Введение

Трофобластическая болезнь — патологическое состояние, связанное с нарушением развития и роста трофобласта на фоне или после беременности [1]. Понятие «трофобластическая болезнь» включает в себя ряд заболеваний, связанных с пролиферацией ткани трофобласта, к ним относятся частичный и полный пузырный занос, инвазивный пузырный занос, хорионкарцинома, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная трофобластическая опухоль [2—4].

Трофобластические опухоли составляют 1% от общего числа онкогинекологических опухолей и поражают женщин преимущественно репродуктивного возраста. При этом в генезе трофобластических опухолей важную роль играют персистенция в организме клеток трофобласта после завершения беременности (феномен, наиболее часто встречающийся после пузырного заноса) и трофобластическая малигнизация, которая характерна для инвазивного пузырного заноса, хорионкарциномы, опухоли плацентарного ложа и эпителиоидной трофобластической опухоли [2].

Хорионкарцинома — подтип трофобластической болезни, редкая и высокоагрессивная опухоль. Сообщается, что большинство хорионкарцином встречается после пузырного заноса (50%), самопроизвольного выкидыша или искусственного аборта (25%), нормально протекающей беременности (22,5%), внематочной беременности (2,5%). Принято различать два типа хорионкарцином: гестационную, развивающуюся после предыдущей беременности, и негестационную — развивающуюся как компонент герминогенной опухоли или в результате мутации клеток низкодифференцированных раков. При этом патогенез и исходы у описанных типов хорионкарциномы различны [5]. Гистологически опухоль состоит из атипичных клеток эпителия ворсин хориона с элементами цито- и синцитиотрофобласта. Хорионкарцинома отличается быстрым ростом и глубокой инвазией в ткани и стенки сосудов с развитием обширных центральных некрозов [2].

Интраплацентарная хорионкарцинома — редко встречающаяся разновидность опухоли с частотой 1 на 160 тыс. родов. Впервые в 1963 г. S.G. Driscoll сообщил о «случайной находке» хорионкарциномы в плаценте, без метастазов у матери и новорожденного и предложил термин «хорионкарцинома in situ» (цит. по [6]). Однако этот термин не был точным, так как указывал на отсутствие метастазов, позже предложен термин «внутриплацентарная хорионкарцинома»[6].

Этиология интраплацентарной хоринокарциономы до конца не изучена, считается, что последняя развивается во время прогрессирующей нормальной беременности [7, 8].

Важное место в патогенезе интраплацентарной хорионкарциномы занимает мутация ДНК клеток хориона, однако на современном этапе установлено, что чаще опухоль развивается из транзиторных незрелых клеток трофобласта, что связано с абберантным метилированием [5]. При этом в опухолевых клетках обнаруживается гиперэкспрессия TP53, MDM2 и эпидермального фактора роста (EGFR, со значительным снижением экспрессии NECC1, DOC-2/hDab2, KRAS, CDH1, CDKN2A, HIC-1 и TIMP3. В процессе опухолевой прогрессии важным является повышение экспрессии человеческого лейкоцитарного антигена-G (HLA-G), который способен вызывать местную иммунносупрессию, пролиферативную и инвазивную способность ткани опухоли, а также мутацию в гене NLRP7, который оказывает влияние на пролиферацию, дифференцировку, миграцию, инвазию и апоптоз клеток трофобласта. В 50% случаев обнаруживаемая мутация в гене NLRP7 при пузырных заносах отражает высокий риск трансформации в хорионкарционому [9]. S.H. Jung и соавт. обнаружили ряд мутаций в генах ремоделирования хроматина (ARID1A, SMARCD1 и EP300) [10].

Клиническая симптоматика

По данным исследования, проведенного L. Jiao и соавт., средний возраст пациенток с интраплацентарной хорионкарциномой составил 29 лет (16—47 лет). У 20% пациенток была первая беременность, только у 9% беременных повторно в предыдущую беременность выявлен пузырный занос. Диагноз у 3% пациенток установлен в первом триместре гестации, у 13% — во втором триместре (18—25 недель), у 84% — в третьем триместре (30—40 недель) [11].

Клиническая симптоматика интраплацентарной хорионкарциномы не отличается специфичностью и, как правило, связана с наличием метастазов опухоли в легкие (48%), миометрий (12%), головной мозг (9%), влагалище (6%), характеризуется наличием кровянистых выделений из половых путей (29%), кашлем, кровохарканьем, одышкой (11%), головной болью, нарушениями чувствительности, гемипарезами, судорогами (8%) [10]. Описаны случаи развития тиреотоксикоза на фоне хорионкарциономы вплоть до тиреотоксического криза, что связано с тиреотропным влиянием β-ХГЧ и наблюдается при значениях выше 1 500 000 МЕ/мл [12]. Асимптомное течение наблюдается в 50% случаев. Опухоль чаще диагностируется либо при наличии метастазов, либо как случайная находка при гистологическом исследовании плаценты [11].

В 29% случаев макроскопически плацента не изменена, в 55% — выявлен один очаг поражения, напоминающий инфаркт или тромб, диаметром около 2 см (диапазон 1—6 см), в 10% — множественные очаги поражения. При микроскопическом исследовании обнаруживаются скопления клеток атипического трофобласта, окружающие ворсинки и распространяющиеся на межворсинчатое пространство [11].

Диагностика интраплацентарной хорионкарциномы достаточно сложна. Важным маркером является увеличение уровня β-ХГЧ выше значения 95-го перцентиля для данного срока гестации, а также развития тиреотоксикоза. По мнению L. Jiao и соавт., в случае обнаружения внутриплацентарной хорионкарциномы необходимо исключить наличие метастазов в легких, головном мозге, печени и матке путем проведения компьютерной томографии (КТ), ультразвукового исследования (УЗИ) и определения уровня β-ХГЧ [10]. В некоторых случаях наблюдаются изменения строения плаценты по данным УЗИ — наличие солидных масс, напоминающих ретроамниальную или ретрохориальную гематому, при этом отсутствие вагинального кровотечения должно настораживать клинициста возможностью наличия неопластического процесса [13].

В литературе имеются публикации о 62 случаях гистологически верифицированной интраплацентарной хорионкарциномы, при этом в 3 случаях диагноз установлен во время беременности по наличию жалоб на кровянистые выделения из половых путей и местных метастазов хорионкарциномы во влагалище, в остальных случаях диагноз устанавлен после патоморфологического исследования последа [11, 13]. В описанных 3 случаях диагностики хорионкарциномы во время беременности проводилась полихимиотерапия с удовлетворительными результатами [13].

В 30 из 62 случаев метастазы не обнаружены, у 32 пациенток обнаружены метастазы в легких, головном мозге, печени, матки и влагалище [11]. В 2 случаях выявлены метастазы хорионкарциномы у новорожденного [6, 7]. Из 32 пациенток с метастатической хорионкарциномой умерли 11; 20 женщин получили комбинированное хирургическое и химиотерапевтическое лечение [11].

Хорионкарционома — опухоль, имеющая высокую чувствительность к химиотерапии [2]. Важным для прогноза лечения являются следующие признаки: наличие клинической симптоматики хорионкарциномы, титр β-ХГЧ до лечения выше 100 000 МЕ/л и наличие интервала между беременностью и лечением более 4 мес, наличие метастазов во внутренние органы, кроме легких и/или влагалища, предшествующий срок беременности и предшествующая безуспешная химиотерапия [5]. По данным J.R. Lurain и соавт., частота ремиссии после лечения при метастатической интраплацентарной хорионкарциноме составляет 56%, частота ремиссии у женщин с метастатической гестационной хорионкарциномой достигает 79%. Последний факт связан со сложностью диагностики, а также с изменением иммунного ответа [14].

С целью демонстрации сложного диагностического поиска ввиду отсутствия характерных клинических маркеров, важности полноценного гистологического исследования последа, а также для повышения уровня информированности аудитории приводим собственное клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Пациентка О., 33 года, доставлена бригадой скорой медицинской помощи в приемное отделение многопрофильной клиники с жалобами на головную боль, однократную рвоту, слабость левых верхней и нижней конечностей.

Из анамнеза выяснено, что в течение недели пациентка находилась на стационарном лечении в терапевтическом отделении с диагнозом: «Мезотелиома плевры с метастазами в легкие? Беременность 28 0/7 недель. Анемия легкой степени тяжести».

В условиях отделения терапии проводилось клинико-лабораторное обследование. С лечебно-диагностической целью выполнен торакоцентез левой плевральной полости, эвакуировано 600,0 серозно-геморрагической жидкости. Установлен дренаж по Бюллаю. Проведено цитологическое исследование аспирационного материала, выявлено диссеминированное злокачественное новообразование, нельзя исключить мезотелиому.

При выполнении КТ органов грудной клетки выявлены КТ-признаки образований верхней доли левого легкого (c-r?), множественных очаговых образований обоих легких (mts?), правосторонней параканкрозной пневмонии, левостороннего экссудативного плеврита (рис. 1).

Рис. 1. Компьютерная томограмма органов грудной клетки пациентки О.

Во время пребывания пациентки на стационарном лечении проведен консилиум в составе врача-акушера-гинеколога, врача-онколога, врача-терапевта, по результатам которого рекомендовано досрочное оперативное родоразрешение с последующим лечением в условиях онкологического отделения.

Из анамнеза жизни известно, что пациентка росла и развивалась в соответствии с возрастом. Туберкулез, венерические заболевания, вирусные гепатиты, а также операции, гемотрансфузии, аллергические реакции отрицает. Из перенесенных заболеваний отмечены простудные заболевания, ветряная оспа в детстве.

Гинекологический анамнез: менархе в 13 лет, менструальный цикл установился сразу, менструрации по 4 дня через 28 дней, регулярные, умеренные, безболезненные. Последняя менструация — 02.07—06.07, в срок, прошла типично. Половая жизнь с 17 лет, в официальном браке. Гинекологических заболеваний и операций не было. Данная беременность 3-я: 1-я беременность — неразвивающаяся, в срок 7 недель в 2012 г. проведено выскабливание стенок полости матки, послеоперационный период протекал без особенностей; 2-я беременность — роды в срок 39—40 недель в 2015 г., новорожденная девочка, масса тела 2900,0 г, оценка по шкале Апгар 8—9 баллов, послеродовый период протекал без особенностей. Настоящая беременность наступила самостоятельно. На учете по беременности состояла с10 недель, женскую консультацию посещала регулярно. По данным первого биохимического скрининга, проведенного в срок гестации 13 недель, риск развития хромосомной патологии плода низкий, уровень β-ХГЧ — 38,9 нг/мл.

При поступлении общее состояние тяжелое. Положение вынужденное. Оглушена. Кожный покров и видимые слизистые оболочки физиологической окраски. Лимфатические узлы не увеличены. Периферических отеков нет. Дыхание через нос свободное. В легких аускультативно дыхание жесткое, хрипов нет. Частота дыхательных движений — 18 в минуту.

Границы сердца не расширены, тоны приглушены, ритм правильный. Частота сердечных сокращений — 84 в минуту, уровень артериального давления — 110/70 мм рт.ст. Язык чистый. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах, увеличен за счет беременной матки. Высота стояния дна матки — 28 см, окружность живота — 95 см. Положение плода продольное, предлежит головка плода над входом в малый таз. Сердцебиение плода ясное, ритмичное, до 135 уд/мин. Печень по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Физиологические отправления не нарушены.

При осмотре: наружные половые органы развиты правильно. Слизистая оболочка влагалища и влагалищной части шейки матки не изменена, наружный зев щелевидный. PV — влагалище емкое, шейка матки длиной до 4,0 см, плотная, отклонена кзади, наружный зев закрыт. Мыс не достижим. Экзостозов в малом тазу нет. Выделения умеренные, слизистые.

По результатам клинико-лабораторного обследования выявлена анемия легкой степени тяжести (гемоглобин 99 г/л), повышение уровня C-реактивного белка до 130,0 мг/л, прокальциотонина до 0,65 нг/мл, а также увеличение уровня онкомаркеров: нейрон-специфической енолазы (NSE) 29,58 нг/мл (референсные значения 0—16,3 нг/мл), белка S 100 — 0,373 мкг/л (референсные значения <0,105 мкг/л). При бактериологическом исследовании крови и отделяемого из цервикального канала рост патогенной микрофлоры не выявлен.

При КТ головного мозга выявлены КТ-признаки внутримозгового кровоизлияния лобной и теменной долей правого полушария с формированием гематом, с признаками перифокального отека. Отек головного мозга. Умеренный дислокационный синдром (рис. 2).

Рис. 2. Компьютерная томограмма головного мозга пациентки О.

УЗИ плода с допплерометрией сосудов пуповины: в полости матки один живой плод в головном предлежании, предполагаемая масса плода 1300,0 г (соответствует сроку 27—28 недель). Плацента расположена по передней стенке матки. Количество околоплодных вод снижено, индекс амниотической жидкости 47 мм. Сердцебиение плода 140 уд/мин. По данным допплерометрии: фетоплацентарный кровоток не нарушен (пульсационный индекс — 0,98). Заключение: Беременность 28 недель. Головное предлежание плода. Маловодие. Нарушение плодово-плацентарного кровотока не выявлено.

Пациентка консультирована неврологом. Заключение: острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу в лобно-теменной доле правого полушария. Гипертензионно-гидроцефальный синдром. Цефалгия. Левосторонняя гемиплегия.

Пациентка консультирована нейрохирургом. Заключение: онкоассоциированный геморрагический инсульт с внутримозговым кровоизлиянием в лобно-теменной доле правого полушария, с частичным прорывом в тело правого бокового желудочка. Отек головного мозга. Гипертензионно-гидроцефальный синдром. Цефалгия. Левосторонняя гемиплегия. Установлен диагноз: Генерализованный опухолевый процесс без первичного очага: множественные метастазы в легкие, осложненный геморрагическим плевритом слева, метастазы в правое полушарие большого мозга. Не исключается генерализация рака легкого, рака яичника. Отек головного мозга. Гипертензионно-гидроцефальный синдром. Цефалгия. Левосторонняя гемиплегия. Беременность 28 2/7 недель. Маловодие. Анемия легкой степени тяжести.

Проведен повторный консилиум, с учетом тяжести состояния пациентки решено провести досрочное оперативное родоразрешение с ревизией органов малого таза и брюшной полости.

Проведено экстренное оперативное абдоминальное родоразрешение: нижнесрединная лапаротомия, кесарево сечение в нижнем сегменте матки. Извлечен живой недоношенный плод мужского пола массой 1400,0 г, оценка по шале Апгар 3—4 балла. Плацента, плодные оболочки, пуповина при визуальном осмотре не изменены. Матка и придатки без патологических изменений. Общая кровопотеря 850,0 мл.

В послеоперационном периоде состояние пациентки прогрессивно ухудшалось, нарастала клиническая картина отека мозга. Пациентка скончалась, несмотря на проводимую терапию, на 38-е сутки после родов.

При патологоанатомическом исследовании обнаружены множественные метастазы хорионкарциномы в головной мозг (рис. 3 и далее на цв. вклейке), легкие (рис. 4), поджелудочную железу (рис. 5). При гистологическом исследовании плаценты выявлена интраплацентарная хорионкарцинома.

Рис. 3. Метастаз хорионкарциномы в головной мозг (окраска гематоксилином и эозином).

Рис. 4. Метастаз хорионкарциномы в легкие (окраска гематоксилином и эозином).

Рис. 5. Метастаз хорионкарциномы в поджелудочную железу (окраска гематоксилином и эозином).

Макроскопическое описание последа: плацента размерами 13,5×12,0×2,0 см, масса 230,0 г (норма 306,0 г). Материнская поверхность крупнодольчатая, серо-синюшная. На разрезе ткань красного цвета, дряблая. Плодные оболочки серо-желтого цвета, утолщены. Пуповина длиной 20 см, промежуточного прикрепления, извита, на разрезе 3 сосуда.

Микроскопическое исследование: отек амниотической оболочки, набухание волокнистых структур. Эпителий однорядный. Вдоль хориальной пластинки очаговые кровоизлияния. Субхориально-очаговые отложения фибриноида. В базальной децидуальной ткани фибриноидные изменения, дистрофия клеток. Промежуточные ворсины с паретически расширенными сосудами, полнокровные. Очаговые кровоизлияния в межворсинчатых пространствах, участки отложения фибриноида. Эпителий в ворсинах однорядный, истонченный. В одном из участков по краю промежуточных ворсинок выявлены отдельные крупные многоядерные клетки, а по периферии фибриноидной субстанции — крупные полиморфные гиперхромные клетки с неотчетливыми контурами ядер. В отдельных основных ворсинах утолщение стенок сосудов, местами с периваскулярным фиброзом. Синтициальные почки в концевых ворсинах развиты слабо.

Заключение патологоанатомической экспертизы: Хроническая плацентарная недостаточность в фазе субкомпенсации. Парез и полнокровие сосудов основных и промежуточных ворсин. Кровоизлияния в межворсинчатые пространства, очаговые отложения фибриноида. Дистрофические изменения стромы промежуточных ворсин, дистрофия клеток париетальных и базальных децидуа. Очаговая пролиферация клеток эпителиального покрова промежуточных ворсин. С учетом выявленной гистологической картины нельзя исключить трофобластическую болезнь (рис. 6).

Рис. 6. Микроскопическая картина плаценты (окраска гематоксилином и эозином).

Обсуждение

Интраплацентарная хорионкарцинома — редкая разновидность хорионкарциномы, развивающаяся в ткани плаценты. Клиническая симптоматика не имеет специфических симптомов, в большинстве описанных случаев диагноз устанавлен после гистологического исследования последа либо при наличии местных метастазов во влагалище и кровянистых выделений. В трети случаев плацента макроскопически не изменена. Практически в половине случаев при внутриплацентарной хорионкарциноме обнаруживаются метастазы в легких, печени, головном мозге, матке и влагалище. Чаще всего диагноз устанавливается в третьем триместре гестации.

В приведенном клиническом наблюдении у пациентки с нормально протекающей беременностью в третьем триместре внезапно появились жалобы на кашель и боли в грудной клетке, при обследовании заподозрено злокачественное новообразование легких, что подтверждалось заключением цитологического исследования плеврального выпота, а также данными КТ легких и головного мозга. Наличие метастазов в головной мозг также подтверждает увеличение уровня онкомаркеров нейроспецифической енолазы и белка S-100. Следует отметить, что для метастазов хорионкарциномы в легкие характерна следующая картина: единичные малоинтенсивные округлые образования, размерами до 1—2 см, расположенные на значительном расстоянии друг от друга, реже — множественные, «штампованные», однородной структуры и размера с четкими контурами [15].

С учетом тяжести состояния пациентки по жизненным показаниям проведено досрочное оперативное родоразрешение с ревизией органов брюшной полости и малого таза, при визуальной оценке опухоль и метастазы не обнаружены.

Поскольку хорионкарцинома представляет собой опухоль без наличия зрелых сосудов, наиболее часто клиническими симптомами являются легочные и внутримозговые кровотечения, что и произошло в описанном случае [1, 2]. Диагноз установлен только после гистологического исследования последа и патологанатомического исследования.

В приведенном клиническом примере во время беременности не было признаков, позволяющих заподозрить и верифицировать интраплацентарную хорионкарциному — кровянистых выделений из половых путей, местных метастазов во влагалище, изменений строения плаценты по данным УЗИ.

Заключение

Интраплацентарная хорионкарцинома — редкая злокачественная опухоль, имеющая стертую картину. Важное место в диагностике занимает определение уровня β-ХГЧ, развитие тиреотоксикоза во время беременности, а также наличие метастазов в легких, головном мозге, печени, влагалище и матки. При этом, на наш взгляд, клиницисту необходимо помнить о данной патологии и при наличии у пациентки подозрения на рак легкого, особенно с метастазами в головной мозг, определять уровень β-ХГЧ, который превышает значения нормы для данного срока беременности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Акылжанова Ж.Е., Юпатов Е.Ю., Курманбаев Т.Е., Малова Г.О.

Сбор и обработка материала — Малова Г.О., Гасанова Э.З., Акылжанова Ж.Е.

Написание текста — Курманбаев Т.Е., Гасанова Э.З., Леонова М.Д.

Редактирование — Юпатов Е.Ю., Акылжанова Ж.Е.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.