Миома матки — это доброкачественная моноклональная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки или тела матки [1]. Миома матки встречается у женщин репродуктивного возраста в 20—25% случаев, однако заболеваемость повышается после 35 лет, достигая своего пика к началу менопаузы [2]. У большинства женщин заболевание протекает бессимптомно, однако у 25% пациенток репродуктивного возраста наблюдается выраженная клиническая картина, сопровождающаяся продолжительными и болезненными менструальными циклами, аномальными маточными кровотечениями и бесплодием [3]. При первичном и вторичном бесплодии миому матки обнаруживают в 23,5% случаев [4].

Кариотипические, цитогенетические и эпигенетические аномалии являются факторами, способствующими развитию миомы матки [5]. Показано, что в 40—50% случаев миома матки образуется вследствие случайных или опухолеспецифических генетических изменений. Изолированные мутации наблюдались в основном в генах MED12 и FH. Часто встречались модификации в локусах хромосомы 7q, в частности в локусе COL4A5-COL4A6, а также модификации в локусе HMGA2 хромосомы 12 и локусе RAD51B хромосомы 14. В миомах матки встречаются также комплексные хромосомные перестройки. Это ведет к гибели и апоптозу клеток и развитию канцерогенеза. Ни в одном из изученных образцов не наблюдались мутации гена TP53, что подтверждает доброкачественный характер опухоли [6, 7].

Образование и рост миоматозных узлов связаны с активностью половых гормонов и их рецепторов. Некоторые авторы указывают на роль прогестерона, который способен индуцировать пролиферацию и прогрессирование миомы матки путем прямой активации сигнальных путей или посредством косвенного взаимодействия с факторами роста [8]. Результаты исследования, выполненного M.B. Moravek и соавт., указывают на решающую роль в инициации роста миомы эпидермального фактора роста (EGF) путем стимулирования пролиферативного потенциала и подавления апоптоза. Выявлено, что аберрантная передача сигналов рецептора эстрогена участвует в генезе и росте миомы, вызывая сверхэкспрессию рецепторов ERα и ERβ в клетках миомы. В свою очередь, ароматаза сильно экспрессируется в волокнах миомы, а это означает, что эти волокна способны вырабатывать собственный эстрадиол из доступного тестостерона [9].

Воспалительная микросреда активирует внутренние и внешние пути, участвующие в онкогенезе и фибриногенезе, которые в конечном итоге трансформируют клетки миометрия в миому. Предполагается, что как внутренние или внешние промоторы, так и апоптотические клетки вызывают клеточный стресс с последующей генерацией химических эффекторов локального воспаления [10].

Несмотря на растущий объем знаний о большом количестве молекулярных факторов, участвующих в развитии лейомиомы, роль таких факторов, как экологические, генетические, эпигенетические, гормональные, провоспалительные, ангиогенные, до сих пор не выяснена. Не изучено и участие микробиоты эндометрия в патогенезе этого заболевания [11, 12]. В 2008 г. Национальным институтом здравоохранения США начато выполнение проекта «Микробиом человека» (NIH HMP) для исследования и характеристики микробиома человека и его влияния на здоровье и развитие заболеваний. В результате охарактеризованы микробные сообщества различных локализаций (полость носа, полость рта, кожа, желудочно-кишечный тракт и мочеполовой тракт) и представлены новые данные о роли микроорганизмов в развитии неинфекционных заболеваний, полученные посредством всестороннего анализа микробных сообществ [13]. Микробиота человека включает в себя группу микроорганизмов, активно заселяющих организм человека. В это сообщество входят эукариоты, бактерии и вирусы, причем бактерии являются наиболее многочисленными и лучше изученными представителями микробиоты. Получено общее представление о генах и геноме микробиоты, а также о продуктах жизнедеятельности микроорганизмов [14]. Результаты этого проекта развеяли мифы о стерильности ряда органов и тканей, включая мозг, молочные железы, плаценту, мочевыводящие пути и матку [15—18].

Роль микробиоты влагалища при неинфекционных гинекологических заболеваниях долгое время недооценивалась, и новый стимул к научным исследованиям в этой области получен в связи с технологическими прорывами в лабораторной диагностике и появлением современных молекулярных технологий секвенирования последнего поколения. Появилась возможность проведения исследований, доказывающих взаимосвязь между микробиотой влагалища и патологией матки. Влагалище представляет собой важную и сложную экосистему, в которой доминируют бактерии рода Lactobacillus, но которая также содержит небольшое количество в низком титре условно-патогенных бактерий, дрожжевых грибов и паразитов, а сбалансированные микробные сообщества жизненно важны для женского здоровья [19]. У женщин репродуктивного возраста различают пять основных типов вагинальной микробиоты (community state types — CST). CST I, II, III и V представлены преимущественно Lactobacillus, CST IV — сочетанием облигатных и факультативных анаэробов, включая Gardnerella, Atopobium, Mobiluncus и Prevotella [20]. Однако, учитывая результаты исследований, можно отметить, что миома матки связана с минимальными изменениями микробиоты влагалища, в которой преобладают Lactobacillus iners [21, 22].

На сегодняшний день наиболее подробно изучено влияние дисбаланса микробиоты кишечника на здоровье человека. С одной стороны, под воздействием измененной микробиоты кишечника происходит ответная реакция иммунной системы организма, что способствует нарушению гомеостаза кишечника и приводит к развитию ряда заболеваний, таких как хронические инфекционные заболевания, неинфекционные заболевания желудочно-кишечного тракта, нарушения обмена веществ и даже злокачественные новообразования [23, 24]. С другой стороны, кишечник человека обильно колонизирован различными микроорганизмами, которые эволюционировали совместно с человеком в симбиотических отношениях и могут изменяться в зависимости от пищевых привычек хозяина, пола, этнической принадлежности, среды обитания, состояния здоровья [25]. По этим причинам микробиота кишечника в настоящее время считается потенциальным источником новых терапевтических средств и вмешательств для улучшения состояния здоровья. Понимание состава и функций микробиоты кишечника человека и возможных патогенных механизмов расширилось в геометрической прогрессии. Кишечная микробиота регулирует уровни половых гормонов посредством взаимодействия между ее метаболитами, иммунной системой и факторами хронического воспаления [26]. Ряд исследований посвящены изучению роли гормональных изменений, вызванных микробиотой кишечника, в патогенезе и этиологии миомы матки. Авторы отмечают, что состав микробиоты кишечника у пациенток с миомой матки отличается от такового у условно здоровых женщин контрольной группы. У женщин с миомой матки в микробиоме кишечника отмечено снижение числа бактерий Bifidobacteria scardovii, Ligilactobacillus saerimneri и Lactococcus raffinolactis и значительный рост числа бактерий Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia. Авторы выявили повышенную активность Pseudomonas stutzeri и Prevotella amnii в микробиоте кишечника у женщин с миомой матки [27].

Предположения о влиянии травм и инфекций репродуктивного тракта на развитие миомы матки высказаны более 50 лет назад, однако только сейчас появились исследования, посвященные микробиоте эндометрия. Это связано с развитием методов исследования и внедрением секвенирования, благодаря чему полость матки перестала считаться стерильной [28, 29].

Для комплексной оценки микробиома эндометрия рекомендуется проведение исследований с применением молекулярно-генетических методов, в том числе методов секвенирования нового поколения (NGS), и традиционного культурального метода. Данные методы исследования имеют свои ограничения. При проведении NGS бактериальной рРНК есть риск выявления генетического материала микроорганизмов, которые находились в микробиоме эндометрия либо транзиторно, либо в незначительной концентрации. А при использовании культуральных методов исследования можно определить лишь 20% микроорганизмов, содержащихся в микробиоме эндометрия. В обзоре, выполненном J.M. Baker и соавт., представлена информация, полученная с помощью культуральных и молекулярных методов исследования, поскольку комбинация этих двух методов может прояснить как роль бактерий в поддержании гинекологического здоровья, так и влияние изменений в микробиоме на восприимчивость к заболеваниям. В дополнение к характеристике микробиоты также важно изучить сложную многокомпонентную среду женских половых путей для оценки иммунных механизмов организма женщины в зависимости от состава микробиоты с целью разработки более эффективных подходов к назначению комплексной терапии [30].

Давно известно, что женский репродуктивный тракт имеет активный микробиом, который составляет примерно 9% от общего микробиома человека [31]. Микробиота шейки матки и влагалища давно изучается профессиональным мировым сообществом. Доказано, что она характеризуется многообразием микроорганизмов, вместе с тем состав микробиоты матки, маточных труб и яичников в норме и при патологических состояниях должен быть детально изучен. Происхождение микробиоты эндометрия предполагает различные пути колонизации, включающие гематогенную диссеминацию бактерий из кишечного и орального микробиома, ретроградное инфицирование матки перитонеальными микроорганизмами через фаллопиевы трубы и попадание бактерий восходящим путем через шейку матки из влагалища [26, 32, 33].

На сегодняшний день проведены доказательные исследования, подтверждающие наличие микробиома эндометрия [34], но однозначного заключения о составе микробиоты в норме и при различных доброкачественных новообразованиях нет, и требуется проведение многоцентровых исследований. Будущие достижения обеспечат лучшее понимание взаимодействия между различными микробными популяциями, их физиологической и патофизиологической роли в репродуктивном здоровье женщин.

Поскольку в патогенезе миомы матки задействованы воспалительные процессы, ряд исследований описывают возможное участие микробиоты эндометрия. Гипотеза бактериального загрязнения эндометрия при миоме матки включает взаимодействие липополисахарида Escherichia coli с изолированными фибробластами миомы матки человека при активации сигнального пути TLR4/MyD88/NFKB, формирование иммунного ответа и создание условий для развития воспаления. Предположительно, микробиота эндометрия формируется при попадании микроорганизмов в полость матки гематогенным путем (они мигрируют из желудочно-кишечного тракта и ротовой полости) или восходящим путем из влагалища [35].

Исследование, проведенное C.M. Mitchell и соавт., с применением полимеразной цепной реакции с видовой идентификацией показывает высокое содержание L. iners, Prevotella, L. crispatus и низкое содержание G. vaginalis, A. vaginae и L. jensenii в микробиоте эндометрия женщин с аномальными маточными кровотечениями и болевым синдромом, которым выполнена гистерэктомия. Авторы отмечают, что при миоме матки происходит изменение микробиоты эндометрия, но при этом не развивается бактериальная инфекция и нет клинической картины воспалительных процессов. Предполагается активация сигнальных путей бактериями измененной микробиоты у пациенток с диагностированными доброкачественными гинекологическими заболеваниями [33].

Посредством проведения метагеномного анализа 16S рРНК установлено, что в микробиоте эндометрия женщин с миомой матки преобладают Lactobacillaceae, Staphylococcaceae и Enterobacteriaceae [34].

В другом исследовании, включающем анализ участков V3—V5 гена 16S рРНК (Illumina MiSeq), отмечается преобладание микроорганизмов родов Shigella, Barnesiella, Staphylococcus, Blautia и Parabacteroides в микробиоме эндометрия у пациенток с миомой матки [35].

Вероятно, другие молекулы, продуцируемые различными видами бактерий из дисбиотической микробиоты, как грамотрицательными, так и грамположительными, участвуют в нарушении регуляции различных сигнальных путей организма, задействованных при образовании миоматозных узлов. Поэтому необходимо определить отдельные типы микробиоты эндометрия, связанные с различными гинекологическими заболеваниями, и оценить их роль, а также исследовать вовлеченные молекулярные и метаболические пути индивидуально и в целом in vitro и in vivo.

В заключение следует отметить, что микробиота играет фундаментальную роль в процессах роста, развития и обеспечения безопасности внутренней среды организма человека. Большая часть представителей микробиоты относится к условно-патогенным микроорганизмам, которые могут в изменяющихся условиях стать причиной развития инфекционных болезней или патологических процессов, однако именно они защищают организм человека от высокопатогенных бактерий и вирусов. Микробиота органов женской половой системы формировалась длительно в результате коэволюционных процессов и взаимодействия конкретных микробных партнеров и человеческого организма-хозяина. Давно известно, что нарушение состава микробиоты влагалища и эндометрия повышает риск развития инфекционных заболеваний. Однако в последние годы активно изучается роль микробиоты женской репродуктивной системы в развитии ряда гинекологических заболеваний, в том числе миомы матки, которая высоко распространена в популяции.

В целом многочисленные исследования выявили неспецифические изменения микробиоты эндометрия у женщин с миомой матки. В процессе дальнейших исследований необходимо достичь большей детализации видового состава микробиоты эндометрия при гинекологических заболеваниях. При проведении поиска с использованием ключевых слов «endometrial microbiota» на медицинском поисковом портале PubMed нами найдено 175 статей, 80% которых опубликованы за последние 3 года, что указывает на повышенный интерес к данной теме в мировом научном сообществе. Авторы данной статьи предполагают, что изучение роли микробиоты матки в развитии миомы необходимо проводить с поиском бактериальных, вирусных и иммунных предикторов-возбудителей, а также продуктов их метаболизма, в том числе бактериальных токсинов. Результаты поиска взаимосвязи микробиоты эндометрия и миомы матки могут способствовать созданию индивидуальной и комбинированной терапии в зависимости от размера и локализации миомы, а также возраста, клинического состояния, репродуктивных целей женщины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.