Введение

В последние десятилетия во всем мире отмечается увеличение числа беременностей и родов после применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Так, в России, по данным отчетов Российской Ассоциации Репродукции Человека (РАРЧ), число родов после ВРТ за период с 2012 по 2020 г. увеличилось в 2,3 раза и достигло 28 511 [1]. Данные исследований некоторых авторов свидетельствуют о том, что беременность, наступившая в результате применения ВРТ, сопровождается более высоким риском акушерских и перинатальных осложнений [2—4]. Одним из наиболее частых и серьезных осложнений беременности является гестационный сахарный диабет (ГСД). По данным систематического обзора и метаанализа 59 когортных исследований и 96 785 пациенток, проведенного Maroufizadeh и коллегами в 2019 г., риск ГСД у женщин, которые забеременели с помощью ВРТ, составил 9,0 (95% ДИ 7,90—10,20) [5].

В систематическом обзоре и мета-анализе Bosdou с коллегами за период с 1978 по 2019 г. проанализировано течение беременности у 1 893 599 женщин с одноплодной беременностью. Анализ показал более высокий риск ГСД у беременных женщин после применения ВРТ по сравнению с женщинами, которые забеременели спонтанно (OR 1,53, 95% ДИ 1,39—1,69; I2 78,6%, n=37, 1 893 599 женщин) [6].

У женщин, которым для достижения беременности потребовалось применение методов ВРТ, часто встречаются основные факторы риска ГСД, такие как возраст матери, ожирение, многоплодная беременность и синдром поликистозных яичников, что позволяет предположить потенциальную связь между ВРТ и ГСД [7].

По данным Ashrafi и коллег (2014 г.), логистический регрессионный анализ выявил четыре сильных фактора риска развития ГСД после применения ВРТ: возраст, индекс массы тела (ИМТ), протокол ВРТ и использование прогестерона во время беременности [8].

При оценке метода оплодотворения, использованного в программах ВРТ, установлено, что более высокий риск ГСД наблюдался после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (OR 1,95, 95% ДИ 1,56—2,44), тогда как оплодотворение методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) значимо не влияло на риск развития ГСД (OR 1,42, 95% ДИ 0,94—2,15).

Беременность, наступившая у пациенток в результате переноса эмбриона в цикле стимуляции, значимо чаще осложнялась развитием ГСД по сравнению с беременностью, наступившей в результате переноса размороженных эмбрионов (в цикле стимуляции: OR 1,38, 95% ДИ 1,03—1,85, против криопереноса: OR 0,46, 95% ДИ 0,10—2,19) [6].

С другой стороны, доказано, что любая беременность, осложненная развитием ГСД, сопровождается более высоким риском преэклампсии, кесарева сечения у матери, а также макросомии, плечевой дистоции, гипогликемии и желтухи у новорожденных [9]. Barden и соавт. в метаанализе показали повышенный риск преэклампсии у женщин с ГСД [10].

В исследовании HAPO, посвященном роли гиперглиекмии матери в развитии перинатальных осложнений, у 6,9% женщин с ГСД зарегистрированы преждевременные роды, 8,0% новорожденных от матерей с ГСД нуждались в переводе в отделение интенсивной терапии, масса тела при рождении больше 90-го процентиля была у 9,6% детей, дистоция плечиков встречалась в 1,3% родов, первичное кесарево сечение было сделано 16,0% женщин с ГСД, неонатальная гипогликемия наблюдалась у 2,1%, гипербилирубинемия — у 8,3% новорожденных от матерей с ГСД [9].

По данным Э.К. Айламазяна и соавт., 2019 г., наличие ГСД во время беременности приводит к увеличению встречаемости развития таких осложнений, как гестационная артериальная гипертензия (23,3—35,8%), преэклампсия (17,9—26,7%), преждевременные роды (10,2—24%), макросомия (15,7—26,7%) и диабетическая фетопатия (28,4—61,7%), внутриутробная гипоксия и асфиксия новорожденного (7,7—12,5%), дистоция плечиков и родовой травматизм (1,7—3,0%), перинатальная смертность (5,9—17,4%) [11].

Прогрессивное увеличение использования программ ВРТ, являющихся независимым фактором риска развития ГСД [12], и повышение осведомленности о заболеваемости, связанной с ГСД, привели к исследованию возможных различий в исходах беременности, наступившей спонтанно или в результате применения ВРТ [8].

Более высокая частота ГСД у этих пациенток, независимо от возраста и паритета, может быть связана с этиологией бесплодия; типом препаратов, используемых для индукции овуляции и поддержки лютеиновой фазы; супрафизиологическим уровнем гормонов при индукции овуляции; наличие основных метаболических и сосудистых факторов, усугубляющихся во время индукции овуляции [13, 14].

Чтобы расширить знания в этой области, крайне важно определить связанные с беременностью комбинированные риски акушерских и перинатальных осложнений у беременных с ГСД после применения ВРТ.

Цель исследования — определить особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у женщин с беременностью, наступившей после применения ВРТ, осложненной ГСД.

Материал и методы

Проведено обсервационное одноцентровое ретроспективное когортное сплошное исследование 76 беременных пациенток, которые были разделены на две группы.

Основную группу составила 41 пациентка с беременностью, наступившей в результате применения ВРТ и осложненной развитием ГСД. Группу сравнения составили 35 пациенток с беременностью, наступившей в результате применения ВРТ без ГСД. Все пациентки, включенные в исследование, были консультированы по соблюдению диетотерапии при ГСД согласно действующим клиническим рекомендациям. Проведен анализ соматического и гинекологического анамнеза, репродуктивной функции, а также проанализированы перинатальные осложнения и исходы беременности в группах наблюдения. Пациентки были сопоставимы по структуре факторов бесплодия в группах наблюдения, p>0,05.

Клинические методы диагностики включали, помимо обследования беременной согласно Приказу Минздрава России от 20.10.20 N 1130н, осмотр эндокринолога, вычисление ИМТ по формуле ИМТ = (масса тела до беременности, кг)/(рост, м²), оценку риска развития ГСД [15].

Использована классификация женского бесплодия, представленная в клинических рекомендациях «Женское бесплодие», 2021 г. [16]. Группы наблюдения были сопоставимы по структуре причин бесплодия.

С целью обследования всем пациенткам определяли концентрацию глюкозы в венозной плазме биохимическим методом с помощью унифицированных тест-систем производства Cormay (Польша), Axis (Великобритания) на биохимическом анализаторе «Sapphire 400» (Япония), в сроке 24—28 недель проводился пероральный глюкозо-толерантный тест (ПГТТ) по стандартной методике.

Критериями невключения явились наличие у женщины прегестационного сахарного диабета, прием препаратов, повышающих уровень гликемии, наличие острого заболевания. Пациентки, получающие инсулинотерапию по поводу ГСД, не были включены в исследование.

Критериями постановки диагноза ГСД явились уровень гликемии натощак более 5,1 ммоль/л, или после проведения ПГТТ [17].

Статистический анализ фактического материала был выполнен с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel (2010), StatSoftStatistica 10.0 (StatSoft, США), SPSS Statistics версия 22.0 (IBM Microsoft, США). Данные в тексте и таблицах для выборок с нормальным распределением представлены в виде M±σ, где M — среднее, σ — стандартное отклонение; для выборок с распределением, отличающимся от нормального, в виде Me [25; 75], где Me — медиана, цифры в скобках — 25-й и 75-й процентили.

Проверку на нормальность распределения количественных показателей в группах проводили по критериям Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. При нормальном распределении для сравнения двух независимых выборок использовали критерий Стьюдента (t). При отсутствии нормального распределения применяли непараметрические статистические методы. Для сравнения двух или более независимых выборок по выраженности количественных признаков применяли критерии Манна—Уитни (T) и Крускала—Уоллиса (H) соответственно. Для сравнения двух связанных выборок применяли критерий Уилкоксона (W). Для оценки значимости различий между качественными признаками был использован критерий хи-квадрат (χ²). Для оценки относительного риска развития патологии использовали отношение шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI 95%); при OR=1 считали, что риск отсутствует, при OR>1 — имеется повышенный риск, а при OR<1 — пониженный риск. Для создания моделей диагностики и прогноза был применен дискриминантный анализ. Критический уровень значимости (p) при проверке гипотез равен 0,05 с учетом множественных сравнений [18].

Результаты и обсуждение

Средний возраст в группах наблюдения составил в основной группе 37 [34; 40] лет, в группе сравнения 34 [30; 36,5] года. Группы сопоставимы по возрасту (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика групп наблюдения, Me [25; 75]

Примечание. n — количество случаев, p — уровень значимости.

Пациентки основной группы статистически значимо чаще страдали ожирением и другими видами избыточности питания против группы сравнения (OR 4,96; 1,47—16,72; p=0,007). Многочисленными исследованиями подтверждено, что избыточная масса тела и ожирение относятся к наиболее значимым факторам риска развития ГСД [19, 20]. Медиана массы тела в первом триместре у пациенток основной группы с ГСД статистически значимо превышала данный показатель в группе беременных после применения ВРТ без ГСД 81 [70,9; 87] кг против 73 [68,8; 80,2] кг соответственно; p<0,05. Статистически значимые отличия закономерно выявлены и в ИМТ у пациенток в группах наблюдения: 30,3 [26,0; 32,3] кг/м² для основной группы против 26,1 [24,3; 30,0] кг/м² для группы сравнения, p<0,05. Прибавка массы тела за беременность в группах наблюдения значимо не различалась (p>0,05) (табл. 1).

Медиана срока постановки диагноза ГСД составила 13 [9;19] недель гестации. При этом во втором триместре диагноз был установлен у 51,22% (21/41) пациенток, а у 9,76% (4/41) беременных диагноз был поставлен позже 28 недель, что свидетельствовало о позднем выявлении у них нарушений углеводного обмена.

Более позднее выявление углеводных нарушений связано с отказом пациенток от проведения ПГТТ или с отсутствием проведения теста в рекомендуемые сроки [17].

Подавляющему большинству пациенток (90,24% (37/41)) диагноз был поставлен по данным результата анализа уровня глюкозы венозной плазмы натощак. Средний показатель гликемии при этом составил 5,41 (5,2÷6,5) ммоль/л.

При оценке характера сопутствующей соматической патологии выявлено, что пациентки основной группы статистически значимо чаще, чем пациентки группы сравнения, страдали заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в первую очередь гипертензивными расстройствами, которые были диагностированы до беременности (OR 3,840; 1,233—11,957; p=0,016) (табл. 2).

Полученные результаты подтверждают известные данные о наличии множественных сердечно-сосудистых факторов риска у пациенток с ГСД [16, 18].

Установлено, что среди пациенток основной группы по сравнению с пациентками группы сравнения значимо чаще выявлялся гипотиреоз (OR 5,53; 1,43—21,29; p=0,008). Как свидетельствуют результаты недавних исследований, пациентки со сниженной активностью щитовидной железы, могут быть подвержены высокому риску развития ГСД [21, 22].

Кроме того, важно отметить, что у пациенток основной группы с ГСД после ВРТ значимо чаще наблюдались заболевания мочевыделительной системы, чем у пациенток группы сравнения (OR 4,96; 1,47—16,92; p=0,007), что может создавать дополнительные риски акушерских и перинатальных осложнений (табл. 2).

Таблица 2. Структура сопутствующих экстрагенитальных заболеваний у пациенток групп наблюдения, (абс., %)

Примечание. n — количество случаев, χ² — критерий хи-квадрат, p — уровень значимости, OR — отношение шансов, 95% ДИ — доверительный интервал.

Пациентки были сопоставимы по структуре факторов бесплодия в группах наблюдения, p>0,05. Основными показаниями к проведению ВРТ у пациенток в основной группе и группе сравнения было женское бесплодие трубного происхождения, которое встречалось в основной группе в 34,1% (14/41) случаев, против 31,4% (11/35) случаев в группе сравнения; p>0,05. Бесплодие эндокринного происхождения встречалось в 24,4% (10/41) случаев у пациенток основной группы против 17,1% (6/35) случаев у пациенток группы сравнения; p>0,05. Женское бесплодие, связанное с мужскими факторами, в обеих группах было диагностировано с одинаковой частотой: 12,2%(5/41) в основной группе против 14,3% (5/35) в группе сравнения; p>0,05. Бесплодие маточного происхождения было причиной отсутствия наступления беременностей у 14,6% (6/41) женщин основной группы и у 20% (7/35) пациенток группы сравнения, p>0,05. У пациенток основной группы бесплодие, связанное с эндометриозом, установлено в 14,6% (6/41) случаев против 17,1% (6/35) случаев в группе сравнения; p>0,05.

Первичное бесплодие встречалось в 57,1% (20/35) случаев у пациенток группы сравнения и всего у 39% (16/41) пациенток основной группы; p>0,05. При этом у пациенток основной группы чаще отмечалось вторичное бесплодие в 61% (25/41) случаев.

При проведении программ ВРТ стандартно использовали перенос эмбриона в цикле стимуляции, либо в цикле с переносом размороженного эмбриона. По нашим данным, метод оплодотворения ИКСИ значимо чаще применялся у пациенток, беременность которых в последующем осложнилась развитием ГСД (OR 2,751; 1,038—7,290; p=0,039). Метод оплодотворения ЭКО, напротив, значимо чаще использовался у пациенток, беременность которых протекала без ГСД (OR 0,363; 0,137—0,396; p=0,039) (табл. 3).

Отмечено, что беременность в результате применения криопротокола значимо чаще осложнялась развитием ГСД — 68,3% (28/41) против 31,7% (13/41), p<0,001, в то время как в группе сравнения такой зависимости не отмечалось.

Протокол стимуляции яичников с антагонистами ГнРГ применялся в подавляющем большинстве случаев в обеих группах наблюдения (в основной группе в 82,9% (34/41) случаев, в группе сравнения в 88,6% (31/35) случаев).

Длинный протокол стимуляции яичников с агонистами ГнРГ продолжительностью не более 45 дней был использован для стимуляции суперовуляции в основной группе в 17,1% (7/41) случаев, в группе сравнения — 11,4% (4/35) случаев (табл. 3).

Таблица 3. Применение протоколов ВРТ в группах наблюдения, (абс., %)

Примечание. n — количество случаев, p — уровень значимости, OR — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал.

Частота преждевременных родов в основной группе встречалась в 2,4% (1/41), тогда как в группе сравнения — в 8,6% (3/35), p>0,05.

В репродуктивном анамнезе пациенток основной группы неразвивающиаяся беременность встречалась в 21,9% (9/41), самопроизвольный выкидыш в 26,8% (11/41), медицинские аборты в 21,9% (21/41). В группе сравнения неразвивающаяся беременность встречалась в 8,6% (3/35), самопроизвольный выкидыш в 20,0% (7/35), медицинские аборты в 22,9% (8/35), p>0,05.

При анализе осложнений беременности установлено, что у обследованных пациенток в основной группе значимо чаще, чем в группе сравнения встречались тяжелая преэклампсия (OR 1,038; 1,076—69,592; p=0,048) и умеренная (OR 1,083; 1,111—77,515; p=0,044) преэклампсия.

Предлежание плаценты диагностировалось только в группе сравнения в 5,7% 2/35 случаев. Частота встречаемости плацентарной недостаточности, реализующейся в виде синдрома задержки роста плода (в 12,2% 5/41 случаев в основной группе и в 2,86% 1/35 в группе сравнения), маловесного плода для гестационного возраста (в 8,57% 3/35 случаев в группе сравнения и в 4,88% 2/41 в основной группе), маловодия (в 9,76% 4/41 случаев в основной группе и в 2,86% (1/35) в группе сравнения) в группах наблюдения статистически значимо не отличалась, p>0,05 (табл. 4).

Таблица 4. Акушерские осложнения у обследованных пациенток, (абс. %)

Примечание. n — количество случаев, p — уровень значимости, OR — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал.

В исследовательских работах многих авторов было показано, что ВРТ представляет собой независимый фактор риска развития ГСД, который, в свою очередь, наиболее часто ассоциирован с макросомией плода [3, 6, 23]. Крупный плод при рождении регистрировался значительно чаще у пациенток основной группы против группы сравнения (OR 6,050; 1,239—29,541; p=0,023).

По данным литературы, применение препаратов прогестерона может быть ассоциировано с развитием углеводных нарушений во время беременности [24]. Использование данных препаратов закономерно чаще показано пациенткам в программах ВРТ, особенно при переносе эмбриона в циклах стимуляции.

ВРТ ассоциировано с повышенным риском преждевременных родов и ИЦН [2]. Снижение риска данных осложнений сопряжено с необходимостью длительного применения препаратов прогестерона [25].

В нашем исследовании отмена препаратов прогестерона до 12 недель беременности в основной группе и группе сравнения встречалась в четырех случаях, 9,8 и 11,4% соответственно (p>0,05), тогда как остальным пациенткам был рекомендован пролонгированный прием препаратов прогестерона до сроков более 22 недель беременности.

При этом пациентки основной группы в 70,7% (29/41) принимали препараты прогестерона в пролонгированном режиме до сроков более 22 недель беременности, что значимо чаще, чем в группе сравнения 42,9% (15/35), p<0,05.

Наиболее часто у 85,4% (35/41) пациенток основной группы применяли микронизированный прогестерон, в 14,6% (6/41) был использован дидрогестерон в пролонгированном режиме. В группе сравнения 71,4% (25/35) получали микронизированный прогестерон в пролонгированном режиме и 28,6% (10/35) принимали дидрогестерон; p>0,05. Таким образом, отмечено значимое повышение риска развития ГСД у пациенток после применения программ ВРТ, принимающих препараты прогестерона в пролонгированном режиме (OR 3,636; 95% ДИ 1,39—9,516; p=0,014).

Отмена препаратов прогестерона до 22 недель встречалось статистически значимо чаще в группе сравнения 42,9% (15/35), чем в основной группе 14,6% (6/41) (p<0,05), тогда как более продолжительный прием прогестерона, напротив, значимо чаще был отмечен среди пациенток основной группы: 29/41 (70,7%) пациенток в основной группе, 15/35 (42,9%) пациенток в группе сравнения (p<0,05).

Средний срок родоразрешения у пациенток групп наблюдения достоверно не отличался и составил у основной группы 38,89±2,69 нед, у группы сравнения 38,54±2,24 нед (p>0,05), что соответствует клиническим рекомендациям [17].

У пациенток основной группы беременность завершилась срочными родами в 87,8% (36/41) случаев, в группе сравнения в 94,4% (33/35) случаев (p>0,05). Родовозбуждение способом амниотомии было использовано у пациенток основной группы в 4,9% (2/41), в группе сравнения в 2,9% (1/35), p>0,05.

Способом операции кесарево сечение были родоразрешены 68,3% (28/41) пациенток основной группы и 62,9% (22/35) пациенток группы сравнения, p>0,05. Плановое, неотложное и экстренное кесарево сечение было проведено в исследуемых группах с одинаковой частотой (p>0,05) (табл. 5).

Таблица 5. Исходы беременности у пациенток сравниваемых групп, (абс., %)

Примечание. n — количество случаев, p — уровень значимости.

Показания для планового абдоминального родоразрешения были сформулированы комплексно. Наиболее частым показанием к плановому абдоминальному родоразрешению послужило сочетание отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза, осложненного течения настоящей беременности и отсутствия биологической готовности организма к родам в 26,8% (11/41) случаев, что статистически значимо чаще, чем у пациенток группы сравнения в 8,6% (3/35), p<0,05. По поводу неправильного членорасположения плода в плановом порядке прооперированы 7,3% (3/41) пациенток основной группы и 5,7% (2/35) в группе сравнения, p>0,05. Сочетание отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза с наличием рубца на матке от операции кесарево сечение и отсутствием биологической готовности организма к родам явилось показанием для планового абдоминального родоразрешения у 12,2% (5/41) пациенток основной группы и 14,3% (5/35) пациенток группы сравнения, p>0,05.

Показаниями к неотложному кесареву сечению у пациенток в группах наблюдения явились тяжелая преэклампсия, слабость родовой деятельности, либо сочетание осложнений течения беременности и родового акта. Тяжелая преэклампсия значимо чаще являлась показанием к неотложному абдоминальному родоразрешению у пациенток основной группы: 19,5% (8/41) против 2,86% (1/35) пациенток группы сравнения, p<0,05. Слабость родовой деятельности отмечалась у пациенток в группе сравнения и явилась показанием к неотложному абдоминальному родоразрешению у 2 (5,7%) пациенток.

Показаниями для экстренного абдоминального родоразрешения послужили дистресс плода в родах и отслойка плаценты при ее полном предлежании. Дистресс плода в родах наблюдался в 12,2% (5/41) у пациенток основной группы и в 5,7% (2/35) в группе сравнения, p>0,05. По поводу отслойки плаценты при ее полном предлежании прооперирована одна (2,9%) пациентка группы сравнения, тогда как в основной группе таких патологий не встретилось.

Медиана уровня глюкозы венозной плазмы на последней неделе перед родоразрешением составила в основной группе 5,1 (4,9; 5,4) ммоль/л, в момент родоразрешения этот показатель значимо снизился и составил 4,7 (4,4; 5,0) ммоль/л против 4,0 (3,8; 4,3) ммоль/л, p<0,05.

У пациенток основной группы чаще, чем у пациенток группы сравнения, беременность завершилась преждевременными родами в 12,2% (5/41) против 5,71% (2/35), однако данные отличия не достигли уровня статистической значимости.

Длительность безводного промежутка у пациенток основной группы составила 400±309 мин, у пациенток группы сравнения — 489±357 мин. Продолжительность родового акта достоверно не отличалась: в основной группе 394±241 мин, группе сравнения 492±262 мин (p>0,05).

Средний объем кровопотери в родах также не отличался — в основной группе 509±272 мл против 427±220 мл в группе сравнения (p>0,05).

При анализе осложнений родов у пациенток установлено, что послеродовое кровотечение статистически значимо чаще встречалось в основной группе в 19,51% (8/41) случаев, чем в группе сравнения в 2,86% (1/35) случаев, (OR 9,273; 1,11—75,21; p=0,16) (табл. 6).

Таблица 6. Осложнения родового акта у обследованных пациенток, (абс., %)

Примечание. n — количество случаев, p — уровень значимости.

Медиана массы тела новорожденных при рождении в основной группе составила 3430 (3070÷3930) г, в группе сравнения — 3440 (2945÷3645) г (p>0,05).

Длина тела новорожденных при рождении в группах сравнения статистически не отличалась (p>0,05).

Средняя оценка по шкале Апгар у новорожденных на первой минуте была одинаковой и составила в основной группе 6,7±1,0 против группы сравнения — 6,7±0,4 (p>0,05). На пятой минуте оценки по шкале Апгар также значимо не отличались, в основной группе 7,7±1,0, в группе сравнения 7,7±0,4 (p>0,05).

Заключение

В многочисленных научных публикациях подтверждены риски акушерских и перинатальных осложнений у пациенток после применения вспомогательных репродуктивных технологий [2, 4, 13, 14]. Ряд многоцентровых исследований и мета-анализ доказали повышенные риски неблагоприятных перинатальных исходов у беременных с ГСД [5, 6, 8, 9]. Однако данные о сочетанных рисках акушерских и перинатальных осложнения при беременности, наступившей в результате применения программ ВРТ и осложнившейся развитием ГСД в литературе представлены недостаточно. При этом доказано, что риски развития ГСД после применения программ ВРТ значимо выше, чем при спонтанной беременности [6, 7].

В нашем исследовании мы подтвердили известные факты о том, что риск развития ГСД значимо возрастает у пациенток с ожирением и избыточной массой тела. В популяционных исследованиях было продемонстрировано, что масса тела до беременности является критическим фактором риска развития ГСД [13, 14, 19]. В отношении беременности, наступившей после применения ВРТ, следует отметить аналогичную зависимость, которую ряд авторов называют «дозо-зависимой» [26]: чем выше масса тела до беременности, тем выше риск ГСД и неблагоприятных исходов беременности [26, 27]. Авторы делают вывод о необходимости снижения массы тела пациенток с ожирением перед началом ВРТ, что увеличит эффективность программ, снизит последующие риски развития ГСД и сопряженных с ним акушерских и перинатальных осложнений.

Нами получены интересные данные, свидетельствующие, что у пациенток, страдающих гипотиреозом, отмечается повышенный риск развития ГСД после применения программ ВРТ. Известно, что гормоны щитовидной железы имеют важное значение в процессе регуляции обмена веществ [28]. При этом сниженная активность щитовидной железы может уменьшать чувствительность клеток к инсулину, что способствует возникновению избыточной массы тела и потенцирует риски возникновения ГСД [21]. Выявленная коморбидность ГСД и гипотиреоза позволяет предположить их взаимосвязь и рассматривать последний как фактор риска ГСД у пациенток после ВРТ [29]. Выявление субклинического гипотиреоза в прегравидарный период или в ранние сроки беременности может улучшить стратегию скрининга и профилактики ГСД [30].

До настоящего времени у ученых нет единого мнения о влиянии определенных лечебных технологий, используемых в программах ВРТ, в том числе метода оплодотворения (ЭКО/ИКСИ), способа эмбриотрансфера (в криопротоколе/в цикле стимуляции), на риски развития ГСД и сопутствующих ему перинатальных осложнений.

В литературе активно обсуждается влияние вида оплодотворения в программах ВРТ (ЭКО либо ИКСИ) на акушерские и перинатальные исходы [6, 13, 31]. По нашим данным, метод оплодотворения ИКСИ значимо чаще применялся у пациенток, беременность которых в последующем осложнилась развитием ГСД, а метод оплодотворения ЭКО, напротив, значимо чаще использовался у пациенток, беременность которых протекала без ГСД. На первый взгляд мы получили противоречивые данные, которые отличаются от изложенных в обзоре J.K. Bosdou (2020) [6]. Однако следует отметить, что в данном систематическом обзоре авторы проводили сравнение отдельно каждого метода оплодотворения (ЭКО либо ИКСИ) с группой пациенток со спонтанной беременностью, в то время как в нашем исследовании проводилось сравнение пациенток после применения ВРТ в зависимости от наличия у них ГСД при беременности. С другой стороны, следует отметить, что ряд авторов не нашли взаимосвязи между методом оплодотворения и риском развития ГСД при последующей беременности [31, 32], а некоторые исследования подтверждают более высокий риск развития ГСД после применения оплодотворения методом ИКСИ по сравнению с ЭКО в программах ВРТ у пациенток с СПЯ [33].

В нашем исследовании было установлено, что беременность в результате применения криопротокола значимо чаще осложнялась развитием ГСД, что согласуется с данными других исследователей [6, 8, 13, 32]. Кроме того, подчеркивается, что перенос размороженных эмбрионов в циклах с заместительной гормональной терапией (ЗГТ) происходит без формирования естественного желтого тела, в результате чего лютеиновая поддержка проводится более высокими дозами препаратов прогестерона, который может повышать риск инсулинорезистентности и развития ГСД при настоящей беременности. С другой стороны, в яичнике в «желтом теле беременности» помимо прогестерона продуцируется значительное количество ингибина B и сосудистого эндотелиального фактора роста, которые не замещаются препаратами в циклах с ЗГТ в криопротоколе [13, 32].

Нарушением механизмов регуляции имплантации ряд авторов объясняют более высокие риски развития гипертензивных осложнений при беременности после ВРТ, в том числе преэклампсии. Полученные в настоящем исследовании данные о значимом повышении рисков развития тяжелой и умеренной преэклампсии согласуются с данными систематических обзоров и мета-анализов, в которых приводятся риски преэклампсии после применения программ ВРТ и гипертензивных расстройств при беременности, осложненной ГСД [6, 32, 34].

В настоящем исследовании мы получили убедительные данные о том, что пролонгированный прием препаратов прогестерона у беременных после применения ВРТ ассоциирован со значимым повышением риска развития ГСД. Это подтверждает имеющиеся данные о том, что прием экзогенного прогестерона во время беременности может рассматриваться как независимый фактор риска развития ГСД.

Так, в систематическом обзоре Р.В. Капустина, О.Н. Аржановой и соавт. (2019 г.) дана оценка значимости применения гестагенов различных классов (17α-гидроксипрогестерона капронат — 17-ОПК, натуральный микронизированный прогестерон, дидрогестерон), наиболее часто использующихся в акушерско-гинекологической практике, как факторов риска развития гестационного диабета. Показано, что наиболее выраженным «диабетогенным потенциалом» обладает 17-ОПК, в то время как значение применения других гестагенов в процессах инсулинорезистентности остается неясным. Сделан вывод о необходимости дальнейших исследований, посвященных этому вопросу [24].

Установлены молекулярные механизмы патогенеза инсулинорезистентности, обусловленные снижением экспрессии основного транспортного медиатора глюкозы (GLUT-4) во время беременности [24].

Полученные в настоящем исследовании данные о значимом повышении риска послеродового кровотечения у пациенток ВРТ-ГСД по сравнению с пациентками после ВРТ без ГСД согласуется с имеющимися в литературе немногочисленными данными [13, 35].

Выводы

Таким образом, следует признать, что существует определенное потенцирование рисков в отношении применения методов ВРТ и влияния ГСД на течение беременности, родов и перинатальные исходы.

1. Риск развития ГСД после применения программ ВРТ значимо возрастает у пациенток с ожирением и избыточной массой тела, страдающих артериальной гипертензией, заболеваниями мочевыделительной системы и гипотиреозом.

2. К факторам риска развития ГСД следует отнести беременность, наступившую в результате применения протоколов ВРТ, и пролонгированный прием препаратов прогестерона при настоящей беременности. Беременность после применения программ ВРТ, осложнившаяся развитием ГСД, несет повышенный риск развития преэклампсии, макросомии плода и послеродовых кровотечений.

3. Своевременное выявление клинико-анамнестических факторов риска, ранняя диагностика ГСД и коррекция нарушений углеводного обмена будут способствовать профилактике и снижению акушерских и перинатальных осложнений у пациенток после применения программ ВРТ.

Источник финансирования

Работа выполнена в рамках Государственного задания по научно-исследовательской работе Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.