Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
Гетерогенность молекулярного фенотипа опухоли при миоме матки. Сообщение II
Журнал: Проблемы репродукции. 2024;30(5): 15‑24
Прочитано: 1431 раз
Как цитировать:
Миома матки представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему в связи с широкой распространенностью этого заболевания, неясным этиопатогенезом, тенденцией к рецидивированию и отсутствием оптимальных алгоритмов лечения и профилактики [1—3].
Хотя этиопатогенетические механизмы миомы матки до конца не вскрыты, сомнений в генетической гетерогенности происхождения этой опухоли не возникает [1, 4—6]. Явление генетической гетерогенности заключается в том, что один и тот же патологический фенотип может быть обусловлен различными мутациями в одном и том же гене либо мутациями в различных генах. Продукты генов, ответственные за возникновение генетически гетерогенной патологии, могут функционировать в одних и тех же тканях как структурные белки, ферменты, транскрипционные факторы или звенья сигнальной трансдукции [7, 8].
В настоящее время выделяют два молекулярных фенотипа миомы матки: ассоциированный с соматическими мутациями в гене MED12 (MED12+) и не ассоциированный с соматическими мутациями в гене MED12 (MED12–). Мутации в гене MED12 выявляются в клетках миоматозных узлов у 73% пациенток. Чаще всего это миссенс-мутации в кодоне 44 и делеции различной протяженности. Роль этих мутаций еще точно не выяснена. Предполагают, что они влияют на активность других генов, кодирующих белки, участвующие в росте и развитии лейомиомы матки [8, 9].
События, инициирующие развитие миомы матки и ее рецидивирование, пока неизвестны. В этом направлении перспективным представляется молекулярно-генетический анализ процессов, происходящих в опухоли и опухолевом микроокружении, призванный способствовать разработке критериев идентификации женщин, подверженных как развитию миомы матки, так и ее рецидивированию [10, 11].
Цель исследования — изучение профилей экспрессии 17 генов-кандидатов в клетках морфологически верифицированных миоматозных узлов и неизмененного миометрия при ассоциированном и не ассоциированном с мутациями в гене MED12 молекулярном фенотипе миомы матки.
Материал данного исследования представляет собой 133 биологических образца миоматозных узлов (85 образцов миоматозных узлов и 48 образцов морфологически неизмененного миометрия), полученных от 48 женщин, оперированных по поводу одиночной и множественной миомы матки в гинекологических отделениях ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации и ГБУЗ «ГКБ №15 ДЗМ» в 2022—2023 гг.
Молекулярно-генетическое исследование проводили в лаборатории молекулярно-генетических методов и онкологической генетики Института репродуктивной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ.
Исследовали экспрессионный профиль 17 генов-кандидатов (PAPPA1, GRPR, TYMS, PLAG1, VCAN, AVPR1A, ESR1, PLA2R1, RANKL, KLF11, KRT19, MMP11, ADAM12, MMP16, PCP4, SATB2, WIF1), предположительно вовлеченных в патогенез миомы матки (см. Приложение) и отобранных на основании биоинформатического анализа [12—14].
Образцы каждого миоматозного узла всех пациенток методом секвенирования по Сэнгеру тестировали на наличие соматических мутаций в гене MED12. С целью подтверждения соматической природы мутаций в гене MED12 также секвенировали образцы периферической крови всех пациенток.
Экспрессионный профиль отобранных генов измеряли в образцах ткани миоматозных узлов и образцах морфологически неизмененного миометрия с помощью методов обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Реакцию ставили в двух повторах. Для каждого маркера рассчитывали среднее значение Ct по методике О.В. Бурменской и соавт. [15]. Уровень представленности транскриптов рассчитывали методом сравнения индикаторных циклов (методом ∆Ct) с нормировкой относительно нормировочного фактора, рассчитанного по референсным генам B2M, GUSB [16].
Гистологическое и иммуногистохимическое исследование выполнено в 1-м патологоанатомическом отделении ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФ. Из каждого миоматозного узла вырезали блоки размером 1,5×1,5×0,7 см, которые фиксировались в забуференном формалине в течение суток. Материал обработан по стандартной методике и залит в парафин. Для гистологического исследования с парафиновых блоков получали срезы толщиной 5 мкм и окрашивали их гематоксилином и эозином. Для определения суррогатного молекулярного подтипа образцов лейомиом проводили иммуногистохимическое исследование. Парафиновые срезы наносили на стекла с адгезивным покрытием PCI (Citotes tLabware, Biovitrum). Микропрепараты окрашивали при помощи иммуностейнера BenchMark XT (Ventana, Roche, Швейцария) по стандартным протоколам (температура инкубации 37°C, время инкубации 20 мин) с помощью панели детекции DAB UniversalultraView (Ventana, Roche) по стандартной методике. При помощи метода ручного титрования на предметное стекло с адгезивным покрытием наносили первичное поликлональное антитело к HMGA2 (abcam, ab97276, концентрация 1/100). Реакция считалась положительной при наличии ядерного окрашивания в клетках опухоли.
Статистический анализ осуществляли с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 17.0. Статистически значимыми считали различия при уровне p<0,05. В качестве меры центральной тенденции в группах исследования рассчитывали медиану (Me). Данные по группам исследования представлены в виде значений медиан (Me), 1-го и 3-го квартилей (Q1; Q3). Анализ сравнения двух групп проводился с использованием U-критерия Манна—Уитни.
Все образцы миоматозных узлов, в том числе от пациенток с множественными узлами, а также образцы периферической крови 48 пациенток тестировали на наличие мутаций во втором экзоне гена MED12 методом секвенирования по Сэнгеру. В результате исследуемая выборка пациенток разделилась на три группы в зависимости от наличия/отсутствия мутаций в гене MED12 в образцах тканей миоматозных узлов:
1) пациентки с мутациями в гене MED12 (17 пациенток, 28 миоматозных узлов, включая множественные);
2) пациентки без мутаций в гене MED12 (22 пациентки, 29 миоматозных узлов, включая множественные);
3) пациентки с тем и другим молекулярным фенотипом миоматозных узлов (9 пациенток, 29 миоматозных узлов).
В образцах периферической крови ни у одной из 48 пациенток мутации в гене MED121 не были обнаружены, что свидетельствует о соматическом происхождении (в клетках миомы матки) этих мутаций.
Для изучения особенностей молекулярных фенотипов миомы матки MED12+ и MED12– предпринят сравнительный анализ экспрессионного профиля генов-кандидатов HMGA2, PAPPA1, GRPR, TYMS, PLAG1, VCAN, AVPR1A, ESR1, PLA2R1, RANKL, KLF11, KRT19, MMP11, ADAM12, MMP16, PCP4, SATB2, WIF1 в соответствующих образцах миоматозных узлов и миометрия (табл. 1).
Таблица 1. Результаты сравнительного анализа экспрессионных профилей генов-кандидатов в образцах миоматозных узлов MED12+ и MED12–
| Гены | Миоматозные узлы | p-value | |||
| MED12+ (n=43) | MED12– (n=42) | ||||
| Me (Q1; Q3) | xср | Me (Q1; Q3) | xср | ||
| HMGA2 | 0,32 (0,15; 0,74) | 0,58 | 0,37 (0,07; 16,30) | 14,85 | 0,35 |
| PAPPA1 | 0,16 (0,05; 0,36) | 0,52 | 0,03 (0,01; 0,20) | 0,22 | 4,11e–3 |
| GRPR | 1,15 (0,33; 2,18) | 1,5 | 0,57 (0,10; 2,29) | 1,5 | 0,27 |
| TYMS | 7,28 (3,80; 11,14) | 7,88 | 6,70 (3,02; 11,40) | 8,44 | 0,69 |
| PLAG1 | 0,07 (0,03; 0,12) | 0,12 | 0,28 (0,05; 0,92) | 0,67 | 1,14e–3 |
| VCAN | 6,37 (0,72; 18,09) | 18,72 | 0,55 (0,14; 1,86) | 9,04 | 3,47e–3 |
| AVPR1A | 20,79 (12,07; 30,78) | 21,79 | 8,15 (4,17; 13,87) | 10,39 | 1,38e–5 |
| ESR1 | 67,22 (36,18; 109,68) | 79,01 | 14,36 (5,97; 50,00) | 32,99 | 3,32 е–6 |
| PLA2R1 | 19,17 (13,40; 22,79) | 18,8 | 8,94 (3,76; 15,93) | 10,49 | 5,75е–6 |
| RANKL | 0,04 (0,01; 0,10) | 0,09 | 0,01 (0,01; 0,03) | 0,03 | 2,76e–3 |
| KLF11 | 4,50 (3,72; 5,63) | 4,77 | 3,85 (2,37; 6,47) | 4,51 | 0,28 |
| KRT19 | 2,36 (0,59; 6,40) | 4,5 | 0,35 (0,07; 1,62) | 1,52 | 6,47e–5 |
| MMP11 | 42,05 (20,31; 90,13) | 75,54 | 2,82 (0,85; 13,09) | 16,33 | 6,15 е–8 |
| ADAM12 | 5,12 (1,21; 22,53) | 14,18 | 4,08 (0,76; 19,84) | 15,85 | 0,40 |
| MMP16 | 17,08 (9,81; 29,39) | 19,09 | 17,68 (7,69; 27,74) | 20,10 | 0,91 |
| PCP4 | 643,88 (257,87; 1144,52) | 916,81 | 214,35 (53,59; 503,97) | 382,36 | 2,98e–4 |
| SATB2 | 4,88 (3,20; 10,76) | 8,15 | 3,20 (1,41; 10,88) | 6,99 | 0,10 |
| WIF1 | 0,13 (0,03; 0,27) | 0,25 | 0,06 (0,01; 0,17) | 0,23 | 0,26 |
Примечание. Здесь и далее: различия являются статистически достоверными при p<0,01.
Как видно в табл. 1, между экспрессионными профилями исследуемых генов в образцах миоматозных узлов MED12+ и MED12– обнаружены следующие различия:
1) уровень экспрессии генов PAPPA1, VCAN, PLA2R1, ESR1, AVPR1A, RANKL, KRT19, MMP11 и PCP4 в миоматозных узлах MED12+ достоверно повышен по сравнению с миоматозными узлами MED12–; и достоверное понижение экспрессии гена PLAG1;
2) уровень экспрессии гена HMGA2 в образцах миоматозных узлов MED12– повышен по сравнению с образцами миоматозных узлов MED12+, несмотря на видимое отсутствие статистической достоверности, что объясняется большим разбросом уровней экспрессии этого гена в разных миоматозных узлах. Зато на диаграмме отчетливо видно, что в образцах миоматозных узлов с молекулярным фенотипом MED12+ повышенная экспрессия гена HMGA2 практически не наблюдается (рис. 1).
Рис. 1. Экспрессионный профиль генов-кандидатов в миоматозных узлах с мутацией и без мутации в гене MED12.
Этот феномен побудил нас предпринять сравнительный анализ экспрессии генов-кандидатов в образцах миоматозных узлов MED12– с повышенным и пониженным уровнем экспрессии гена HMGA2 и в соответствующих образцах миометрия (табл. 2).
Таблица 2. Сравнение экспрессионного профиля генов-кандидатов в образцах миоматозных узлов MED12– с повышенной экспрессией гена HMGA2 и в соответствующих им образцах миометрия
| Гены | Миометрий, n=12 | Миоматозные узлы MED12– с повышенной экспрессией гена HMGA2 (n=16) | p-value | ||
| Me (Q1; Q3) экспрессии гена | xср экспрессии гена | Me (Q1; Q3) экспрессии гена | xср экспрессии гена | ||
| PAPPA1 | 0,11 (0,04; 0,22) | 0,22 | 0,02 (0,01; 0,06) | 0,10 | 0,04 |
| GRPR | 0,45 (0,05; 0,75) | 0,51 | 2,16 (0,95; 4,24) | 2,70 | 0,001 |
| TYMS | 3,39 (2,13; 5,53) | 4,08 | 5,75 (3,05; 9,82) | 7,31 | 0,09 |
| PLAG1 | 0,13 (0,06; 0,40) | 0,28 | 0,75 (0,29; 1,49) | 0,99 | 0,01 |
| VCAN | 2,39 (0,88; 6,82) | 8,00 | 0,20 (0,02; 0,78) | 1,74 | 0,008 |
| AVPR1A | 5,74 (4,85; 10,95) | 9,94 | 4,90 (3,46; 8,06) | 7,10 | 0,30 |
| ESR1 | 18,20 (10,23; 27,39) | 28,19 | 12,65 (4,89; 24,02) | 26,92 | 0,21 |
| PLA2R1 | 11,74 (5,82; 22,41) | 13,62 | 3,35 (1,35; 4,83) | 4,36 | 0,002 |
| RANKL | 0,01 (0,001; 0,01) | 0,01 | 0,01 (0,01; 0,03) | 0,02 | 0,05 |
| KLF11 | 5,11 (3,88; 5,87) | 4,75 | 3,24 (2,42; 5,60) | 4,28 | 0,31 |
| KRT19 | 3,25 (1,56; 6,16) | 3,72 | 0,24 (0,04; 0,49) | 0,97 | 0,001 |
| MMP11 | 1,74 (0,94; 2,38) | 2,21 | 2,93 (1,55; 7,26) | 6,51 | 0,10 |
| ADAM12 | 1,93 (0,39; 18,08) | 10,40 | 6,40 (0,92; 18,97) | 10,97 | 0,37 |
| MMP16 | 11,24 (6,40; 29,57) | 18,51 | 22,94 (9,27; 27,75) | 22,75 | 0,16 |
| PCP4 | 223,20 (88,54; 864,16) | 478,86 | 240,27 (86,95; 612,25) | 410,84 | 0,96 |
| SATB2 | 4,47 (2,68; 8,21) | 6,09 | 3,86 (1,47; 8,71) | 5,86 | 0,80 |
| WIF1 | 0,03 (0,01; 0,04) | 0,03 | 0,08 (0,02; 0,18) | 0,20 | 0,01 |
Примечание. p=0,05. Приемлемая граница статистической значимости — довольно большая вероятность ошибки (5%).
Как видно в табл. 2, в миоматозных узлах с повышенной экспрессией гена HMGA2 наблюдается достоверно повышенная экспрессия генов GRPR, PLAG1, WIF1 и достоверно сниженная экспрессия генов PAPPA1, VCAN, PLA2R1, KRT19 по сравнению с соответствующими образцами миометрия.
Для выяснения вопроса, имеются ли различия между экспрессионным профилем генов-кандидатов в миоматозных узлах MED12– с повышенной и пониженной экспрессией гена HMGA2 (HMGA2+ и HMGA2– соответственно), предпринят сравнительный анализ.
В табл. 3 видно, что в миоматозных узлах MED12– с повышенной экспрессией гена HMGA2 наблюдается повышенная экспрессия гена PLAG1 (гена полиморфной аденомы 1) и гена GRPR (гена гастрин-высвобождающего пептида) и пониженная экспрессия гена VCA по сравнению с миоматозными узлами MED12– с пониженной экспрессией гена HMGA2.
Таблица 3. Результаты сравнительного анализа экспрессионных профилей генов-кандидатов в образцах миоматозных узлов MED12– с HMGA2+ и образцах миоматозных узлов MED12– с HMGA2–
| Гены | MED12– с HMGA2+ (n=16) | MED12– с HMGA2– (n=27) | p-value | ||
| Me (Q1; Q3) экспрессии гена | xср экспрессии гена | Me (Q1; Q3) экспрессии гена | xср экспрессии гена | ||
| PAPPA1 | 0,02 (0,01; 0,06) | 0,10 | 0,04 (0,01; 0,24) | 0,30 | 0,22 |
| GRPR | 2,16 (0,95; 4,24) | 2,70 | 0,14 (0,04; 1,01) | 0,79 | 5,26e–4 |
| TYMS | 5,75 (3,05; 9,82) | 7,31 | 7,43 (2,69; 11,94) | 9,11 | 0,61 |
| PLAG1 | 0,75 (0,29; 1,49) | 0,99 | 0,08 (0,03; 0,52) | 0,49 | 3,42e–3 |
| VCAN | 0,20 (0,02; 0,78) | 1,74 | 0,93 (0,15; 15,39) | 13,36 | 0,03 |
| AVPR1A | 4,90 (3,46; 8,06) | 7,10 | 9,58 (7,02; 18,95) | 12,34 | 0,01 |
| ESR1 | 12,65 (4,89; 24,02) | 26,92 | 25,00 (7,78; 54,21) | 36,59 | 0,23 |
| PLA2R1 | 3,35 (1,35; 4,83) | 4,36 | 12,94 (8,34; 20,31) | 14,12 | 6,82e–5 |
| RANKL | 0,01 (0,01; 0,03) | 0,02 | 0,02 (0,01; 0,06) | 0,04 | 0,54 |
| KLF11 | 3,24 (2,42; 5,60) | 4,28 | 4,47 (2,29; 6,55) | 4,65 | 0,76 |
| KRT19 | 0,24 (0,04; 0,49) | 0,97 | 0,45 (0,08; 2,95) | 1,84 | 0,16 |
| MMP11 | 2,93 (1,55; 7,26) | 6,51 | 2,82 (0,69; 24,71) | 22,15 | 0,81 |
| ADAM12 | 6,40 (0,92; 18,97) | 10,97 | 3,43 (0,52; 30,78) | 18,75 | 0,62 |
| MMP16 | 22,94 (9,27; 27,75) | 22,75 | 14,36 (5,76; 27,74) | 18,53 | 0,20 |
| PCP4 | 240,27 (86,95; 612,25) | 410,84 | 214,35 (39,69; 503,97) | 365,49 | 0,77 |
| SATB2 | 3,86 (1,47; 8,71) | 5,86 | 3,20 (1,09; 11,94) | 7,67 | 0,99 |
| WIF1 | 0,08 (0,02; 0,18) | 0,20 | 0,06 (0,002; 0,15) | 0,25 | 0,32 |
Интерес представляют результаты иммуногистохимического исследования миоматозных узлов с молекулярным фенотипом MED12– и с повышенной и пониженной экспрессией гена HMGA2. Так, при определении суррогатного молекулярного подтипа опухолей в 39% случаев обнаружена повышенная экспрессия гена HMGA2 (рис. 2). При обзорной световой микроскопии микропрепаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, в миоматозных узлах с молекулярным фенотипом MED12– и повышенной экспрессией гена HMGA2 чаще обнаруживалась гиперваскуляризация по сравнению с образцами миоматозных узлов дикого типа (36,4% и 17,6% соответственно) (рис. 3а). Кроме того, в миоматозных узлах с молекулярным фенотипом MED12– и повышенной экспрессией гена HMGA2 чаще наблюдалась повышенная клеточность по сравнению с миоматозными узлами с пониженной экспрессией гена HMGA2 (рис. 3б).
Рис. 2. Результаты иммуногистохимического исследования с антителом к HMGA2.
а, б — положительная ядерная реакция в клетках лейомиомы; в, г — отрицательная реакция в клетках опухоли.
Рис. 3. Морфологические признаки в группе опухолей, связанных с мутацией HMGA2.
а — образование большого количества сосудов в структуре опухолевой ткани (гиперваскуляризация). Окраска гематоксилином и эозином, ×100; б — гиперцеллюлярные зоны в лейомиоме. Окраска гематоксилином и эозином, ×50.
Представлены данные, которые свидетельствуют о том, что при разных молекулярных фенотипах миомы матки, ассоциированных и не ассоциированных с соматическими мутациями в гене MED12 (MED12+ и MED12– соответственно), экспрессионный профиль определенных генов, первоначально отобранных в качестве потенциальных патогенетических маркеров миомы матки, достоверно различается. Главным различием является пониженный уровень экспрессии гена HMGA2 в миоматозных узлах MED12+ и, наоборот, гиперэкспрессия гена HMGA2 в миоматозных узлах MED12– по сравнению с соответствующими образцами миометрия. По-видимому, соматическая мутация в гене MED12 непосредственно влияет на экспрессию гена HMGA2.
Как известно, одной из функций гена HMGA2 является регуляция транскрипции. Этот ген часто подвергается амплификации и различным перегруппировкам, которые ведут к увеличению его экспрессии [17, 18]. Повышенная экспрессия гена HMGA2 способна индуцировать мезенхимальный и эпителиальный онкогенез, а также участвует в генезе доброкачественных и злокачественных опухолей, происходящих из тканей-производных мезенхимы, имеющих дизэмбриогенетическое происхождение. Чаще всего это опухоли пищевода, желудка и лейомиома [19].
Согласно данным настоящего исследования, в части миоматозных узлов с молекулярным фенотипом MED12– наблюдается гиперэкспрессия гена HMGA2, а в части — пониженная экспрессия гена HMGA2. Экспрессионный профиль других генов-кандидатов в миоматозных узлах MED12– с повышенной/пониженной экспрессией гена HMGA2 также различается. К тому же, согласно данным проведенного иммуногистохимического исследования, в 39% образцов миоматозных узлов с молекулярным фенотипом MED12– и HMGA2+ чаще, чем в образцах миоматозных узлов с молекулярным фенотипом MED12– и HMGA2–, определяется гиперваскуляризация и повышенная клеточность.
Таким образом, на данном этапе исследования получены результаты, свидетельствующие о том, что патогенез миомы матки, несомненно, гетерогенен. Для понимания роли как соматических мутаций в гене MED12, так и роли гена HMGA2 и других генов в патогенезе гетерогенных вариантов миомы матки и ее рецидивирования требуются дальнейшие исследования. Не исключено, что и фенотип пациенток, страдающих миомой матки с разными молекулярными фенотипами, имеет свои особенности, что, собственно, и предстоит выяснить в последующих исследованиях. Результаты нашей работы могут пролить свет на практическую значимость данной проблемы уже на этапе обследования пациенток с учетом маркеров MED12+/– и особенности гетерогенности молекулярного генотипа опухоли для определения тактики оперативного лечения, противорецидивной терапии и методов восстановительного лечения у больных репродуктивного возраста с миомой матки и бесплодием.
Источник финансирования. Номер гранта РНФ 23-15-00069.
Source of funding. The RGNF grant number is 23-15-00069.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Акуленко Л.В., Нерсесян Е.А., Кузнецова М.В.
Сбор и обработка материала — Нерсесян Е.А., Кузнецова М.В., Чернышенко Т.А., Ненахов Ф.В., Бурменская О.В., Тоноян Н.М., Михайловская Г.В., Свирепова К.А., Трофимов Д.Ю.
Статистическая обработка данных — Нерсесян Е.А., Раснер П.И.
Написание текста — Нерсесян Е.А., Акуленко Л.В., Кузнецова М.В., Бадлаева А.С.
Редактирование — Кузнецова М.В., Адамян Л.В., Акуленко Л.В., Асатурова А.В., Нерсесян Е.А.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
HMGA2 — кодируемый белок функционирует как архитектурный фактор, является важным компонентом энхансеосом, содержит структурные ДНК-связывающие домены и может действовать как фактор, регулирующий транскрипцию [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
PAPPA1 — обеспечивает активность металлоэндопептидазы. Расположен во внеклеточном пространстве, учувствует в ответе на фолликулостимулирующий гормон и глюкокортикоиды. Ортологичен человеческому PAPP-A [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
GRPR — гастрин-высвобождающий пептид (GRP) является мощным митогеном для неопластических тканей [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
TYMS — тимидилатсинтаза катализирует метилирование дезоксиуридилата до дезокситимидилата с использованием 10-метилентетрагидрофолата (метилен-THF) в качестве кофактора. Полиморфизмы в этом гене связывают с этиологией неоплазии, включая рак молочной железы, и ответом на химиотерапию [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
PLAG1 — протоонкоген, фактор транскрипции, активация которого приводит к усилению регуляции генов-мишеней, таких как IGFII, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. При сверхэкспрессии в культивируемых клетках наблюдается более высокая скорость пролиферации и трансформации. Другие гены-мишени, такие как CRLF1, CRABP2, CRIP2, PIGF, сильно индуцируются в клетках с индукцией PLAG1 [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
VCAN — кодируемый белок является основным компонентом внеклеточного матрикса, участвует в клеточной адгезии, пролиферации, миграции и ангиогенезе, играет центральную роль в морфогенезе и поддержании тканей [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
AVPR1A — белок, кодируемый этим геном, действует как рецептор аргинина-вазопрессина. Рецептор опосредует сокращение и пролиферацию клеток, агрегацию тромбоцитов, высвобождение фактора свертывания и гликогенолиз [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
ESR1 — белок, кодируемый этим геном, регулирует транскрипцию многих эстроген-индуцируемых генов, которые играют роль в росте, метаболизме, половом развитии, беременности и других репродуктивных функциях, и экспрессируется во многих нерепродуктивных тканях [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
PLA2R1 — ген представляет собой рецептор фосфолипазы A2. Полиморфизмы в этом локусе связаны с восприимчивостью к идиопатической мембранозной нефропатии [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
RANKL — участвует в регуляции функций факторов некроза опухоли и клеточного апоптоза [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
KLF11 — промоторные области отвечают за структурную целостность эпителиальных клеток, экспрессируются в различных тканях, в том числе в эндометрии, яичнике, плаценте и других. Белок часто метилирован в тканях миом, тогда как в морфологически неизмененном миометрии метилирование отсутствует [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
KRT19 — участвует в разрушении внеклеточного матрикса и ремоделировании тканей, часто метилирован в тканях миом, тогда как в морфологически неизмененном миометрии метилирование отсутствует [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
MMP11 — участвует в нормальных физиологических процессах созревания органов репродуктивной системы в период эмбрионального развития [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
ADAM12 — ген участвует в различных биологических процессах, включая взаимодействие «клетка — клетка» и клеточный матрикс. Экспрессия этого гена была использована в качестве сывороточного маркера внутриутробного развития. Изоформы связаны с мембраной [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
MMP16 — белки семейства матриксных металлопротеиназ (MMP) участвуют в разрушении внеклеточного матрикса в эмбриональном развитии, репродукции и ремоделировании тканей [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
PCP4 — обеспечивает активность связывания ионов кальция и кальмодулина. Участвует в сигнальном пути кальмодулин-зависимой киназы и в позитивной регуляции дифференцировки нейронов. Биомаркер болезни Гентингтона и лейомиомы [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
SATB2 — ген кодирует ДНК-связывающий белок, специфически связывающий участки прикрепления ядерного матрикса. Кодируемый белок участвует в регуляции транскрипции и ремоделировании хроматина [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
WIF1 — ген действует как ген-супрессор опухоли, он эпигенетически подавляется при различных видах рака [база данных https://www.ncbi.nlm.nih.gov].
1 В дальнейшем в тексте молекулярный фенотип миомы матки с соматической мутацией в гене MED12 обозначается как MED12+, а без мутации — как MED12–.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
