVID-19 составляет от 1 до 2,2%. В статье W. Liang и соавт. сообщается, что среди первых 1590 случаев инфекции COVID-19 онкологические заболевания имели 18 (1,0%) пациентов [13]. При анализе случаев, зарегистрированных в трех больницах города Ухань в Китае, из 1276 пациентов, получавших терапию в период с 13 января 2020 г. по 26 февраля 2020 г., 28 (2,2%) были больны раком [14]. Согласно статистике, самым распространенными среди них были рак легкого (25%), рак пищевода (14,3%) и рак молочной железы (10,7%). В исследовании V. Mehta и соавт. говорится о 218 онкологических пациентах, инфицированных COVID-19 [15]. По данным исследования V. Mehta и соавт., коэффициент летальности среди пациентов с онкогематологическими заболеваниями составил 37%, с солидными опухолями — 25%, с раком легкого — 55% [15].

Данные, полученные в настоящей работе, сопоставимы с данными, опубликованными в исследовании регистра COVID-19 и рака (CCC19), в который были включены 928 пациентов из Канады, США и Испании, средний возраст больных составил 66 лет, 30% пациентов были в возрасте 75 лет и старше [16]. После постановки диагноза COVID-19 противоопухолевую терапию в течение 4 нед получили 366 пациентов, при этом авторы отметили, что чаще всего инфекция COVID-19 ассоциировалась с раком молочных желез — 21% (n=191) и предстательной железы — 16% (n=152) [16]. Согласно полученным результатам, отдаленные метастазы во время диагностики COVID-19 были диагностированы у 34 (63,0%) человек, с наибольшей частотой был выявлен один очаг метастазирования — у 18 (33,3%), из них с локализацией в печени — у 12 (22,2%). Полученные данные значительно превышают показатели регистра LEOSS, в котором метастазирующие солидные опухоли наблюдались только у 22% обследованных [16].

В исследовании C. Huang и соавт. в группе пациентов, имеющих злокачественные заболевания, выявлялась более высокая смертность (11%), большему числу пациентов понадобилась госпитализация (74%), отмечалось более тяжелое течение болезни (89%), при этом 50% пациентов понадобилась ИВЛ [17].

Терапию по поводу новой коронавирусной инфекции в данном исследовании получали 66,7% обследованных онкологических больных, достоверно чаще использовали олокизумаб (66,7%) и достоверно реже — ремдесивир+тоцилизумаб (11,1 и 15,4%).

В эксперименте T. Sheahan и соавт. было доказано, что ремдесивир улучшает функцию легких и снижает вирусную нагрузку [18]. Было проведено несколько рандомизированных исследований, оценивающих эффективность этого препарата в отношении инфекции COVID-19, где авторы пришли к выводу, что как можно более раннее назначение ремдесивира может улучшить клинические исходы и снизить риск смертности на 62% по сравнению со стандартной терапией, даже у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [19—21]. Однако ВОЗ было проведено рандомизированное исследование, согласно результатам которого ВОЗ выпустила рекомендации против использования ремдесивира, а также лопинавира и интерферона-β1 при лечении инфекции COVID-19 [22].

По данным исследования J. Tian и соавт., у онкологических больных отличались значимо более высоким уровнем, по сравнению с другими пациентами, такие показатели, как ФНО-α (8,7 пг/мл против 6,9 пг/мл, p=0,004), рецептор ИЛ-2 (615 Ед/мл против 535 Ед/мл, p=0,012) и ИЛ-6 (12,8 пг/мл против 4,9 пг/мл, p<0,0001,), прокальцитонин (0,3 нг/мл против 0,1 нг/мл, p=0,0041), а также СРБ (46,4 мг/л против 40,7 мг/л, p=0,047) [23]. Помимо этого, для иммунного статуса онкологических больных было характерно выраженное снижение общего количества лимфоцитов, включая CD8⁺ T-клетки (206 клеток/мкл против 305,0 клетки/мкл, p<0,0081) и CD4⁺ T-клетки (370 клеток/мкл против 625,5 клетки/мкл, p<0,0001) [23]. В своем исследовании B. Diao и соавт. отметили, что, помимо значительного уменьшения количества T-клеток, отмечалось истощение их функционального резерва [24].

В настоящем исследовании наличие онкологической патологии не было связано с уровнем СРБ, числом лейкоцитов и лимфоцитов до начала лечения COVID-19. Тем не менее у пациентов с онкологическими заболеваниями достоверно чаще встречалось повышение уровней ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10. Примечательно, что при развитии злокачественных новообразований определяется патогенез, имеющий сходство с механизмом развития инфекции COVID-19. У онкологических больных происходит повреждение эндотелия и активация провоспалительных цитокинов.

По данным исследований, тяжесть течения COVID-19 у онкологических больных зависит также от возраста, наличия сопутствующих заболеваний (таких как артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек и др.), вредных привычек, особенно курения [25]. В проведенном исследовании летальность составила 1,9% вследствие развития острой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, на фоне ишемической болезни сердца и хронической болезни почек.

Y. Xia и соавт. в своей работе отметили, что онкобольные, болеющие COVID-19, в 3,5 раза чаще нуждались в госпитализации в ОРИТ и в подключении к ИВЛ в сравнении с общей популяцией больных [6]. В исследовании T. Yigenoglu и соавт. частота госпитализаций в ОРИТ и потребность в ИВЛ была выше у онкологических больных. Коэффициент летальности у пациентов, имеющих злокачественные новообразования, составил 13,8%, а у пациентов контрольной группы, не имеющих онкопатологии, — 6,5% [26].

V. Mehta и соавт. [15] в своем исследовании, включающем 218 онкобольных с инфекцией COVID-19, определили, что пожилой возраст является одной из основных причин смерти от COVID-19, что сопоставимо с данными настоящего исследования, где умерший был старше 80 лет.

Таким образом, полученные нами данные подтверждают, что пациенты со злокачественными новообразованиями имеют высокий риск тяжелого течения инфекции COVID-19. Назначая соответствующую терапию для борьбы с инфекцией COVID-19, необходимо учитывать особенность иммунного статуса, функционирование системы гемостаза, общее состояние онкологических больных, а также тип и локализацию опухоли. Что же касается проведения специфической противоопухолевой терапии у онкологических пациентов, инфицированных COVID-19, то необходимо адекватно оценивать соотношение риск/польза для выбора правильного лечения онкологического заболевания на фоне COVID-19.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.