Введение

Высокая частота возникновения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) после получения боевой травмы обусловлена патологическими процессами, протекающими в организме в период ранения и после него. Такие повреждения характеризуются наличием особого механизма развития, связанного с воздействием ранящего снаряда, острой массивной кровопотерей, сопровождающей боевую травму, нередко сочетанным характером огнестрельных повреждений, а также с гиподинамией, обусловленной длительной эвакуацией к месту оказания медицинской помощи. Обширные повреждения органов и тканей приводят к развитию острой травматической коагулопатии [1]. Дополнительными факторами риска ВТЭО являются высокий уровень психоэмоционального стресса, массивные гемотрансфузии, а также длительная иммобилизация раненых после боевой травмы [1—3].

К настоящему времени показана польза антикоагулянтной терапии на основе персонализированного подбора дозировок препарата с помощью лабораторного мониторинга в особых группах пациентов (так называемый персонализированный подход) [4—6].

Вместе с тем в реальной практике при лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК) у раненых используют низкомолекулярные гепарины (НМГ) в стандартных дозах без учета массы тела и состояния системы гемостаза. С учетом дополнительных факторов риска ВТЭО, наблюдающихся у раненых, исследование эффективности персонализированного подхода к антикоагулянтной терапии представляется актуальным.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность режима применения НМГ в лечении дистальных ТГВНК у раненых после боевой огнестрельной травмы, основанного на достижении целевых диапазонов скорости роста сгустка (V) теста тромбодинамики (ТД) и анти-Xa-активности (aXa) по сравнению с назначением антикоагулянтов в зависимости от массы тела.

Материал и методы

Проведено одноцентровое проспективное исследование, получившее название «Оптимизация Подходов к антикоагулянтной теРАпии для профилактики и лечения Венозных тромбоэмболических осложнений у рАненых» (ОПРАВА) [8, 9] (рис. 1). Исследование было проведено в период с ноября 2022 г. по май 2023 г. в клиниках Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Рис. 1. Дизайн исследования.

В исследование включили 60 раненых, получивших боевую огнестрельную травму, у которых на этом фоне развился ТГВНК.

Критерии включения в исследование: мужской пол; возраст старше 18 лет; наличие боевой огнестрельной травмы (минно-взрывная, осколочные, пулевые ранения) с последующим оперативным вмешательством; отсутствие признаков продолжающегося наружного или внутреннего кровотечения; подтвержденный дистальный окклюзивный ТГВНК (берцовых вен и/или венозных синусов голени без перехода на подколенную вену).

Критерии исключения из исследования: отказ от участия в исследовании; тромбоцитопения; заболевания соединительной ткани; злокачественные новообразования; выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по Чайлд—Пью) и хроническая болезнь почек 4—5-й стадии; наличие ранее перенесенных тромбозов вен нижних конечностей; нарушение сердечного ритма в анамнезе.

Больных случайным образом распределили в две группы. В основную группу вошли 30 пациентов, у которых проводили подбор и коррекцию доз НМГ до достижения рекомендованного параметра V теста ТД и целевого диапазона aXa. В группу сравнения включили 30 раненых, которым назначали антикоагулянтную терапию в соответствии с российскими клиническими рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений [7].

В основной группе для проведения лабораторных исследований использовали пробу крови, взятую с помощью пункции локтевой вены в вакуумную пробирку с цитратом натрия в концентрации 3,2% после сброса первой порции крови. Отобранную после центрифугирования при 1600g в течение 15 мин плазму использовали для определения aXa, которое проводили на автоматическом коагулометре АСТ ТОР 500 (Instrumentation Laboratory Company, Италия) хромогенным методом, результаты выражали в МЕ/мл.

Тест ТД выполняли из плазмы, приготовленной согласно рекомендациям производителя. Оценивали V (мкм/мин) с использованием оригинальных реагентов и системы диагностической лабораторной «Регистратор Тромбодинамики Т2» (ООО «Гемакор», Москва, Россия) [10].

Лабораторные исследования проводили на пике действия препарата (через 3—4 ч после введения) для оценки безопасности и в исходе (перед очередной инъекцией) для оценки эффективности, на 3-и сутки от назначения антикоагулянтной терапии. Рекомендованный диапазон V на пике составлял 7—14 мкм/мин, на исходе — 13—23 мкм/мин [10], целевые значения aXa на пике составляли 0,5—1,1 МЕ/мл, на исходе — 0,3—0,6 МЕ/мл [11].

В случае одновременного отсутствия достижения рекомендованных значений параметра теста ТД и aXa (на исходе терапии) в основной группе проводили подбор дозы НМГ с увеличением дозировки препарата. Шаг составлял 20 мг эноксапарина с последующим лабораторным контролем каждые 3 сут терапии до достижения целевых значений (рис. 2). При достижении рекомендованного диапазона V теста ТД и aXa контроль лабораторных показателей осуществляли с частотой 1 раз в 7 сут. В группе сравнения пациенты на всем протяжении исследования получали лечебные дозы эноксапарина в зависимости от массы тела (1 мг/кг 2 раза в сутки).

Рис. 2. Схема назначения НМГ в основной группе.

Для оценки эффективности антикоагулянтной терапии в качестве критерия выбрали частоту рецидива или прогрессирования тромбоза. Дополнительными критериями оценки стали сроки частичной и полной реканализации тромбоза по данным ультразвукового ангиосканирования (УЗАС) [12, 13]. Кроме того, изучили показатели теста ТД и aXa на исходе действия антикоагулянтного препарата (остаточная концентрация).

С целью оценки безопасности терапии изучали частоту кровотечений, а также параметры теста ТД и aXa на пике действия антикоагулянтного препарата (через 3—4 ч после введения).

Исследование магистральных вен нижних конечностей проводили с помощью стационарных и портативных ультразвуковых сканеров. Контрольные ультразвуковые исследования для оценки течения тромботического процесса проводились 1 раз в 3 сут.

Учитывая особенности боевой огнестрельной травмы, необходимости многоэтапных хирургических вмешательств в абсолютном большинстве случаев, в качестве антикоагулянтной терапии использовали лечебные дозы НМГ длительно, не менее 1,0—1,5 мес. Перевод пациентов на пероральные антикоагулянты осуществляли после завершения лечения всех огнестрельных ран.

Вне зависимости от алгоритма антикоагулянтной терапии у всех пациентов использовали компрессионный трикотаж 2-го класса на протяжении всего периода наблюдения. Хирургическое лечение по поводу тромбоза глубоких вен (ТГВ) и хирургическая профилактика тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у раненых обеих групп не потребовались и не проводились.

Этическая экспертиза. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (протокол от 30 мая 2023 г. №278). Всеми пациентами было подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ. Данные представлены в виде абсолютных значений (абс.) и относительных значений (%), среднего значения и стандартного отклонения (M±σ). Данные с распределением, отличным от нормального, представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me [Q₁; Q₃]). Проверяли нормальность распределения с помощью критерия Шапиро—Уилка. Сравнение между количественными параметрами проводили с использованием критерия Манна—Уитни, между качественными параметрами — с помощью точного теста Фишера.

Результаты

Среднее время от получения боевой огнестрельной травмы до возникновения ТГВНК составило 9,9±7,6 сут. Средний период наблюдения за ранеными в процессе лечения составил 45±12 сут. Общие сравнительные характеристики групп, а также сравнение особенностей ранений и выполненных оперативных вмешательств представлены в табл. 1—3.

Таблица 1. Общие характеристики пациентов обеих групп

Таблица 2. Характеристика ранений у пациентов обеих групп

Примечание. МВР — минно-взрывное ранение.

Таблица 3. Характеристика оперативных вмешательств у пациентов обеих групп

Примечание. Раненым с боевой огнестрельной травмой оказывали многоэтапное хирургическое лечение, соответственно, число оперативных вмешательств превышает число пациентов.

До начала терапии при компьютерной томографии-ангиографии было выявлено 4 случая немассивной ТЭЛА в основной группе и 5 случаев в группе сравнения.

При оценке эффективности назначенной антикоагулянтной терапии случаев рецидива или прогрессирования дистальных ТГВНК отмечено не было (табл. 4). В основной группе частичная и полная реканализация тромбированных сегментов венозного русла наступала быстрее. За время наблюдения признаков кровотечения не было выявлено ни в одном случае.

Таблица 4. Эффективность и безопасность терапии в исследуемых группах

В основной группе диапазон целевых доз эноксапарина составил от 60 до 120 мг 2 раза в сутки, с среднем 92,7±17 мг. В группе сравнения диапазон доз эноксапарина составил от 60 до 100 мг 2 раза в сутки, в среднем 77±3 мг.

В основной группе медиана и межквартильный интервал значения параметра V (мкм/мин) на пике действия препарата составили 7,4 [6,45; 8,3] мкм/мин, на исходе — 13,9 [13,4; 17,3] мкм/мин, диапазон aXa составил на пике 0,9 [0,7; 1,05], на исходе 0,5 [0,4; 0,575] при назначении целевых доз НМГ.

В группе сравнения медиана и межквартильный интервал значения параметра V (мкм/мин) на пике действия препарата составили 8,9 [7,4; 11,0] мкм/мин, на исходе — 19,7 [14,2; 24,9] мкм/мин, диапазон aXa составил на пике 0,7 [0,5; 0,9], на исходе 0,25 [0,1; 0,43].

При сравнительном анализе результатов установлены статистически значимые различия между данными, полученными в изучаемых группах (табл. 5).

Таблица 5. Сравнение параметров скорости роста сгустка (V) теста тромбодинамики (ТД) и анти-Xa-активности (aXa) в исследуемых группах (Me [25; 75])

Примечание. * — при сравнении групп p<0,05. Пик — определение через 3—4 ч после введения эноксапарина, исход — определение перед очередным введением эноксапарина; значения в основной группе указаны при достижении целевых доз эноксапарина.

Обсуждение

В проведенном исследовании не выявлено различий в частоте рецидива и прогрессирования дистальных ТГВНК при использовании разных режимов дозирования НМГ у раненых с боевой огнестрельной травмой. При сравнении дополнительных показателей эффективности антикоагулянтной терапии установлено более раннее достижение сроков частичной и полной реканализации в группе персонализированного подхода.

Не обнаружено научных работ, рассматривающих индивидуализацию лечения ВТЭО у раненых с боевой огнестрельной травмой. Опубликованные исследования ориентированы в основном на профилактику ВТЭО [14, 15]. Вместе с тем раненые с боевой огнестрельной травмой — это в большинстве случаев лица молодого возраста, у которых разработка оптимального подхода в лечении ТГВНК позволит уменьшить частоту развития посттромботической болезни и, следовательно, улучшить их трудоспособность в дальнейшем.

Оценка факторов риска развития геморрагических осложнений на фоне приема разных антикоагулянтов, учет особенностей мониторинга их эффективности и безопасности крайне важны для практикующих врачей различных специальностей [6]. При этом особое значение приобретает вопрос выбора методики лабораторного мониторинга антикоагулянтной терапии. В результате своего исследования В.И. Петров. и соавт. [17] пришли к выводу, что недостаточно активный лабораторный мониторинг и, как следствие, отсутствие коррекции дозы антикоагулянтного препарата приводит к тому, что оптимальный терапевтический диапазон гипокоагуляции, который обеспечивает максимальную эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии, часто не был достигнут у пациентов при лечении тромбоза вен нижних конечностей.

В настоящее время все чаще появляются научные работы, в которых показаны преимущества мониторинга антикоагулянтной терапии при использовании интегральных тестов оценки гемостаза. Самым распространенным заболеванием, характеризующимся выраженным гиперкоагуляционным синдромом, явился COVID-19, который потребовал масштабного применения антикоагулянтных препаратов и остро поставил вопрос выбора лабораторной методики для оценки их эффективности [18, 19]. Одним из таких решений стал тест ТД, продемонстрировавший возможности адекватного лабораторного мониторинга антикоагулянтной терапии по результатам ряда исследований. Так, А.Ю. Буланов и соавт. в исследовании на выборке 136 пациентов с COVID-19 пришли к выводу, что тест ТД позволяет выделять группу пациентов, у которых стандартная дозировка НМГ неэффективна [20]. Пользу применения теста ТД для контроля антикоагулянтной терапии НМГ продемонстрировали T.S. Vuimo и соавт. в когорте пациентов с тяжелым течением COVID-19, что позволило значимо сократить частоту ВТЭО в группе пациентов, получивших коррекцию дозировок НМГ по результатам теста по сравнению с группой получавших дозы препарата антикоагулянтной терапии в зависимости от массы тела [21]. По результатам крупного многоцентрового мониторинга показателей гемостаза у больных COVID-19 был сделан вывод, что тест ТД позволяет оценить как недостаточность дозы НМГ, так и его передозировку и должен более широко использоваться для контроля состояния больных COVID-19 [22]. С.А. Бернс и соавт. продемонстрировали возможность основанного на показателях теста ТД выявления пациентов с недостаточной гипокоагуляцией, которые получают антикоагулянтную терапию после ТЭЛА [23].

Ограничения исследования. Ограничениями проведенного исследования являются малый объем выборки и непродолжительное время наблюдения за пациентами, что могло оказать влияние на точность полученных результатов.

Заключение

Коррекция дозировки НМГ не влияет на частоту развития рецидивов и прогрессирования дистальных ТГВНК. Использование персонализированного подхода, который основывается на показателях тестов ТД и aXa, ассоциировано с более быстрым наступлением реканализации, что может благоприятно сказаться на медико-социальной реабилитации раненых.

Данное исследование выполнено в рамках программы «Приоритет 2030».

This study was conducted within the framework of the “Priority 2030” program.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.В. Салухов, Е.В. Крюков

Сбор и обработка материала — Е.К. Гаврилов, Н.А. Варавин

Статистическая обработка данных — Е.К. Гаврилов, Н.А. Варавин

Написание текста — Е.К. Гаврилов, Н.А. Варавин

Редактирование — В.В. Салухов, Е.В. Крюков

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.