Введение

В России за последние два десятилетия отмечено двукратное увеличение числа мужчин с бесплодием [1]. Тенденцию к снижению количества сперматозоидов в эякуляте обнаружили исследователи в разных странах мира [2]. Несмотря на совершенствование диагностических методов, не всегда удается установить причину снижения репродуктивной функции мужчин и назначить им лечение в соответствии с этиологией и патогенезом заболевания. Нередко эффективность лечения оказывается недостаточной для достижения спонтанной беременности, особенно если одновременно имеют место женские факторы снижения фертильности. В этих случаях можно рассматривать вероятность дополнительного применения процедуры искусственной инсеминации (ИИ).

ИИ — это способ лечения бесплодия, при котором в периовуляторном периоде сперматозоиды через специальный катетер вводят в полость влагалища или в цервикальный канал (внутришеечная/интрацервикальная инсеминация), или непосредственно в полость матки (внутриматочная инсеминация — ВМИ). Обычно для ИИ применяют сперму мужа (партнера), в особых случаях используют сперму донора (последний аспект в данной статье не обсуждается).

Проведение ИИ регламентировано приказом Минздрава России от 31.07.20 №803н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» [3], а также клиническими рекомендациями (протоколом лечения) «Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация», направленными для использования в работе Минздравом России 5 марта 2019 г. (Письмо №15-4/И/2-1908) [4]. В соответствии с этими документами показаниями к ИИ со стороны мужа (партнера) считаются субфертильная сперма и эякуляторно-сексуальные расстройства, а со стороны женщины — необъяснимое или неуточненное бесплодие и сексуальные расстройства.

Несмотря на то что ИИ успешно применяется много лет, стремительное развитие вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) постоянно актуализирует дискуссии о том, какое место занимает этот метод в арсенале средств, разработанных для преодоления проблемы бесплодия в браке. Анализу современных представлений о возможности применения ИИ при мужском факторе бесплодия посвящен настоящий обзор.

Эффективность применения искусственной инсеминации при мужском бесплодии

В зависимости от причин бесплодия и схем стимуляции овуляции вероятность беременности и родов повышается при внутриматочной инсеминации (ВМИ) в 1,6—4,5 раза относительно выжидательной тактики и стимуляции овуляции в естественном цикле [5—7]. Принято считать, что наиболее эффективна ИИ при цервикальном факторе, нарушении овуляции (при использовании стимулированного цикла) и умеренных нарушениях качества спермы; неэффективна — при установленной двусторонней непроходимости маточных труб и эндометриозе III—IV стадии [6—12].

По данным метаанализа, выполненного R. Ayeleke и соавт., вероятность живорождения с ВМИ в стимулированном цикле составляет в среднем от 17 до 36% [6]. При этом беременность, достигнутая с помощью ВМИ у женщин в возрасте до 37 лет, наступает преимущественно в течение первых 3—4 циклов лечения [13, 14]. По данным R. Dickey и соавт., выполнивших анализ 3 381 цикла со стимуляцией кломифеном, после 4 циклов ВМИ совокупная частота наступления беременности составила 46% у пациенток с овуляторной дисфункцией, 38% у пациенток с цервикальным фактором, мужским фактором и бесплодием неясного генеза, 34% у пациенток с эндометриозом и 26% у пациенток с трубным фактором (односторонний процесс); после 6 циклов — увеличилась до 65% при овуляторной дисфункции и до 35% при эндометриозе, но осталась неизменной при другой патологии [15]. По другим данным, после 6 циклов ВМИ (анализ 613 циклов) кумулятивная частота наступления беременности составила 84% у пациенток с овуляторной дисфункцией, 57% у пациенток с необъяснимым бесплодием, 38% у пациенток с эндометриозом и 20% у пациенток с трубной недостаточностью [16]. Результаты еще одного большого исследования [17] продемонстрировали аналогичную тенденцию: частота наступления беременности на пару составила 47,4% при овуляторной дисфункции и 55,6% при бесплодии с цервикальным фактором, но отмечена более низкая частота наступления беременности у пациенток с эндометриозом (10,7%) в течение различного количества циклов (от 1 до 9).

При мужском факторе, по данным М.А. Шаховой и соавт. (341 пара, получавшая лечение методом ВМИ), кумулятивная частота наступления беременности и родов при проведении ВМИ в зависимости от номера попытки составила: 1-я попытка — 16,7% (15,2%), 2-я — 30,4% (27,6%), 3-я — 42,3% (39,2%) и 4-я — 50,1% (46,6%) соответственно [9]. Авторы отметили, что частота наступления беременности при проведении первых трех попыток ВМИ оставалась практически на одном уровне и только при четвертой попытке снизилась на 1,4—1,6% по сравнению с первыми попытками.

Поиск пороговых значений показателей спермограммы для определения показаний к искусственной инсеминации

Для ИИ общее количество подвижных сперматозоидов в нативном эякуляте, очевидно, должно быть не ниже некоего критического предела, но его точное значение все еще не определено. По разным оценкам, эта величина должна составлять не менее 0,3 млн [18], 0,8 млн [19], 1 млн [7, 20], 2 млн [21], 3 млн [5], 5 млн [17, 22—25], 5—10 млн [26] и даже больше 10 млн [27—29]. По данным только что опубликованной работы, в которой проведен анализ 2 647 пар и 5171 циклов ВМИ, нижний предел для успешного оплодотворения колеблется от 3 млн подвижных сперматозоидов до 5—10 млн [12], по обобщенным данным недавнего метаанализа — не менее 5 млн [7].

После обработки спермы (отмывки) количество подвижных сперматозоидов должно быть не менее 0,8 млн [19], 1 млн [7, 9, 17, 22, 30], 2 млн [31], 5 млн [8]. Чем больше количество отмытых подвижных сперматозоидов, тем выше вероятность зачатия, но при достижении некоторой величины частота наступления беременности не увеличивается. Некоторые исследователи считают, что эта величина составляет >4 млн в аликвоте [31], некоторые — >5 млн [17], некоторые — 20 млн [8].

Ухудшение морфологии сопровождается снижением эффективности ВМИ. В большом российско-французском исследовании показано, что при доле нормальных форм сперматозоидов <5% частота наступления беременности (и родов) была в 2 раза меньше, чем при большем содержании нормальных форм: 8,6% (7,8%) и 16,6% (15,6%) соответственно [9]. По данным большого голландского исследования (1 166 пар, 4 251 цикл ВМИ), в первом завершенном эпизоде ВМИ положительная взаимосвязь с частотой наступления беременности обнаружена для более чем 4% морфологически нормальных сперматозоидов (ОШ=1,39) и умеренного количества прогрессивно подвижных сперматозоидов в отмытом образце (5—10 млн; ОШ=1,73); низкое количество отмытых подвижных сперматозоидов снижало вероятность беременности (<1 млн; ОШ=0,42). Многопараметрическая модель (морфология сперматозоидов, количество отмытых подвижных сперматозоидов, женский возраст, мужской возраст и количество циклов в эпизоде) имела умеренную дискриминационную точность (площадь под кривой 0,73). Авторы делают вывод, что ВМИ особенно актуальна для пар с умеренным мужским бесплодием (нормальная морфология сперматозоидов не меньше 4%, отмытых прогрессивно подвижных сперматозоидов 5—10 млн). Однако в многомерной модели предсказательная сила этих параметров сперматозоидов довольно мала [26]. В некоторых недавних исследованиях морфология вообще не использовалась для расчетов и анализа качества нативной и отмытой спермы, используемой для ВМИ [12].

Имеет существенное значение отсутствие нарушений структуры хроматина, поскольку повышенная фрагментация и незавершенная протаминация приводят к уменьшению количества беременностей (от 7,0 до 8,7 раз) и увеличению количества выкидышей после ИИ [32—39]. Причем повышенная фрагментация ДНК (ФДНК) может нередко — в 20—40% случаях — наблюдаться при формальной нормозооспермии [39—41]. Q. Chen и соавт. проанализировали результаты 10 статей и заключили, что высокие уровни ФДНК статистически значимо связаны со значительно более низким уровнем беременности (ОШ=0,34; 95% ДИ: 0,22—0,52) и частоты родов (ОШ=0,14; 95% ДИ: 0,04—0,56) [42]. Это соответствовало выводам более ранних метаанализов, в которых сообщалось, что пациенты с низким уровнем ФДНК имели более высокие шансы достижения клинической беременности (ОШ от 7,01 до 16) [34]. Однако недавний метаанализ результатов 3 исследований, проведенный A. Sugihara и соавт., показал, что, хотя низкий уровень ФДНК связан с лучшими показателями наступления беременности (ОШ=3,30; 95% ДИ: 1,16—9,39), эффективность теста низкая, поскольку показатель имел невысокую положительную прогностическую ценность (17%) [43]. По данным M. Bungum и соавт. [33], при ФДНК выше 30% (метод SCSA) пары будут иметь значительно более низкие показатели частоты наступления биохимической беременности, клинической беременности и родов после ВМИ. E. Duran и соавт. оценили образцы спермы 154 мужчин, сперма которых использовалась при ВМИ: авторы наблюдали значительно более высокие уровни ФДНК (метод TUNEL) среди неудачных циклов по сравнению с успешными циклами и определили пороговое значение ФДНК 12%, выше которого беременность не может быть достигнута с помощью ВМИ [32]. По мнению C. Depuydt и соавт., если уровень ФДНК превышает 26%, клиническая беременность маловероятна и следует рассмотреть методы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [41]. При этом имеет значение метод оценки ФДНК: результаты TUNEL имеют более сильную корреляцию с исходом беременности при ВМИ, чем выполнение анализа методом дисперсии хроматина в агарозном геле (SCD) [44].

ВМИ может проводиться спермой мужчин с аутоиммунными реакциями против сперматозоидов и наличием антиспермальных антител (АСАТ) [45]. Простая отмывка спермы не удаляет АСАТ с поверхности сперматозоидов, поэтому частота зачатия за цикл при ВМИ составляла 3—10% [46, 47]. Однако эякуляция непосредственно в промывочный буфер полезна для максимального восстановления сперматозоидов, а также для минимизации количества сперматозоидов с АСАТ [48, 49]. Когда W. Ombelet и соавт. использовали эякулят с АСАТ, собранный непосредственно в стерильную среду, частота наступления беременности составила 47% после первого цикла и 64% после трех циклов ВМИ [50].

ВМИ может рассматриваться как лечение первой линии в паре, в которой партнерша имеет нормальный статус фертильности, а после подготовки спермы восстанавливается не менее 1 млн прогрессивно подвижных сперматозоидов. Если после 3—6 циклов ВМИ беременность не наступила, можно предложить ЭКО. Если после обработки семенной жидкости получается <0,5 млн прогрессивно подвижных сперматозоидов или если сперматозоиды извлекаются хирургическим путем из яичка или придатка яичка, следует выполнить только интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИКСИ) [51].

Прогностические факторы эффективности искусственной инсеминации, связанные с мужчиной

В научной литературе обсуждаются такие факторы, как возраст мужчины, избыточный вес и некоторые сопутствующие болезни.

Данные о роли возраста мужчины, сперма которого используется при ВМИ, пока противоречивы. Первые исследования в данном направлении показали снижение совокупной частоты наступления беременности при использовании спермы мужчин старше 35 лет по сравнению с мужчинами в возрасте до 30 лет после учета возраста матери, овуляторного статуса, продолжительности бесплодия и наличия астенозооспермии и/или тератозооспермии (901 цикл ВМИ); авторы сообщили, что при многомерном анализе возраст мужчины 35 лет и более, продолжительность бесплодия свыше 3 лет и овуляторная дисфункция у женщин служили негативными прогностическими показателями [52]. S. Belloc и соавт. представили данные (17 000 циклов ВМИ) не только о снижении частоты наступления беременности, но и об увеличении частоты выкидышей у пар с «преклонным» отцовским возрастом [53]. Однако в другом масштабном исследовании (2204 циклов ВМИ), наоборот, не обнаружено снижения количества беременностей с увеличением возраста мужчины у женщин моложе 38 лет без избыточной массы тела и синдрома поликистозных яичников [54].

Роль избыточной массы тела мужчин, сперма которых используется при ВМИ, также неочевидна. Хотя принято считать, что повышенный индекс массы тела мужчины оказывает отрицательное влияние на объем спермы, концентрацию, подвижность, морфологию, фрагментацию ДНК [37], в недавнем исследовании, включавшем 2647 пар и 5171 цикл ВМИ, не обнаружены различия в значениях индекса массы тела мужчин, от которых наступила или не наступила беременность после ВМИ [12].

Сравнительная характеристика вспомогательных репродуктивных технологий и искусственной инсеминации

В целом ВМИ менее эффективна, чем ЭКО, если сравнивать показатели частоты наступления беременности и родов на один цикл и не учитывать количество перенесенных эмбрионов [55]. В частности, сравнение результатов ЭКО и ВМИ показало значительно более высокую частоту наступления клинической беременности на цикл (24,7 и 7,3% соответственно) и частоту живорождений на цикл (15,3 и 5,1% соответственно) в группе ЭКО по сравнению с группами, рандомизированными для ВМИ [56]. Но при сравнении нескольких попыток (циклов), как это обычно бывает, ситуация выглядит иначе. В большом российско-французском исследовании (341 бесплодная пара после ВМИ, 365 пар после ИКСИ) показано, что после 4 попыток беременность и роды получены в группе ВМИ в 50,1 и 46,6% случаев, в группе ИКСИ — в 64,8 и 49,6% случаев соответственно; пациенты в данном исследовании перед ВМИ получали стимуляцию овуляции с помощью кломифена, препаратов фолликулостимулирующего гормона и хорионического гонадотропина [9].

Рандомизированное многоцентровое исследование (17 центров, 602 пары), выполненное в Нидерландах [57], в котором сравнивали исходы: 1) ЭКО с переносом одного эмбриона (3 цикла), 2) ЭКО в модифицированном естественном цикле (6 циклов), 3) ВМИ с контролируемой стимуляцией яичников (6 циклов), показало, что рождение здорового ребенка произошло у 52% пар группы 1, у 43% — группы 2 и 47% — группы 3. Сходной оказалась и частота многоплодной беременности: 6, 5 и 7% соответственно. Авторы сделали вывод, что ВМИ со стимуляцией овуляции (ВМИ-СО) не уступает по эффективности ЭКО с переносом одного эмбриона и ЭКО в модифицированном естественном цикле с точки зрения рождения здорового ребенка и была столь же безопасной с точки зрения многоплодной беременности [57]. Недавно опубликованный анализ результатов 319 105 циклов ЭКО/ИКСИ и 30 669 циклов ВМИ, выполненных в Великобритании, показал, что при ЭКО частота живорождений на цикл была значительно больше, чем при ВМИ (26,96 и 11,49% соответственно), но успех ВМИ оказался намного ближе к ЭКО, чем считалось ранее (2,35:1). При этом ЭКО остается более важным источником многоплодной беременности и частоты рождения близнецов по сравнению с ВМИ: ОШ=1,45 и 1,58 соответственно [55]. Еще более неожиданными кажутся выводы недавнего метаанализа (10 РКИ, 2725 пар), посвященного лечению идиопатического бесплодия: показано, что для пар, по определению авторов, с «плохим прогнозом естественного зачатия» (3 рандомизированных исследования, 725 пар) ВМИ-СО и ЭКО/ИКСИ с переносом одного эмбриона увеличили частоту живорождений по сравнению с выжидательной тактикой в 4,5—5 раз (ОШ=4,48; 95% ДИ: 2,00—10,1 и ОШ=4,99, 95% ДИ: 2,07—12,04 соответственно), но при этом разница между ЭКО/ИКСИ и ВМИ-СО оказалась статистически незначимой (ОШ=1,11, 95% ДИ: 0,78 1,60) [5].

Еще один аргумент в пользу ВМИ — экономический. Показано, что ВМИ-СО привела к более низкой стоимости живорождений, чем ЭКО/ИКСИ, у пар с плохим прогнозом естественного зачатия и средней продолжительностью бесплодия <2 лет; это означает, что ВМИ-СО является важной альтернативой ЭКО/ИКСИ у этих узконаправленно определенных пар с необъяснимым бесплодием [58, 59].

Авторы недавнего британского исследования посчитали [55], что затраты на ЭКО с последующими акушерскими пособиями почти в 40 раз больше, чем при ИИ. Авторы делают вывод, что проведение ВМИ более рентабельно в расчете на рождение одного живого ребенка, характеризуется более низким риском развития осложнений у матери и новорожденного. «Целесообразно предлагать ВМИ перед ЭКО на национальном уровне», — пишут авторы этого представительного британского исследования [55].

В другом клинико-экономическом анализе сравнили 5 разных стратегий лечения идиопатической субфертильности [60]: 1) включение пары в ЭКО-программу сразу в 1-й год (немедленное ЭКО: IVF—EM—EM); 2) выжидательная тактика в 1-й год и ЭКО на 2-й год (отсроченное ЭКО: EM—IVF—EM); 3) выжидательная тактика в течение 2 лет и ЭКО на 3-й год (отложенное ЭКО: EM—EM—IVF); 4) использование ВМИ-СО в 1-й год, ЭКО во 2-й и наблюдение в 3-й (немедленная ВМИ-СО: IUI-OS—IVF—EM); 5) наблюдение в 1-й год, ВМИ-СО во 2-й и ЭКО в 3-й (отложенная ВМИ-СО: EM—IUI-OS—IVF). От IVF—EM—EM до EM—IUI-OS—IVF вероятность живорождения варьировалась примерно от 54 до 64%, а средняя стоимость — от 4000 до 9000 €. В пересчете на общие затраты стратегия EM—IUI-OS—IVF обеспечивала более высокую совокупную вероятность живорождения при более низких затратах, но экономический эффект зависел от доли возмещения по полису ICER (от 25 до 75%), и такая стратегия оказывалась рентабельной, если полис покрывал больше 32 000 € в пересчете на 1 новорожденного [60].

«Внутриматочная инсеминация должна быть выбором терапии первой линии, обеспечивающим значительно лучшие общие преимущества, чем ЭКО, когда учитываются беременности, риски и стоимость» [55].

Выводы и клинические рекомендации

С клинико-экономических позиций внутриматочная инсеминация является эффективным средством лечения мужского и сочетанного бесплодия.

В зависимости от причин бесплодия и схем стимуляции овуляции вероятность беременности и родов повышается при внутриматочной инсеминации в 1,6—4,5 раза относительно выжидательной тактики и стимуляции овуляции в естественном цикле.

Эффективность внутриматочной инсеминации зависит от качества спермы и репродуктивного здоровья женщины. В свою очередь репродуктивный статус женщины определяется: 1) возрастом, 2) основным диагнозом — причиной бесплодия, 3) сопутствующими заболеваниями.

Вероятность наступления беременности после внутриматочной инсеминации повышается при стимуляции овуляции с помощью гонадотропинов, кломифена или летрозола (в России не зарегистрирован для данных задач). Кломифен и летрозол приводят к схожей частоте наступления беременности, родов и многоплодной беременности, и эти методы лечения рекомендуются вместо гонадотропинов в связи с высокой частотой наступления многоплодной беременности при их применении.

Показанием к внутриматочной инсеминации при мужском факторе бесплодия следует считать соответствие следующим критериям:

1) отсутствие инфекционно-воспалительного процесса в органах репродуктивного тракта;

2) отсутствие субклинического носительства половых инфекций (хламидия, гонококки, микоплазма гениталиум, трихомонада);

3) расчетное количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в нативном эякуляте не менее 5 млн;

4) расчетное количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в отмытом образце спермы не менее 1 млн;

5) доля нормальных сперматозоидов (по строгим критериям) в нативном эякуляте не менее 4% (требует уточнения);

6) доля сперматозоидов с признаками фрагментации ДНК в нативном эякуляте не более 15—26% (требует уточнения);

7) АСАТ на подвижных сперматозоидах после отмывки не более 10—20% (требует уточнения).

Женщина должна соответствовать следующим критериям:

1) возраст моложе 38 лет;

2) отсутствие инфекционно-воспалительного процесса в органах малого таза;

3) отсутствие трубного фактора бесплодия;

4) отсутствие эндометриоза III—IV стадии;

5) установленное нарушение овуляции и/или цервикальный фактор;

6) идиопатическое женское бесплодие (требует уточнения);

7) наличие ответа яичников на применение кломифена или летрозола (в России для этих целей не зарегистрирован);

8) отсутствие аномалий половой системы, соматических и психических заболеваний, являющихся противопоказанием к плановой беременности.

Внутриматочное введение спермы следует проводить через 24—40 ч после инъекции хорионического гонадотропина человека или через 24 ч после «всплеска» уровня лютеинизирующего гормона в естественных циклах.

Большинство беременностей наступает в течение первых 4 циклов ВМИ, после которых следует рассмотреть возможность ЭКО.

Ограничениями к проведению ИИ являются неудачные повторные попытки ИИ (>3).

На многие обсуждаемые вопросы пока нет однозначных ответов. Требуются дальнейшие исследования для повышения эффективности лечения бесплодия с помощью ВМИ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Божедомов В.А., Камалов А.А.

Сбор и обработка материала — Божедомов В.А., Машина М.А., Корнеев И.А.

Написание текста — Божедомов В.А., Машина М.А., Корнеев И.А.

Редактирование — Божедомов В.А., Машина М.А., Корнеев И.А., Исакова Э.В., Бичевая Н.К., Камалов А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.