Введение

Рак шейки матки является одним из наиболее часто встречающихся видов рака у женщин во всем мире: ежегодно регистрируется около 570 тыс. новых случаев и 311 тыс. смертей [1]. Несмотря на многочисленные успехи, достигнутые в диагностике и лечении этого вида рака, последние данные указывают на то, что заболеваемость и смертность от рака шейки матки выше в странах с низким уровнем дохода и в развивающихся странах с ограниченными возможностями диагностики и лечения (в основном в Африке и Латинской Америке) [2, 3].

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (cervical intraepithelial neoplasia — CIN) представляет собой предраковое поражение шейки матки, по гистологическим признакам разделенное на CIN1, CIN2 и CIN3. Как эти предраковые поражения, так и рак in situ связаны с вирусом папилломы человека (ВПЧ) [4]. Согласно отчету Международного агентства по изучению рака (IARC) за 2018 г. [5], в Перу онкогенные типы ВПЧ (16 и 18) обнаружены у 6,6% пациентов с нормальной цитологией, у 27,3% с CIN1, у 53,1% с CIN2—3 и у 65,9% с раком in situ. Ранняя диагностика и лечение данных предраковых состояний помогает уменьшить естественное прогрессирование поражений в рак шейки матки.

Мониторинг гистологических поражений CIN2 и CIN3 становится фундаментальной задачей общественного здравоохранения, учитывая, что 31% из них развивается в рак в течение следующих 30 лет [4].

Согласно современным рекомендациям, варианты лечения CIN включают как инвазивные, так и неинвазивные методы, такие как лазерная хирургия, диатермокоагуляция, криотерапия, петлевая электрохирургическая эксцизия (LEEP/LLETZ), конизация холодным ножом (CKC), а также такие стандартные методы, как лучевая терапия и химиотерапия [6].

Несмотря на положительное влияние этих методов на лечение CIN, существует несколько серьезных опасений по поводу побочных эффектов, связанных с их рутинным использованием. Таким образом, по мнению исследователей, мировому медицинскому сообществу следует продолжать поиск альтернативных методов лечения CIN [7].

Материал и методы

Проведен поиск литературы в трех базах данных: PubMed, Embase и Cochrane Library. В данный обзор включены только систематические обзоры и метаанализы, опубликованные с 2017 по 2022 г.

Результаты

Всего выявлено 57 систематических обзоров и метаанализов по различным методам лечения CIN, которые включают как хирургические, так и нехирургические методы. После анализа этих статей 4 из них включены в данный обзор.

Сравнение термальной коагуляции и криотерапии, применяемых для лечения предраковых поражений шейки матки в странах с низким и средним уровнем дохода

Термальная коагуляция набирает популярность в лечении CIN в странах с низким и средним уровнем дохода (LMIC) из-за недоступности газа и высоких затрат на криотерапию. Бремя рака шейки матки ощутимо затрагивает страны с низким и средним уровнем дохода, на которые приходится 85% его случаев [1]. Скрининговые программы направлены на предотвращение рака шейки матки путем своевременного лечения предраковых поражений. В условиях ограниченных ресурсов Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует скрининговую программу «Смотри и лечи», в рамках которой женщин обследуют и лечат за одно посещение с помощью процедуры криотерапии [8].

Систематический обзор, выполненный M. de Fouw и соавт. (2019), направлен на сравнение эффективности термальной коагуляции и криотерапии с акцентом на страны с низким и средним уровнем дохода, поскольку устойчивость скрининговых программ в этих странах ухудшается из-за практических и технических проблем, связанных с криотерапией. Согласно сделанным выводам, как криотерапия, так и термальная коагуляция являются эффективными методами лечения CIN в зависимости от доли выздоровления: 90,1—92,8% для VIA-положительных поражений (проба с уксусной кислотой), 91,4—93,8% для CIN1 и 82,6—91,6% для CIN2 и CIN3 [9].

Полученные данные свидетельствуют о разнице в эффективности лечения очагов CIN2 и CIN3 в пользу термальной коагуляции. Однако при сравнении эффективности обоих методов лечения только в странах с низким и средним уровнем дохода доля выздоровления была одинаковой: 82,6% для криотерапии и 82,4% для термальной коагуляции.

При обоих методах лечения переносимость была хорошей без рутинного использования местной анестезии, и оба метода лечения, как сообщается, были безопасными. Таким образом, методы лечения следует выбирать на основе имеющихся местных ресурсов в странах с низким и средним уровнем дохода для достижения высокого охвата прямым лечением при однократном посещении.

Эффективность и безопасность криотерапии, конизации холодным ножом или термокоагуляции по сравнению с LEEP в качестве терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии

Рак шейки матки является четвертым по распространенности видом рака и четвертой по значимости причиной смерти женщин во всем мире [1].

Плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение шейки матки (также известное как CIN) представляет собой предраковое состояние, то есть диспластические изменения шейки матки, которые, если их не лечить и не контролировать, могут прогрессировать в рак шейки матки [7].

Для лечения предраковых поражений шейки матки могут быть эффективны как абляционные методы (криотерапия шейки матки, лазерная абляция), так и эксцизионные методы (процедура петлевой электрохирургической эксцизии — LEEP, конизация холодным ножом — CKC).

В соответствии с рекомендациями ВОЗ в клиническом руководстве, опубликованном в 2016 г. [10], криотерапия рекомендуется для пациенток с поражениями CIN2+. Если пациенту не подходит абляционная терапия, рекомендуется использование LEEP. Однако процедуры эксцизии и абляции могут быть связаны с неблагоприятными исходами.

В систематическом обзоре Y. Hurtado-Roca и соавт. (2020) оценены эффективность и безопасность лечения CIN с помощью криотерапии или CKC по сравнению с LEEP. Метаанализ показал, что использование CKC снижает риск остаточного заболевания по сравнению с LEEP. При этом применение криотерапии увеличивает риск рецидива заболевания и инфицирования, однако снижает риск незначительного кровотечения по сравнению с лечением LEEP [4].

В систематическом обзоре, выполненном P. Martin-Hirsch и соавт. (2010), показано, что частота рецидивов заболевания (≥6 мес после лечения) может быть ниже после лечения CIN с помощью LEEP по сравнению с криотерапией (ОР 0,32; 95% ДИ 0,13—0,78) [11].

В систематический обзор Y. Hurtado-Roca и соавт. (2020) [4] включено исследование M. Follen Mitchell (1998) [12], в котором обнаружена почти удвоенная частота рецидивов заболевания при использовании криотерапии по сравнению с LEEP. Таким образом, данные этого систематического обзора согласуются с данными о повышенном риске рецидива заболевания при использовании криотерапии по сравнению с LEEP.

Аналогичным образом P. D’Alessandro и соавт. (2018) опубликовали систематический обзор, в котором оценивается лечение CIN с помощью LEEP и криотерапии [13]. Результаты этого исследования показали более низкий риск рецидива заболевания у пациенток, получавших LEEP, по сравнению с пациентками, получавшими криотерапию (ОР 0,87; 95% ДИ 0,76—0,99).

Эффективность фотодинамической терапии у женщин с CIN1, CIN2, CIN3 и плоскоклеточным раком шейки матки ранней стадии

CIN и рак шейки матки представляют серьезную проблему для мирового медицинского сообщества, поскольку частота этой патологии увеличивается с каждым годом, особенно у молодых женщин. В случае неэффективности различных существующих методов лечения, предлагаемых клиническими рекомендациями (лазерная хирургия, диатермокоагуляция, криотерапия, петлевая электрохирургическая эксцизия (LEEP/LLETZ), конизация холодным ножом (CKC), лучевая терапия и химиотерапия), рассматривается гистерэктомия, что неприемлемо для молодых пациенток, желающих забеременеть позже в течение своей жизни.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) — это неинвазивный метод, в котором используется лекарство, предназначенное для разрушения раковых и диспластических клеток после фотоактивации светом определенной длины волны. Применение ФДТ в гинекологии очень перспективно, поскольку она считается консервативным методом лечения, сохраняет репродуктивный потенциал женщины, позволяет проводить амбулаторное лечение, вызывает минимальные побочные эффекты, не требующие немедленной коррекции, и не мешает повседневной жизни женщины.

В систематическом обзоре A. Unanyan и соавт. (2021) обнаружено, что ФДТ как вариант лечения CIN1, CIN2, CIN3 и рака шейки матки оказывается более эффективным методом по сравнению с плацебо [7]. Этот метод имеет много преимуществ, однако он до сих пор не используется рутинно в клинической практике и не одобрен медицинским сообществом из-за споров, существующих вокруг его эффективности.

Эффективность ФДТ при CIN и раке шейки матки продемонстрирована при внутривенном введении фотосенсибилизатора. Например, получены отличные результаты, приведенные в публикации Y. Istomin и соавт. (2010): полная регрессия достигнута у 23 (95,83%) из 24 пациенток с CIN2 и у 81 (92,05%) из 88 пациенток с CIN3 [14]. В публикации Y. Park и соавт. (2016), в которой описано использование внутривенного введения фотосенсибилизатора, также продемонстрированы многообещающие результаты: у 18 (95%) из 19 пациенток с CIN2, CIN3 и у 2 (67%) из 3 пациенток с раком in situ (CIS) наблюдалась полная ремиссия [15].

Ограничения исследования

Несмотря на благоприятные результаты, приведенные в данном обзоре, есть некоторые ограничения, которые могут повлиять на эти результаты. Во-первых, в процессе отбора публикаций отмечено, что в некоторых исследованиях отдано предпочтение внутривенному введению фотосенсибилизатора, а не его местному применению. Действительно, у такого способа введения многообещающие результаты в виде полной элиминации раковых или предраковых клеток и сохранения нормального эпителия в течение продолжительного периода времени.

Во-вторых, статьи, включенные в обзор, различаются продолжительностью периода наблюдения, в течение которого пациентки были обследованы на наличие любых признаков аномального эпителия шейки матки.

В-третьих, в нескольких исследованиях обнаружено следующее: необходимо было устранить дисплазию шейки матки, чтобы некоторые пациентки без улучшения после первого курса ФДТ получали такие курсы повторно до исчезновения признаков CIN1, CIN2 и CIN3.

Наконец, среди клинических испытаний, включенных в данный обзор, есть исследования с неравным количеством пациентов в контрольной и лечебной группах (обычно в контрольную группу входило меньше пациентов, чем в лечебную группу). Авторы данного систематического обзора считают, что группы должны быть однородными и сопоставимыми, чтобы можно было получить надежные результаты [7].

Заключение

На основании данного обзора литературы можно сделать следующие выводы. Термальная коагуляция является многообещающей альтернативой криотерапии с сопоставимыми показателями выздоровления, способной повысить устойчивость скрининговых программ в странах с низким и средним уровнем дохода.

Использование CKC было бы лучшим вариантом по сравнению с LEEP у пациентов с CIN с точки зрения остаточной болезни, но, с другой стороны, использование LEEP было бы лучшим вариантом по сравнению с криотерапией с точки зрения рецидива и послеоперационных инфекций.

Фотодинамическая терапия как альтернативный способ может быть эффективным и рациональным подходом к лечению CIN. Тем не менее необходимо долгосрочное наблюдение и больше данных, чтобы в этом убедиться.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Сибирская Е.В.

Сбор и обработка материала — Закарян А.А.

Написание текста — Закарян А.А., Пивазян Л.Г.

Редактирование — Адамян Л.В., Сибирская Е.В., Пивазян Л.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.