Согласно академическому определению, бесплодие — это отсутствие наступления клинической беременности после 12 мес. регулярных половых актов без применения контрацептивов [1]. По разным оценкам, бесплодие затронуло более 70 млн пар во всем мире, особенно в развивающихся странах. Частота бесплодия колеблется от 11% в Европе до 30% в странах Африки и не снижается уже не одно десятилетие [2]. Самым эффективным способом преодоления бесплодия на сегодняшний день является применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) — это многоэтапный процесс, который по-прежнему имеет ограниченные показатели успешности, несмотря на постоянное улучшение лабораторных показателей, поскольку он также зависит от факторов индивидуальной вариабельности, таких как реакция яичников на контролируемую овариальную стимуляцию (КОС). Как количественные, так и качественные факторы продукции ооцитов имеют большое влияние на исход ЭКО, поскольку увеличение количества эмбрионов высокого морфологического качества улучшает выбор для переноса в полость матки только одного эмбриона с целью снижения риска многоплодной беременности [3]. Индивидуальный подход к проведению всей процедуры ЭКО, начиная с персонализации стимуляции яичников, может улучшить прогноз наступления беременности и живорождения, ведь любая неадекватная реакция на овариальную стимуляцию будет снижать шанс наступления беременности. Так, «бедный ответ» может привести к отмене цикла, а гиперреакция может быть опасна, поскольку может вызвать синдром гиперстимуляции яичников [4]. Эта непредсказуемая индивидуальная изменчивость реакции яичников на КОС представляет собой один из самых сложных вопросов безопасности лечения бесплодия методом ЭКО. Ранее опубликованные данные указывают на то, что возраст, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, ингибина В, антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови и количество антральных фолликулов (АФК) являются клинически значимыми предикторами выхода количества ооцитов, но ни один из этих маркеров не имеет значительной прогностической ценности, если рассматривать его отдельно [5].

В последнее десятилетие в современной медицине все более широкое распространение получают методы персонализированной медицины, под которыми мы понимаем максимально возможный персонифицированный выбор методов лечения на основе глубокого изучения особенностей организма конкретного человека, причин патологии, положительных и отрицательных сторон выбранного метода, а также оптимальное определение времени проведения лечения с учетом психологических особенностей пациента. Попытки прогнозирования ответа яичников на КОС и результативность программ ВРТ привели к созданию критериев оценки и отбора пациентов до вступления в программу ЭКО — Болонские критерии [6], POSEIDON [7]. Но и при их применении вероятность неадекватной реакции яичников на КОС сохраняется [8].

Полиморфизмы генов рецепторов гонадотропинов

Проведение адекватной КОС для получения зрелых ооцитов является важнейшей стадией ВРТ. Определение дозы ФСГ для достижения оптимального ответа по-прежнему остается одной из текущих задач в области лечения бесплодия в клиниках ЭКО. Чтобы определить генетические маркеры для персонализированного дозирования экзогенного гонадотропина, проведены многочисленные исследования индивидуальной вариабельности ответа яичников на гонадотропин [4, 9].

Дополнительная стратегия включает изучение фармакогенетики ответа на КОС. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) генов-кандидатов, участвующих в функционировании репродуктивной системы [10], могут приводить к изменению аминокислот в белке и/или влиять на экспрессию генов, и, по-видимому, являются важным фактором изменения клеточного и тканевого эффекта гонадотропинов.

ФСГ и лютеинизирующий гормон (ЛГ) регулируются гонадотропин-релизинг-гормоном (ГнРГ) и действуют через свои специфические мембраносвязанные рецепторы. Рецептор ФСГ экспрессируется на клетках гранулезы яичника, а рецептор ЛГ/хорионического гонадотропина (ХГЧ) — на гранулезных, тека-клетках и лютеиновых клетках. В ответ на воздействие ФСГ происходит рекрутирование фолликулов, тогда как ЛГ способствует производству андрогенов, овуляции и поддержанию желтого тела [11].

Ген FSHR расположен на хромосоме 2 и содержит 10 экзонов. Экзон 10 включает один общий однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в положении аминокислоты 680 (N680S, N: аспарагин, S: серин; rs6166) [11, 12]. Дефекты в FSHR могут уменьшить способность рецептора либо связывать ФСГ, либо активировать пути передачи сигнала. Любые вариации генотипа полиморфизма rs6166 гена FSHR также могут способствовать изменению активности рецептора. Полиморфизмы могут оказывать свое влияние по крайней мере с помощью двух механизмов. Один заключается в прямом изменении биохимических свойств определенного генного продукта, а другой — в действии на уровне транскрипции путем изменения активности промотора [12]. Так, с полиморфизмом rs6166 генотипом S гена FSHR связаны более высокие концентрации базального ФСГ и снижение выработки эстрадиола, что показано в нескольких клинических исследованиях [13—17]. В исследованиях женщин, находящихся в программе ЭКО, полиморфизм N680S FSHR описан как биомаркер снижения чувствительности к гормонам при КОС перед ЭКО, и у женщин, гомозиготных по генотипу S, обнаружена пониженная чувствительность к гормонам по сравнению с женщинами с другими генотипами [14, 18, 19]. Однако в ряде исследований получены противоречивые результаты [20, 21], и поэтому предприняты попытки дополнительно охарактеризовать группу женщин, которым могут быть полезны различные режимы стимуляции при ЭКО.

Два очень распространенных однонуклеотидных полиморфизма в положениях 307 и 680 в экзоне 10 гена рецептора ФСГ связаны с ответом яичников при ЭКО [22]. В этом наблюдательном исследовании оценена роль генотипа полиморфизма гена рецептора ФСГ в прогнозировании «плохого ответа» и клинической беременности при ЭКО по сравнению с другими маркерами, такими как возраст, базальный уровень ФСГ, АМГ и количество антральных фолликулов. Кроме того, определен ответ цАМФ in vitro на рекомбинантный ФСГ в культивируемых клетках гранулезы пациентов с различными генотипами полиморфизма гена рецептора ФСГ. Ответ яичников сопоставим у пациентов с разными генотипами полиморфизма гена рецептора ФСГ. У пациенток с генотипом Ser/Ser частота имплантации и наступления беременности была в 3 раза выше, чем у пациенток с генотипом Asn/Asn. Генотип полиморфизма гена рецептора ФСГ не связан с «плохим ответом» при ЭКО, но показал положительную связь с беременностью независимо от возраста. Отсутствовали различия в продукции цАМФ в культивируемых клетках гранулезы пациенток с разными генотипами полиморфизма гена рецептора ФСГ. Сделан вывод, что генотип полиморфизма гена рецептора ФСГ связан с беременностью при ЭКО, но не с ответом яичников [22].

Однако метаанализ 10 исследований, в который вошло в общей сложности 2762 пациента, показал отсутствие связи между полиморфизмом Asn680Ser гена FSHR и частотой наступления беременности. Метаанализ также показал, что полиморфизм Asn680Ser гена FSHR может быть важным биомаркером для прогнозирования количества извлеченных ооцитов и «плохого ответа», особенно у азиатской популяции [23].

A. Allegra и соавт. проведен анализ полиморфизмов c.2039 A> G и c.-29 G> A гена FSHR у 168 пациентов, прошедших цикл ЭКО/ИКСИ по поводу тяжелых нарушений сперматогенеза или трубного фактора бесплодия. Частота генотипов для полиморфизма c.2039 A> G в исследуемой выборке составляла 20% для генотипа A/A, 55% для генотипа A/G и 25% для генотипа G/G. Для полиморфизма в положении c.-29 G> A частотное распределение составляло 62% для генотипа GG, 34% для генотипа GA и 4% для генотипа AA. Аллельные комбинации c.2039 A> G и -29 G> A связаны с уровнями базального ФСГ, базального 17β-эстрадиола, AFC (число антральных фолликулов) и FORT (показатель отношения преовуляторных фолликулов к антральным). Сравнения показали, что аллельный вариант A/G—G/G у пациенток приводил к более низким уровням базального ФСГ и базального 17β-эстрадиола (p <0,05), более высокому AFC по сравнению с другими вариантами (p<0,05) и более низкому FORT (p<0,05).

Начальная доза рФСГ существенно не различалась между c.2039 A> G, c.-29 G> A и их комбинациями. Аналогичным образом не обнаружены различия ни в днях введения рФСГ, ни в общей дозе рФСГ. При рассмотрении аллельных комбинаций двух полиморфизмов подтверждена более низкая частота «плохого ответа» для варианта A/G—G/G. Для других генотипов и аллельных комбинаций отношение шансов (OR) не было значимым [24].

Ген LHCGR, состоящий из 11 экзонов, расположен рядом с геном FSHR на хромосоме 2. Одним из наиболее изученных полиморфных сайтов гена LHCGR является вариант N312S (rs2293275) в экзоне 10, также в этом случае изменяющий N на S. В популяциях европеоидов примерно 18% гомозиготны по N312, 49% — гетерозиготны (N312S) и 33% — гомозиготны по S312 [25]. Вариант LHCGR N312S не изучен в той же степени, что и FSHR в контексте КОС перед ЭКО. Однако недавно показано, что женщины, гомозиготные по S в обоих упомянутых выше полиморфизмах генов рецепторов гонадотропинов, имели четырехкратное увеличение шансов на беременность после первого цикла ЭКО по сравнению с женщинами с другими генотипами [26, 27].

Представляет интерес фармакогенетическая зависимость эффективности рекомбинантных гонадотропинов — альфа, бета, дельта, корифоллитропина альфа и мочевых гонадотропинов в зависимости от носительства полиморфизма генов рецепторов гонадотропинов и возраста женщины. Найти предиктивный и фармакогенетический биомаркер ответа на КОС — вопрос времени. В онкологии, например, уже выделено несколько таких биомаркеров, указывающих на ответ определенного пациента на определенное лекарственное средство. Так, носительство полиморфизмов гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) влияет на активность тирозинкиназы при плоскоклеточном раке легких [28]. Носительство мутации KRAS при колоректальном раке снижает эффективность ингибиторов EGFR [29]. Знание этих генетических особенностей конкретного пациента до начала лечения позволяет выбрать наиболее эффективное лекарственное средство и получить максимальный эффект от лечения.

На сегодняшний день персонализация программ ВРТ на основании генетических особенностей пациентки становится реальностью. Репродуктивная функция может изменяться при носительстве хромосомного полиморфизма [30], тем более полиморфизм генов, участвующих в регуляции половой системы, представляет интерес. До настоящего времени отсутствуют убедительные данные о влиянии полиморфизма генов рецепторов гонадотропинов и половых стероидов по отдельности на результативность программ ВРТ, но это не означает, что такого влияния нет.

Заключение

Данные литературы противоречивы. Это может быть связано с различной этнической принадлежностью исследуемых популяций, различными протоколами контролируемой овариальной стимуляции. Определенно необходимы дальнейшие исследования зависимости влияния носительства полиморфизмов генов рецепторов гонадотропинов на особенности механизмов действия индукторов овуляции и исходов программы вспомогательных репродуктивных технологий. Вероятно, одновременное определение носительства полиморфизмов генов обоих гонадотропинов фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов может быть предиктором ответа яичников на контролируемую овариальную стимуляцию и риска развития синдрома гиперстимуляции яичников. Накопление знаний о генетических особенностях популяций в будущем позволит до начала проведения КОС выявить персональные особенности ответа яичников определенной пациентки и получить в результате максимальное количество качественных зрелых ооцитов, способных дать эмбрионы высокого качества, перенос которых в рецептивный эндометрий повысит результативность вспомогательных репродуктивных технологий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.