Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Малышкина А.И.

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России;
ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России

Сотникова Н.Ю.

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России;
ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России

Крошкина Н.В.

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России

Батрак Н.В.

ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России

Афонина В.А.

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России;
ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России

Роль FABP4 в развитии задержки роста плода у женщин с гестационным сахарным диабетом и угрожающим поздним выкидышем, диагностированными во втором триместре беременности

Авторы:

Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю., Крошкина Н.В., Батрак Н.В., Афонина В.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2024;30(3): 50‑56

Прочитано: 944 раза


Как цитировать:

Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю., Крошкина Н.В., Батрак Н.В., Афонина В.А. Роль FABP4 в развитии задержки роста плода у женщин с гестационным сахарным диабетом и угрожающим поздним выкидышем, диагностированными во втором триместре беременности. Проблемы репродукции. 2024;30(3):50‑56.
Malyshkina AI, Sotnikova NYu, Kroshkina NV, Batrak NV, Afonina VA. The role of FABP4 in the development of fetal growth retardation in women with gestational diabetes mellitus and threatened late miscarriage diagnosed in the second trimester of pregnancy. Russian Journal of Human Reproduction. 2024;30(3):50‑56. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/repro20243003150

Рекомендуем статьи по данной теме:
Осо­бен­нос­ти те­че­ния ин­ду­ци­ро­ван­ной бе­ре­мен­нос­ти при пе­ре­но­се раз­мо­ро­жен­но­го эм­бри­она у жен­щин с син­дро­мом по­ли­кис­тоз­ных яич­ни­ков. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2025;(1):54-62
Ро­до­раз­ре­ше­ние жен­щин с гес­та­ци­он­ным са­хар­ным ди­абе­том и руб­цом на мат­ке пос­ле ке­са­ре­ва се­че­ния. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(4):63-69
Осо­бен­нос­ти экспрес­сии пла­цен­тар­ных мик­роРНК у па­ци­ен­ток с пре­эк­лам­пси­ей и за­дер­жкой рос­та пло­да. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(6):14-25
Сов­ре­мен­ные ас­пек­ты гес­та­ци­он­но­го са­хар­но­го ди­абе­та: оп­ре­де­ле­ние, фак­то­ры рис­ка. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2025;(2):35-41
На­ру­ше­ние ме­та­бо­лиз­ма се­ро­во­до­ро­да в пла­цен­те и око­лоп­лод­ных во­дах при за­дер­жке рос­та пло­да. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2025;(3):5-10

Введение

Задержка роста плода (ЗРП) — патология, характеризующая плод с патологически маленьким ростом и высоким риском перинатальных осложнений [1]. Частота выявления ЗРП, по данным литературы, составляет 3—17%, а в случае отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза достигает 25% [2—4]. Предиктором формирования ЗРП считается плацентарная недостаточность (ПН), частота выявления которой составляет 49% в структуре акушерских осложнений [2]. Известно, что гестационный сахарный диабет (ГСД) может быть фактором риска развития ПН и, следовательно, ЗРП [5].

ГСД ведет к снижению проницаемости сосудов плаценты с материнской поверхности и к тромбозу — с плодовой. Кроме того, при ГСД все более нарастают окислительные процессы на фоне дисбаланса вазоактивных медиаторов. Это ведет к снижению проницаемости сосудов плаценты, нарушению поступления питательных веществ к плоду и развитию ЗРП [6].

Потенцирует негативное влияние ГСД на плаценту угрожающий выкидыш, для которого свойственно формирование ретрохориальных, ретроплацентарных и заоболочечных гематом, что приводит к нарушению маточно-плацентарного кровотока и формированию ЗРП [1, 7].

Широко известно, что ГСД сопряжен не только с нарушением углеводного, но и липидного обмена [8, 9]. Повышенное содержание свободных жирных кислот в плазме крови является причиной усиленного глюконеогенеза, при этом снижается доступность глюкозы для клеток и стимулируется развитие инсулинорезистентности [10]. Важно, что такое снижение чувствительности к инсулину не зависит от концентрации глюкозы в крови [11].

Одним из маркеров, регулирующих транспорт свободных жирных кислот, является белок, связывающий жирные кислоты 4-го типа (FABP4). Известно, что его функциями в клетке являются стабилизация лейкотриена, превращение жирных кислот в эйкозаноиды, обеспечение доступа свободных жирных кислот к клеточным органеллам с целью окисления липидов, опосредованная липидами регуляция ядерной транскрипции, метаболизм эндоплазматического ретикулума, а также активация и накопление цитоплазматических ферментов [12, 13].

В настоящее время FABP4 широко изучается при ГСД. Выполнены исследования, доказывающие более высокую концентрацию FABP4 в сыворотке крови у женщин с ГСД; изучено изменение концентрации FABP4 в сыворотке крови в зависимости от срока гестации [13].

Однако в литературе нет данных, свидетельствующих о влиянии угрожающего позднего выкидыша на содержание FABP4 в сыворотке крови. Определение концентрации FABP4 в сыворотке крови с целью прогнозирования ЗРП ранее не проводилось.

Цель исследования — сравнить концентрацию FABP4 в сыворотке крови у женщин с ГСД и угрожающим поздним выкидышем, диагностированными во втором триместре беременности, и у женщин с угрожающим поздним выкидышем, диагностированным во втором триместре, без ГСД, на основании чего разработать новый метод прогнозирования ЗРП.

Материал и методы

Дизайн исследования

Проведена проспективная оценка течения беременности и перинатальных исходов у 62 женщин на базе клиники ФГБУ «Ив НИИ М и Д им. В.Н. Городкова» Минздрава России. Взятые в исследование пациентки разделены на 2 равные группы. В основную группу включены пациентки с ГСД и угрожающим поздним выкидышем, диагностированными во втором триместре беременности (n=31). Группу сравнения составили женщины с угрожающим поздним выкидышем, диагностированным во втором триместре беременности (n=31). Критериями включения явились возраст беременной 18—45 лет, одноплодная беременность, ГСД и угрожающий поздний выкидыш, диагностированные во втором триместре беременности.

Критерии соответствия

Критериями невключения стали беременность, наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий, многоплодная беременность, декомпенсированная экстрагенитальная патология, манифестные формы сахарного диабета.

Продолжительность исследования

Период включения в исследование: декабрь 2020 — май 2022 г.

Описание медицинского вмешательства

Для определения концентрации FABP4 в сыворотке крови у женщин в сроке гестации 13—22 недели с ГСД, впервые диагностированным при данной госпитализации, и угрожающим выкидышем в сухую пробирку забирали 3 мл периферической венозной крови из кубитальной вены. Свертывание крови наступало в течение 10—15 мин, после чего полученный сгусток подвергался центрифугированию в течение 10 мин. Так получали сыворотку крови, которую далее помещали в пробирки типа Эппендорф и отправляли на хранение при температуре –20 °C. С помощью иммуноферментного анализа с использованием тест-системы (Multiscan FC «Labsystems (Shandong) Diagnosis Technology Co., Ltd», КНР) определяли концентрацию FABP4 в сыворотке крови. Результаты проанализированы согласно протоколу фирмы-изготовителя.

Основной исход исследования

Родоразрешение.

Анализ в подгруппах

Проведена проспективная оценка течения беременности и перинатальных исходов у 62 женщин на базе клиники ФГБУ «Ив НИИ МиД им. В.Н. Городкова» Минздрава России. Взятые в исследование пациентки разделены на 2 равные группы. В основную группу включена 31 пациентка с ГСД и угрожающим поздним выкидышем, диагностированными во втором триместре беременности. Группу сравнения составила 31 женщина с угрожающим поздним выкидышем, диагностированным во втором триместре беременности.

Методы регистрации исходов

Выкопировка данных из истории родов.

Этическая экспертиза

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования одобрен локальным комитетом ФГБУ «Ив НИИ М и Д им. В.Н. Городкова» Минздрава России, протокол №3 от 20.11.20. Учитывая важность новых знаний, значительно превышающих риск развития осложнений у пациентов, связанных с забором крови, данное исследование сочтено целесообразным. До включения в исследование у всех участников получено письменное информированное добровольное согласие.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Подсчитано, что для выявления различия между предложенными группами (t-критерий Стьюдента) при первичной ошибке 0,05 и мощности критерия 95% необходимый минимальный объем выборки составляет 54 человека в двух группах исследования.

Методы статистического анализа данных. Нормальность распределения оценена с помощью критерия Шапиро—Уилка, также применен критерий Левина, определяющий равенство дисперсий. Результаты исследования, не соответствующие нормальному распределению, представлены как медиана, а также нижний и верхний квартили — Me (Q1; Q3). Использован критерий Манна—Уитни. Описание качественных признаков проводилось в виде абсолютных чисел и относительных величин, которые выражены в процентах, применяли критерий χ2 Пирсона. Проведен расчет относительного риска (ОР), доверительного интервала (ДИ). Различия при p<0,05 (95-й уровень значимости) считались статистически значимыми. С целью оценки диагностических методов рассчитаны и оценены следующие показатели: чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов теста с помощью ROC-анализа с вычислением площади под ROC-кривой (AUC — Area ROC-curve, пер. с англ.). Диагностическая точность метода рассчитана по общепринятой формуле и представляла долю истинных результатов из всех полученных, выражена в процентах. Для статистической обработки использованы следующие программы: SPSS Statistics 26.0, Statistica for Windows 10.0, Microsoft Excel 2007, MedCalc и OpenEpi.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование включены 62 женщины. Взятые в исследование пациентки разделены на 2 равные группы. В основную группу включена 31 пациентка с ГСД и угрожающим поздним выкидышем, диагностированными во втором триместре беременности. Группу сравнения составила 31 женщина с угрожающим поздним выкидышем, диагностированным во втором триместре беременности.

Основные результаты исследования

Анамнестические и клинические данные, характеризующие исследуемые группы, представлены в табл. 1. Возраст женщин основной группы и группы сравнения составил 31 (27,5; 37) и 30 (26,5; 32) лет соответственно, p=0,015. При анализе связи ГСД и угрожающего позднего выкидыша выявлены следующе результаты: возраст наступления данной беременности, возраст наступления первой беременности (31 год (28,5; 37); 30 лет (26,5; 32); p<0,001), индекс массы тела (ИМТ) до наступления данной беременности (27,76 кг/м2 (23,01; 30,55); 20,70 (18,93; 25,08) кг/м2; p<0,001), ИМТ в момент обследования (28,36 кг/м2 (23,08; 32,38); 22,07 кг/м2 (20,82; 27,61); p<0,001), лабильный вес (ОР 2,00; 95% ДИ 1,18—3,38), частое нервно-психическое напряжение (ОР 2,00; ДИ 1,07—3,74), регулярное употребление алкогольных напитков до беременности (ОР 8,00; 95% ДИ 1,06—60,21), артериальная гипертензия (АГ) у родственников 1-й линии родства (ОР 3,00; 95% ДИ 1,38—6,53), ишемическая болезнь сердца (ИБС) у родственников 2-й линии родства (ОР 4,00; 95% ДИ 1,25—12,80), наличие хронического гастрита у беременной (ОР 5,00; 95% ДИ 1,19—20,98).

Таблица 1. Анамнестические и клинические данные обследованных женщин

Параметр

Группа

ОР*

ДИ**

p

основная (n=31)

сравнения (n=31)

Возраст, годы

31 (27,5; 37)

30 (26,5; 32)

0,015

ИМТ до данной беременности, кг/м2

27,76 (23,01; 30,55)

20,70 (18,93; 25,08)

<0,001

ИМТ в момент обследования, кг/м2

28,36 (23,08; 32,38)

22,07 (20,82; 27,61)

<0,001

Частое нервно-психическое напряжение, n (%)

18 (54,84)

9 (29,03)

2,00

1,07—3,74

0,030

Регулярное употребление алкогольных напитков до беременности, n (%)

8 (22,58)

1 (3,22)

8,00

1,06—60,21

0,044

АГ у родственников I линии родства, n (%)

18 (58,06)

6 (19,35)

3,00

1,38—6,53

0,006

ИБС у родственников II линии родства, n (%)

12 (38,71)

3 (9,67)

4,00

1,25—12,80

0,019

Хронический гастрит, n (%)

10 (32,26)

2 (6,45)

5,00

1,19—20,98

0,028

Лабильный вес, n (%)

22 (70,97)

11 (35,48)

2,00

1,18—3,38

0,009

Возраст наступления первой беременности, годы

31 (28,5; 37)

30 (26,5; 32)

<0,001

Примечание. * — относительный риск; ** — 95% доверительный интервал.

Нами отслежены исходы данных беременностей. Число детей, маловесных для гестационного срока, в основной группе было больше, чем в группе сравнения (15 (48,39), 7 (22,58), p=0,0453) (табл. 2).

Таблица 2. Исходы беременностей

Параметр

Группа

ОШ*

ДИ**

p

основная (n=31)

сравнения (n=31)

Поздний выкидыш, абс., %

1 (3,23)

2 (6,45)

0,48

0,04—5,62

0,563

Преждевременные роды, n (%)

6 (19,35)

4 (12,90)

1,62

0,41—6,42

0,49

Своевременные роды, n (%)

24 (77,42)

25 (80,65)

0,82

0,24—2,80

0,76

Антенатальная гибель плода, n (%)

1 (3,23)

1 (3,23)

1,0

0,06—16,34

1,0

Врожденные пороки развития плода, n (%)

1 (3,23)

3 (9,68)

0,31

0,03—3,17

0,33

Новорожденные, маловесные для гестационного срока, n (%)

15 (48,39)

7 (22,58)

3,21

1,07—9,34

0,045

Примечание. * — отношение шансов; ** — 95% доверительный интервал.

Для уточнения механизма развития ЗРП у женщин с ГСД и угрожающим выкидышем, диагностированными во втором триместре, нами оценена концентрация FABP4 в сыворотке крови. Анализ результатов показал более высокую концентрацию FABP4 в сыворотке крови у женщин основной группы (14,87 нг/мл (9,598; 22,015); 8,49 нг/мл (6,9325; 16,465); p=0,045).

На основании полученных данных мы предположили, что концентрация FABP4 в сыворотке крови женщины с ГСД и угрожающим поздним выкидышем, диагностированными во втором триместре, может являться прогностическим критерием развития ЗРП. С целью проверки данной гипотезы мы ретроспективно провели анализ концентрации FABP4 в сыворотке крови у 31 женщины основной группы. У 15 пациенток концентрация FABP4 была выше 14,87 нг/мл, у плодов 13 из них сформировалась ЗРП. У 16 женщин основной группе концентрация FABP4 была ниже заявленного показателя. Только у 1 из них развилась ЗРП. ROC-анализ отражает хорошую диагностическую ценность метода при сравнении группы женщин с ЗРП и группы женщин без ЗРП — AUC=0,958 (95% ДИ 0,82—0,998). Чувствительность данного способа составила 93,3% (95% ДИ 68,1—99,8), специфичность — 87,5% (95% ДИ 61,7—98,4), прогностическая ценность положительного результата — 86,7% (95% ДИ 0,67—0,93), прогностическая ценность отрицательного результата — 93,8% (95% ДИ 0,75—0,997) (см. рисунок). Таким образом, оценка концентрации FABP4 в сыворотке крови женщин с ГСД и угрожающим поздним выкидышем, одномоментно диагностированными с 13-й по 22-ю неделю гестации, позволяет прогнозировать развитие ЗРП с 23-й недели гестации. При значении этого показателя более 14,87 нг/мл точность составляет 90,3%.

Прогностическая эффективность предложенного способа с помощью ROC-анализа задержки роста плода по концентрации FABP4 в сыворотке крови (0 — группа женщин без задержки роста плода; 1 — группа женщин с задержкой роста плода).

Преимуществами данного метода являются способность уже с 13-й недели беременности прогнозировать ЗРП, которая разовьется с 23-й недели беременности; простота выполнения метода; метод позволяет применить персонифицированный подход к ведению пациенток с ГСД и угрожающим поздним выкидышем, диагностированными в сроке с 13-й по 22-ю неделю беременности, своевременно провести профилактические мероприятия с целью снижения риска развития ЗРП, что позволит снизить частоту и тяжесть перинатальной патологии.

Обсуждение

Установлено, что млекопитающие обладают девятью изоформами FABP4, которые экспрессируются в тканях, участвующих в метаболизме липидов. Изформа FABP1 (или L-FABP) содержится преимущественно в гепатоцитах, FABP2 (I-FABP) — в клетках кишечника, FABP3 (Н-FABP) — в кардиомиоцитах, FABP5 (Е-FABP) — в клетках эпидермиса, FABP6 (I1-FABP) — преимущественно в клетках подвздошной кишки, FABP7 (В-FABP7) — в клетках головного мозга, FABP8 (М-FABP) содержится в миелине, а FABP9 (Т-FABP) отвечает за липидный обмен в тестикулах. Изоформа FABP4 (которая также может называться А-FABP, аР2) свойственна адипоцитам [12, 13].

FABP4 является ключевым, запуская процесс протеосомной дегидратации PPAR-ɣ, который является одним из факторов транскрипции, вовлеченных в липогенез. Таким образом, FABP4 подавляет функцию PPAR-ɣ [14]. PPAR-ɣ неразрывно связан с синтезом жирных кислот, являясь первичным регулятором адипогенеза. Функция PPAR-ɣ обеспечивает дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты [14, 15]. Подавление функции PPAR-ɣ влечет за собой накопление свободных жирных кислот в плазме крови [13].

Фракции насыщенных жирных кислот неразрывно связаны с медиаторами воспаления. Происходит активация toll-подобного рецептора 4-го типа, который активирует выработку провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли α (TNF-α) [16]. Последний неразрывно связан с ПН. Выполнены исследования, доказывающие прямую корреляцию между концентрацией TNF-α и частотой возникновения ЗРП как декомпенсации хронической ПН [17].

FABP4 путем влияния на метаболизм свободных жирных кислот через ингибирование PPAR-ɣ ведет к увеличению содержания провоспалительного цитокина TNF-α, запускающего процесс формирования плацентарной недостаточности и развития ЗРП. Проведенное нами исследование убедительно доказывает, что высокая концентрация FABP4 при ГСД и угрожающем выкидыше, диагностированными во втором триместре беременности, может являться маркером развития ЗРП.

Резюме основного результата исследования

В сыворотке периферической венозной крови беременных женщин с ГСД и угрожающим поздним выкидышем в сроке гестации 13—22 недели определяют концентрацию FABP4, и при показателях, превышающих 14,87 нг/мл, прогнозируют развитие ЗРП с 23-й недели гестации.

Обсуждение основного результата исследования

FABP4 путем влияния на метаболизм свободных жирных кислот через ингибирование PPAR-ɣ ведет к увеличению содержания провоспалительного цитокина TNF-α, запускающего процесс формирования плацентарной недостаточности и развития ЗРП. Проведенное нами исследование убедительно доказывает, что высокая концентрация FABP4 при ГСД и угрожающем выкидыше, диагностированными во втором триместре беременности, может быть маркером развития ЗРП.

Заключение

Высокую концентрацию FABP4 в сыворотке крови беременных женщин можно отнести к вероятным патогенетическим факторам развития задержки роста плода. Разработанный на основании этих данных способ позволяет прогнозировать задержку роста плода с 23-й недели беременности с точностью 90,3%. Данный метод можно считать перспективным для прогнозирования задержки роста плода, позволяющим провести своевременную профилактику этого осложнения беременности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю.

Сбор и обработка материала — Афонина В.А., Крошкина Н.В.

Статистический анализ данных — Афонина В.А., Батрак Н.В.

Написание текста — Афонина В.А., Батрак Н.В.

Редактирование — Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.