Насколько велик риск развития тромбоэмболии в программах ЭКО?

Технология экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) успешно используется для преодоления бесплодия уже более 40 лет. По данным отчета Международного комитета по мониторингу вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (ICMART), в 2014 г. в мире с помощью ЭКО родилось более 7 млн детей [1], а ежегодный прирост числа выполненных циклов ВРТ составляет около полумиллиона [2]. Согласно регистру Российской Ассоциации Репродукции Человека (РАРЧ), в России с 1995 по 2018 гг. выполнено 1 067 514 циклов ВРТ (включая внутриматочную инсеминацию), при этом известно о рождении 263 341 ребенка после процедур ЭКО, инъекции сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки и переносов размороженных эмбрионов [3]. Состояние репродуктивного здоровья нации и рост числа бесплодных пар дают основания предполагать, что доля индуцированной беременности, т. е. беременности, наступившей в результате применения различных стимулирующих препаратов и вспомогательных технологий, будет неуклонно расти.

Связь между стимуляцией яичников и тромбозом впервые описана M. Mozes и соавт. в 1965 г. [4], в последующем все чаще стали появляться публикации, свидетельствующие об этом осложнении. Еще в 2012 г. группа ученых из Швеции проанализировала число тромботических событий во время беременности с учетом метода ее наступления: самостоятельно или посредством ВРТ. В анализ включили 964 532 родов за период с 1999 по 2008 г. Частота тромботических событий при спонтанной беременности определена как 0,02 %, в то время как в программах ЭКО она в 10 раз выше — 0,2 % (OR 2,7; 95 % CI 2,1—3,6; p=0,034). При этом максимальное количество тромбозов диагностировано в первом триместре беременности (OR 9,8; 95 % CI 6,7—14,3; p<0,0001) [5].

Аналогичные результаты получены в 2017 г. M. Sennström и соавт. при проведении метаанализа. Установлено, что антенатальный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ЭКО удваивается по сравнению со спонтанной беременностью (OR 2,18; 95 % CI 1,63—2,92, p<0,0001). При этом максимальный риск зарегистрирован в первом триместре, что, в свою очередь, связано со 100-кратным увеличением риска развития ВТЭ на фоне проявлений синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Представлены интересные данные о времени возникновения тромботического события: интервал от переноса эмбриона до ВТЭ составлял от 3 до 112 дней, а интервал от переноса эмбриона до артериальной тромбоэмболии — от 3 до 28 дней. В анализируемых статьях, включенных в метаанализ, данные о проведении тромбопрофилактики не указаны [6].

На максимальный риск развития тромбозов в первом триместре беременности после проведения программ ВРТ указывает работа чешских ученых, выполненная в 2019 г. Частота тромбоэмболии в первом триместре беременности после ЭКО составила 0,2 %, что в 10 раз выше, чем в популяции женщин со спонтанной беременностью. По результатам проведенного метаанализа, беременность после ЭКО в 6—7 % случаев осложняется СГЯ, и у женщин этой группы абсолютный риск развития ВТЭ в первом триместре составил 1,7 %, что в 100 раз выше, чем в общей популяции. По времени реализации тромботического события для венозных и артериальных тромбозов (АТ) получены различные данные. У пациенток без СГЯ венозный тромбоз возникает в среднем через 57, при развитии СГЯ — через 18 дней. АТ определены только у женщин с СГЯ и зарегистрированы во временном интервале 3—28 дней от момента переноса эмбриона [7].

Беспрецедентное по числу проанализированных циклов ВРТ (788 007) проспективное исследование, выполненное французскими учеными, показало, что беременность в циклах стимуляции яичников сопровождается более высоким риском развития ВТЭ по сравнению со спонтанной беременностью (скорректированный по возрасту RR 1,74; 95 % CI 1,30—2,34). Частота случаев ВТЭ и АТ в течение первого триместра была выше у женщин после ЭКО по сравнению с пациентками контрольной группы (RR (ВТЭ) 3,29; 95 % CI 2,24—4,81; RR (AT) 2,63, 95 % CI 1,06—6,51). Исследователи пришли к выводу, что пациентки после программ ВРТ подлежат индивидуальному мониторингу тромботических осложнений [8].

Масштабность проведенных исследований, качество дизайна и статистической обработки полученного материала свидетельствуют о том, что ВРТ увеличивают риск развития тромботических событий, которые, как правило, реализуются отсрочено, после того как пациентка уходит из-под наблюдения репродуктолога в общую акушерско-гинекологическую сеть. В связи с этим представляется целесообразным выделять группы риска развития ВТЭ на этапе подготовки к реализации программ ВРТ и осуществлять индивидуальное мониторирование состояния этих пациенток.

Известно более 100 факторов риска развития тромботических событий, которые могут быть управляемыми или неуправляемыми. При этом реализация тромбоза ассоциируется либо с множественным сочетанием неуправляемых факторов, либо сопряжена с наложением неуправляемых факторов риска на какое-либо временное фоновое протромботическое состояние, будь то онкологическое заболевание, оперативное вмешательство, травма или беременность, ВРТ и ряд других.

На этапе подготовки к программам ВРТ целесообразно выделять факторы риска развития тромбоза, предшествующие протоколу стимуляции и факторы риска, специфичные для проведения цикла ЭКО. В качестве наиболее значимых факторов риска развития ВТЭ определены: носительство генетических тромбофилий, антифосфолипидный сидром (АФС), ожирение и старший репродуктивный возраст, а при наступлении беременности — СГЯ и особенности подготовки к переносу эмбриона.

Согласно последней классификации, предложенной международным обществом по тромбозу и гемостазу в 2013 г. [9], тромбофилии классифицируются на врожденные и приобретенные, с высоким и низким риском развития тромботических событий. Достаточная доказательная база относительно высокого абсолютного риска развития тромбозов представлена только для врожденного дефицита антикоагулянтов (антитромбина, протеинов C и S), мутации в гене II (протромбин) фактора и в гене V фактора (мутация Лейден), а также для приобретенной тромбофилии — АФС.

В табл. 1 [10—14] представлены данные о риске развития тромбозов, ассоциированных с беременностью, при носительстве тромбофилий.

Таблица 1. Риск развития тромботических событий в процессе гестации при наличии тромбофилий [10—14]

Примечание. ВТЭ — венозная тромбоэмболия.

Необходимо отметить, что наличие врожденной тромбофилии не означает гарантированную реализацию тромботического события. По результатам исследования S.M. Nelson, только 40 % женщин, перенесших венозные тромбозы в программе ЭКО, являлись носителями полиморфизмов генов белков системы гемостаза [15]. Частота выявления тромбофилий при АТ еще ниже — 19—26 % [16]. В наблюдательном исследовании E. Grandone и соавт. ни у одной из 31 женщины с наследственной тромбофилией высокого риска не развился тромбоз во время стимуляции яичников. Всего проанализировано 747 циклов у 305 женщин, реализовалось 6 тромботических событий у 4 пациенток (3 артериальных и 3 венозных тромбоза), что соответствует 1,6/100 000 циклов/женщин. Основными факторами, значимо связанными с развитием тромбозов после ЭКО, явились возраст старше 39 лет и умеренная гипергомоцистеинемия (OR 15,2 и 14,4 соответственно) [17].

Достаточно подробно роль дополнительных факторов риска развития ВТЭ при беременности после ЭКО отражена в работе P. Henriksson и соавт. [18]. Авторы разделили пациенток на 3 группы в зависимости от величины индекса массы тела (ИМТ): <25; 25—29,9 и ≥30 кг/м². Анализ данных показал, что риск развития ВТЭ в процессе ЭКО не зависит от ИМТ (p=0,46). Последующая корректировка и оценка ИМТ в многофакторной модели не изменили полученных данных. Максимальный вклад в реализацию тромботических событий определен для многоплодной беременности (OR 2,12; 95 % CI: 1,38—3,28). Представленное заключение свидетельствует о том, что до тех пор, пока не будут получены данные с хорошей степенью доказательности о влиянии традиционных факторов риска на реализацию ВТЭ в программах ЭКО, необходимо осторожно экстраполировать показания к тромбопрофилактике, полученные у пациенток с самопроизвольной беременностью, на пациенток с индуцированной беременностью.

Программа ВРТ, во время которой осуществляется перенос женщине замороженных-размороженных эмбрионов, сопровождается существенно более низким риском развития ВТЭ. Данная закономерность убедительно продемонстрирована шведскими исследователями в общенациональном когортном исследовании, включившем 902 891 женщину, родившую первого ребенка в возрасте 15—50 лет с 1 января 1992 г. по 31 декабря 2012 г. после программы ЭКО. Анализировали риск развития ВТЭ при переносе свежих и размороженных эмбрионов. Установлено, что у женщин, родивших после ЭКО с переносом свежих эмбрионов, частота ВТЭ в первом триместре более чем в 8 раз выше (OR 8,96; 95 % CI 6,33—12,67) по сравнению с женщинами, родившими после естественного зачатия. Частота ВТЭ у женщин, родивших после переноса размороженных эмбрионов, не увеличивалась в течение первого триместра [19]. Представленная закономерность укрепляет концепцию о том, что гиперкоагуляционное состояние, предшествующее реализации ВТЭ, обусловлено стимуляцией яичников.

Наступление беременности в программах ВРТ является самостоятельным независимым фактором риска развития тромбозов. Данная закономерность отмечена в работах итальянских ученых. В 2018 г. M. Villani и соавт. в проспективном сравнительном исследовании, направленном на оценку риска развития ВТЭ при неудачных и успешных циклах ЭКО, показали, что наступление беременности в цикле увеличивает риск развития ВТЭ практически в 14 раз (OR 13,94; 95 % CI 1,41—137,45) [20]. С другой стороны, по данным международного реестра RIETE, в котором E. Grandone и соавт. проанализировали 41 эпизод ВТЭ, ассоциированный с ЭКО, определено, что риск развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) сопряжен с неудачным циклом ЭКО (OR 5,0; 95 % CI 1,2—20,7) [21].

Ассоциацию риска развития ВТЭ с многоплодной беременностью определили датские исследователи. В когортное исследование на основе национальных регистров включено 18 787 беременностей после ЭКО. Ученые указали не только на увеличение риска развития тромбозов во время беременности после программ ВРТ (OR 3,0; 95 % CI 2,1—4,3), но и на роль многоплодия в реализации ВТЭ. Так, коэффициент заболеваемости венозным тромбозом во время беременности составлял 2,8 (95 % CI 1,9—4,1) при одноплодной и 4,4 (95 % CI 2,4—8,3) при многоплодной беременности после ЭКО по сравнению с беременностями, наступившими естественным путем. При этом в послеродовом периоде статистически значимый риск развития ВТЭ определен только для многоплодия (OR 3,9; 95 % CI 1,7—8,8), а не для родов при одноплодных беременностях (OR 1,2; 95% CI 0,6—2,8) [22].

СГЯ является основным ятрогенным осложнением, связанным со стимуляцией яичников в программах ЭКО. Частота СГЯ заметно варьирует и составляет от 0,5 до 5 % [23]. По последним данным, тяжелые формы синдрома, являющиеся показанием к госпитализации, встречаются в 1 % случаев и ассоциированы, как правило, с назначением хорионического гонадотропина (ХГЧ) в качестве триггера овуляции [24].

С целью профилактики развития СГЯ в циклах ЭКО разработаны различные схемы оценки риска синдрома, которые включают клинико-анамнестические характеристики пациенток: возраст меньше 30 лет, ИМТ <18 кг/м², синдром поликистозных яичников и СГЯ в анамнезе [25]. Однако наиболее важны для стратификации пациенток в группу риска объективно полученные данные: количество антральных фолликулов >20 в обоих яичниках и уровень антимюллерова гормона >3,36 нг/мл [26]. Ученые из Китая предложили модель прогнозирования СГЯ, согласно которой количество антральных фолликулов (более 19), уровень антимюллерова гормона на 3-й день менструального цикла (более 5,2 нг/мл) и уровень прогестерона (более 1,16 нмоль/л) в день использования ХГЧ определяют высокий риск развития СГЯ. Значение площади под кривой (AUC) составило 0,96 (95 % CI 0,94—0,98) при чувствительности 0,92 и специфичности 0,91 [27].

Несмотря на то, что именно у пациенток с СГЯ отмечен наиболее высокий риск развития ВТЭ, исследования показателей системы гемостаза в этой когорте крайне ограничены. Чаще лабораторная диагностика проводится при уже реализованном СГЯ с целью контроля за состоянием пациентки и динамикой течения заболевания. Перспективным является изучение показателей системы гемостаза на этапе прогнозирования СГЯ, которые провели S. Li и соавт. в 2021 г. В проспективном исследовании, включавшем 51 пациентку с СГЯ, определяли маркеры коагуляционного гемостаза (комплекс тромбин-антитромбин (ТАТ), растворимый тромбомодулин (ТМ) и системы фибринолиза (альфа-2-антиплазмин (α2-АП), ингибитор активатора плазминогена I типа (PAI-I), дисбаланс которых лежит в основе патогенеза тромботических событий при СГЯ. Ученые получили следующие результаты: во-первых, у пациенток с реализованным СГЯ отмечается повышение уровня ТАТ, PAI-1 и α2-АП при снижении уровня ТМ; во-вторых, определены пограничные показатели значений обозначенных маркеров, позволяющих прогнозировать не только риск реализации СГЯ в группе риска, но и степень тяжести, при этом наиболее чувствительным маркером оказался PAI-I [28].

Состояние системы гемостаза в цикле стимуляции яичников характеризуется увеличением коагуляционного потенциала крови, которое обусловлено повышением уровня прокоагулянтных факторов (фибриногена, фактора Виллебранда, факторов VIII и V), нарушением резистентности фактора Va к активированному протеину С (APC-R), снижением уровня физиологических антикоагулянтов (антитромбина и протеина S) и фибринолитической активности крови [29]. На протяжении всего цикла стимуляции яичников прогрессивно снижается уровень ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) [30]. Характерное для циклов ЭКО состояние гиперкоагуляции ранее однозначно связывали с супрафизиологическими уровнями эстрадиола. В настоящее время появились работы, ставящие под сомнение данное утверждение. Так, например, ученые из Израиля при изучении изменений в системе гемостаза во время цикла ЭКО с использованием тромбоэластограммы (ТЭГ) пришли к выводу, что связь между уровнями эстрадиола и показателями ТЭГ отсутствует, при этом отмечается сохраняющаяся во всем цикле стимуляции яичников гиперкоагуляция [31]. Аналогичные данные получили ученые из Индонезии. Для оценки параметров системы гемостаза они также использовали интегральный тест — тромбоэластографию. Согласно выводам авторов, нет статистически значимой корреляции между повышенным уровнем эстрадиола и индексом свертывания крови (rs=0,054; p=0,827) и между повышенным уровнем эстрадиола и временем фибринолиза (rs= –0,151; p=0,536). Наблюдалась умеренная значимая взаимосвязь между возрастом и индексом свертывания крови (rs= –0,430; p=0,033) [32].

О.П. Томилина и соавт. (2015) исследовали показатели системы гемостаза у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием в цикле ЭКО и определили, что только у 21,2 % женщин группы исследования отсутствовали отклонения в показателях системы гемостаза. Повышенная генерация тромбина в тесте калиброванной тромбографии отмечена в 31,5 % случаев, угнетение фибринолиза в 26,1 % и сочетанные нарушения у 21,2 % пациенток [33]. Повышение генерации тромбина при проведении цикла стимуляции также продемонстрировано ранее исследователями из Швеции [34]. Несмотря на то, что прокоагулянтный эффект накапливается во время всего цикла стимуляции, конечное тромботическое событие часто связано с введением экзогенного ХГЧ [35]. После воздействия ХГЧ уровни фибриногена и факторов II, V, VII, VIII и IX повышаются через 2 дня, а активация фибринолиза запаздывает, максимально активизируясь через 7—8 дней [36], что, возможно, приводит к декомпенсации баланса в системе гемостаза, реализующееся тромботическим событием.

Необходимо отметить, что до настоящего времени патогенетические механизмы возникновения ВТЭ во время ЭКО до конца не изучены. Новым направлением изучения возможных взаимосвязей между изменениями уровня стероидных гормонов и гиперкоагуляцией в циклах стимуляции является изучение микровезикул (MVs) и экспрессируемых ими биологически активных веществ. Так, например, исследователи из Швеции в ряде последовательных исследований показали, что стимуляция яичников сопровождается не только значительным увеличением MVs тромбоцитарного происхождения [37], но и сдвигом в уровнях 72 белков MVs. При этом 20 % измененных белков связано с каскадом коагуляции [38]. Однако данное явление необходимо дополнительно исследовать в клиническом контексте.

Описанные выше молекулярные изменения могут взаимодействовать с генетическими и/или приобретенными тромбофилиями, что может увеличивать гемостатический дисбаланс и риск развития тромботических событий [39].

Таким образом, разнонаправленные изменения в системе гемостаза в циклах ЭКО различными путями приводят к повышению образованию тромбина. Понимание ключевой роли тромбина в реализации тромботических событий обосновывает основную стратегию тромбопрофилактики, смысл которой заключается в предупреждении избыточного тромбинообразования [40]. Единственный метод осуществить подобную профилактику в цикле зачатия и во время беременности — назначение низкомолекулярного гепарина (НМГ), который не обладает тератогенным действием и не проникает через плаценту.

При планировании программ ВРТ следует индивидуально подходить к выбору метода профилактики тромбоэмболических осложнений, взвешивая все факторы риска. Рекомендации различных международных сообществ по вопросам тромбозов, связанных с реализацией репродуктивной функции женщины, не тождественны в своих утверждениях. Руководящие принципы Американского общества гематологии ограничивают применение антитромботической профилактики в программах ВРТ. Последняя показана только пациенткам при развитии СГЯ и не рекомендована к проведению рутинно или женщинам групп риска [41].

При этом именно исследователями из США проведен анализ экономических затрат, связанных с лечением ВТЭ при СГЯ и профилактикой ВТЭ у женщин групп риска развития СГЯ. Результаты показали, что стоимость лечения ВТЭ одной пациентки с СГЯ составила 5 940 евро (от 3405 до 38 727 евро), а стоимость профилактического использования НМГ на одну пациентку — 4134 евро (от 2705 до 23 192 евро). Экономия составила от 19 до 23 192 евро за профилактику эпизода ВТЭ на одного пациента. Анализ чувствительности показал, что профилактика ВТЭ является экономически эффективной, если заболеваемость ВТЭ в популяции СГЯ превышает 2,79 %. Тромбопрофилактика была экономически эффективной в течение 16 нед лечения [42]. Рекомендации Шведского общества акушеров и гинекологов основаны на принципах, что НМГ следует назначать женщинам групп риска развития ВТЭ перед проведением процедуры ЭКО [14, 43]. А в случае развития СГЯ тромбопрофилактику следует продолжать до разрешения СГЯ или, как минимум, до 12 нед. беременности. При наличии у пациентки других факторов риска применение НМГ следует продолжить. При отсутствии беременности у пациенток с СГЯ тромбопрофилактику рекомендуется осуществлять в течение не менее 4 нед после разрешения СГЯ. В табл. 2 [14, 43] представлены основные принципы стратификации пациенток в группы риска развития ВТЭ во время проведения ЭКО и подходы к их профилактике.

Таблица 2. Стратегия оценки риска развития тромботических событий и выбора тактики тромбопрофилактики, рекомендованная Шведским обществом акушеров и гинекологов [14, 43]

Примечание. ВТЭ — венозная тромбоэмболия; АФС — антифосфолипидный синдром; ИМТ — индекс массы тела; ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение.

Необходимо отметить, что в Российских клинических рекомендациях «Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация» [44] риск развития тромботических осложнений при проведении процедур ВРТ не рассматривается. Принципы проведения тромбопрофилактики представлены только в случае реализации СГЯ, которые заключаются в назначении НМГ в профилактических дозах, при этом продолжительность тромбопрофилактики индивидуальна и определяется показателями коагулограммы, факторами риска и наступлением беременности [45].

Российская научная школа под руководством академика А.Д. Макацария, специализирующаяся на оказании помощи женщинам с патологией системы гемостаза, еще в 2014 г. предложила стратегию определения риска и профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития ВТЭ при проведении программ ВРТ (табл. 3) [46]. При этом в основу положен индивидуальный подход с привлечением междисциплинарной команды специалистов для выбора оптимальных методов проведения стимуляции яичников и тромбопрофилактики.

Таблица 3. Рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений у женщин, включенных в программы экстракорпорального оплодотворения

Примечание. ВТЭ — венозная тромбоэмболия; СГЯ — синдром гиперстимуляции яичников; НМГ — низкомолекулярный гепарин.

АФС является доказанным фактором риска развития тромботических и гестационных осложнений у беременных. В общей популяции пациентки с АФС встречаются не часто, а среди женщин с нарушенной репродуктивной функцией их доля достаточно высока [46]. Тактика тромбопрофилактики у пациенток с АФС представлена только в протоколе «Профилактика ВТЭ» [47] и заключается в назначение НМГ в повышенных профилактических дозах в течение всей беременности (вне зависимости от способа ее наступления) и 6 нед. послеродового периода. Наиболее детально и последовательно этот вопрос освещен в рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR) по вопросам здоровья женщин и планирования семьи при АФС. Общество рекомендует индивидуальный подход к пациенткам в протоколе ВРТ с соблюдением общих принципов, которые заключаются в следующем: прием ацетилсалициловой кислоты необходимо прекратить за 3 дня до пункции яичников и возобновить на следующий день после манипуляции. Пациенты, принимающие НМГ, должны прекратить его за 12 часов до пункции яичников и возобновить в тот же день, если нет кровотечения. Прием НМГ следует продолжать во время беременности [14]. Схематически алгоритм антитромботической профилактики у пациенток с АФС в циклах ВРТ представлен на рисунке.

Алгоритм антитромботической профилактики у пациенток с антифосфолипидным синдромом в цикле ВРТ.

НМГ — низкомолекулярный гепарин.

Таким образом, несмотря на различные подходы научных сообществ к профилактике ВТЭ в циклах ВРТ, понимание патофизиологии тромбозов во время проведения циклов ЭКО неизбежно предполагает стратификацию риска развития ВТЭ и проведение индивидуальной тромбопрофилактики.

Обобщая накопленные данные, можно сказать, что единые подходы к оценке риска развития ВТЭ как на этапе планирования ВРТ, так и при наступлении беременности, отсутствуют.

Учитывая, что потребность в данных технологиях будет только расти, и к ним будут чаще прибегать пациентки старшего репродуктивного возраста с большим багажом соматической патологии, необходимо проведение многоцентровых исследований для выработки стратегии оценки риска, основанной не только на данных анамнеза, но и на определении биомаркеров, что позволит клиницистам принять решение о необходимости персонифицированной тромбопрофилактики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.