В рекомендациях ESHRE по передовой практике в отношении повторяющихся неудач имплантации (2023) дано следующее определение: «Повторяющиеся неудачи имплантации (ПНИ) описывают сценарий, при котором перенос эмбрионов, считавшихся жизнеспособными, не приводил к положительному результату теста на беременность с достаточной частотой, чтобы оправдать назначение дальнейшего обследования и/или вмешательства у конкретной пациентки» [1]. В рамках этих рекомендаций эксперты ESHRE выбрали пороговое значение, после которого устанавливается данный диагноз, это 60% суммарной частоты имплантации и отсутствия беременности. Данное пороговое значение принято на основании мнения экспертов, полученного в результате опроса. В рекомендациях ESHRE приведен пример пациентки 36 лет без беременностей в анамнезе с трубным фактором бесплодия, получающей лечение в первом цикле экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Согласно прогностической модели ivfpredict.com, вероятность родов у этой пациентки после первого переноса эмбрионов составляет 23,8%. При умножении на коэффициент 1,16 частота имплантации составляет 27,6%. С учетом этого показателя суммарная частота имплантации после двух переносов должна составить 47%, после трех переносов — 62%, после четырех и пяти переносов — 72% и 80% соответственно. Учитывая выбранный порог 60%, после трех неудачных переносов пациентке можно установить диагноз ПНИ и перейти к соответствующему обследованию и лечению.

Предлагается следующий алгоритм при выполнении процедур вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Проводится необходимый минимум обследования пары с бесплодием. Обследование пациентки включает в себя историю заболевания, медицинский осмотр, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза с помощью 2D-датчика с целью обнаружения структурных аномалий (может потребоваться их дальнейшая визуализация), определение овуляторной функции посредством календаря менструаций или лабораторного тестирования, определение уровня антимюллерова гормона (АМГ) или применение других тестов овариального резерва. Обследование пациента включает изучение истории болезни, медицинский осмотр и анализ спермограммы. После проведения обследования пациенты проходят процедуру ВРТ, и при двух последовательных неудачах переносов эмбрионов в рекомендациях ESHRE предлагается провести анализ. Если суммарная частота возможной имплантации превысила 60%, то устанавливают диагноз ПНИ и переходят к обследованию и лечению пары согласно этим рекомендациям. Подчеркивается, что важно проконсультировать пациентов в плане их шансов на беременность и актуальности будущего обследования и лечения. В табл. 1, составленной на основании теоретических данных, предлагается устанавливать диагноз ПНИ с учетом возраста пациентки, наличия или отсутствия преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А). Диагноз ПНИ устанавливают при неизвестной плоидности эмбрионов после трех неудачных переносов у пациенток 34 лет и младше, после четырех переносов у пациенток в возрасте от 35 до 39 лет и шести переносов у пациенток 40 лет и старше. При переносе эуплоидных эмбрионов диагноз ПНИ устанавливают на основании последовательного неудачного переноса двух эмбрионов. В этом случае предлагается следующий протокол обследования (табл. 2). В первую очередь названы факторы и методы обследования, которые однозначно, на основании мнения специалистов в области ВРТ и данных доказательной медицины, влияют на вероятность дальнейшего успеха у пациенток с ПНИ. Далее обозначены возможные методы обследования, а также методы, которые не должны применяться для дальнейшего обследования у пациенток с ПНИ. Рекомендовано учитывать факторы, определяющие образ жизни пациентов, сделан упор на отказ от наркотиков, курения, злоупотребления алкоголем, кофеином, поддержание индекса массы тела в пределах нормы, оценку толщины эндометрия перед переносом эмбрионов, которая должна быть более 7 мм, и исследования на наличие врожденной и приобретенной тромбофилии.

Таблица 1. Суммарная частота наступления беременности после переносов эмбрионов, %

Примечание. ПНИ — повторяющиеся неудачи имплантации; ПЭ — перенос эмбрионов. Выделены показатели, являющиеся основанием для установления диагноза ПНИ.

Таблица 2. Обследование при подозрении на повторяющиеся неудачи имплантации

Примечание. АФА — антифосфолипидные антитела; АФС — антифосфолипидный синдром (приобретенная аутоиммунная тромбофилия); УЗИ — ультразвуковое исследование.

К возможным методам обследования авторы рекомендаций ESHRE относят исследование кариотипа обоих супругов, проведение 3D-УЗИ органов малого таза или гистероскопии с целью определения патологии матки, тестирование функции эндометрия, обследование на наличие хронического эндометрита, исследование функции щитовидной железы, измерение уровня прогестерона перед назначением триггера в конце фолликулярной фазы цикла при овариальной стимуляции и в середине лютеиновой фазы в циклах заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в криопереносах.

Не рекомендованы определение уровня витамина D в крови, исследование микробиома матки и влагалища, определение NK-клеток как в периферической крови, так и в матке, определение уровня Т-лимфоцитов в матке, уровня цитокинов в крови, исследование на HLA-C супругов, определение уровня митохондриальной ДНК в эмбрионах человека, измерение уровня ДНК-фрагментации и FISH-анализ сперматозоидов.

Кроме того, в рекомендациях содержится список вмешательств, которые могут быть применены у пациенток с ПНИ. Они, так же как и обследования, делятся на три группы (табл. 3). Рекомендованы анализ назначений эстрадиола в случае тонкого эндометрия, ПГТ в случае обнаружения хромосомной аномалии при исследовании кариотипа, оптимизация образа жизни. К возможным вмешательствам относятся назначение антибиотиков при обнаружении хронического эндометрита, проведение ПГТ-А и перенос эмбриона на стадии бластоцисты. Не рекомендованы лечение дефицита витамина D, преднамеренное повреждение эндометрия (скретчинг), системное и местное назначение препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ, филграстима), внутривенное введение интралипида и иммуноглобулина, внутриматочные инфузии аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови (ПКМК), обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP), раствора хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), инъекции низкомолекулярного гепарина, назначение перед протоклом ВРТ препаратов агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и ингибиторов ароматазы, а также проведение вспомогательного хетчинга эмбрионов.

Таблица 3. Вмешательства при повторяющихся неудачах имплантации

Примечание. ПГТ-А — преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии; Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; PRP — плазма, обогащенная тромбоцитами; ХГЧ — хорионический гонадотропин человека; аГнРГ — агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона.

В рекомендациях ESHRE подчеркивается, что ко всем пациенткам с ПНИ необходимо применять методы психологической поддержки, которые основаны на необходимости соблюдать следующие принципы: сознавать пациентку/пару как индивидуальность, находить время для вопросов, информации и дискуссии, прислушиваться к чувствам пациентки/пары и к их желаниям и выбору, оказывать уважение пациентке/паре, использовать ясное и деликатное общение, быть честными в отношении процессов, исходов и прогнозов, применять совместное планирование лечения в рамках партнерского подхода, проявлять доброту, заботу, сочувствие и сострадание [1].

Таким образом, предложено устанавливать диагноз ПНИ после переноса одного эуплоидного эмбриона женщинам в возрасте до 40 лет и после переноса двух эмбрионов женщинам старшего возраста. Однако это мнение не поддерживается многими специалистами в области ВРТ. Так, в 2021 г. опубликована работа P. Pirtea и соавт., в которой показано, что последовательный перенос 3 эуплоидных бластоцист пациенткам без выявленной патологии матки и у которых толщина эндометрия составляла 7 мм и более приводил к суммарной частоте имплантации 95,2% (95% ДИ 94,0—96,2%), причем частота имплантации оставалась стабильной после первого, второго и третьего переноса: 69,9%, 59,3% и 60,3% соответственно [2]. Авторы сомневаются в том, что истинная частота ПНИ превышает 5% у пациенток, проходящих процедуру ВРТ. Более того, в 2022 г. проведено совещание в Лугано (Швейцария), на котором специалисты из Европы и США сделали попытку выработать общий подход к ПНИ [3]. В публикациях по материалам совещания утверждается, что если бы реальная частота ПНИ равнялась 5% в исследовании P. Pirtea и соавт. (2021), то наблюдалось бы снижение частоты имплантации при третьем переносе до 45%, при четвертом переносе до 25% и при пятом переносе до 10%, тогда как снижения частоты имплантации не наблюдалось.

Другой важнейший вопрос: сколько нужно пересадить эмбрионов для того, чтобы получить суммарную частоту имплантации 95%? В материалах совещания приведены данные, что при частоте анеуплоидии 20% у пациенток моложе 35 лет для достижения суммарной частоты имплантации 95% необходим последовательный перенос 4 необследованных бластоцист. У пациенток в возрасте от 35 до 37 лет и частоте анеуплоидии 30% число переносов увеличивается до 5. Пациенткам в возрасте от 38 до 40 лет с частотой анеуплоидии 50% необходим перенос уже 7 бластоцист, в возрасте 41—42 года и при частоте анеуплоидии 70% необходим перенос 13 бластоцист, в возрасте 43 года и старше и при частоте анеуплоидии 85% необходим перенос 27 бластоцист. Однако в опубликованной в 2021 г. работе B. Ata и соавт. приведены несколько иные цифры. Согласно этому исследованию, при частоте имплантации эуплоидного эмбриона 65% для достижения суммарной частоты имплантации необследованных бластоцист 95% пациенткам моложе 35 лет необходимо перенести 6 таких эмбрионов, пациенткам от 35 до 37 лет — 7 бластоцист, от 38 до 40 лет — 11 бластоцист, в возрасте 41—42 лет — 18 бластоцист. У пациенток 43 лет и старше подсчет не проводили. Если принять за частоту имплантации эуплоидного эмбриона 45%, то у пациенток младше 35 лет суммарная частота имплантации необследованной бластоцисты 95% будет достигаться после переноса 9 эмбрионов, в возрасте от 35 до 37 лет — 11 эмбрионов, в возрасте от 38 до 40 лет — 15 эмбрионов, в возрасте 41—42 лет — 24 эмбрионов. Авторы делают вывод, что диагноз ПНИ целесообразно устанавливать только после того, как есть уверенность, что причина не связана с фактором эмбриона, а для этого нужно перенести достаточное количество эмбрионов в полость матки [4]. В исследовании бельгийских специалистов изучена суммарная частота родов после переноса необследованных методом ПГТ-А эмбрионов. Проанализировано до 10 последовательных переносов бластоцист. Выяснилось, что частота родов при первом переносе составила 46,3% и постепенно снижалась до 18,2% при десятом переносе. Более того, в этом центре практиковался перенос двух бластоцист, частота такого переноса была 6,4% при первом переносе и более 44% начиная с 7-го переноса. В то же время при применении статистической обработки данных с помощью кривых Каплана—Мейера авторы сообщают о суммарной частоте родов 95,9% после 10 переносов эмбрионов [5]. Таким образом, создается впечатление, что диагноз ПНИ может быть артефактом недостаточного числа перенесенных эмбрионов у конкретной пациентки. Перенос эуплоидной бластоцисты является хорошим примером для изучения феномена ПНИ. Так, недавно опубликована работа, согласно которой наличие тонкого эндометрия, возможно, не является клинически значимым. При анализе 959 переносов одной эуплоидной бластоцисты у 773 пар выяснилось, что толщина эндометрия не играла никакой роли как в естественном цикле, так и в протоколах ЗГТ. Частота родов статистически значимо не зависела от толщины эндометрия и при толщине эндометрия от 4 до 6 мм составляла 43,7%, от 6 до 8 мм — 43,2%, от 8 до 10 мм — 42,6% и от 10 до 12 мм — 47,0% [6]. Эти данные находятся в согласии с результатами переносов в программе донорских ооцитов в циклах ЗГТ [7]. Другим важным аспектом является попытка использовать коммерческие тесты для индивидуального определения окна имплантации. Несмотря на предварительные обнадеживающие данные, опубликованное в 2022 г. крупное слепое двойное рандомизированное исследование не показало преимуществ применения теста ERA при переносе эуплоидного эмбриона, и частота родов в группе, в которой применялся тест, составила 58,5%, в группе без теста — 61,9% [8]. В 2023 г. опубликован перерасчет этих данных, согласно которому тест ERA не увеличивал, а уменьшал частоту родов за счет ненужного сдвига окна имплантации. Более того, авторы считают, что бесконтрольное применение теста ERA у 150 000 пациенток по всему миру привело к уменьшению возможных родов на 4000 [9]. В недавно опубликованном метаанализе, посвященном методам определения индивидуального окна имплантации, отмечено отсутствие эффекта применения этой методики в общей группе пациенток, однако метаанализ когортных исследований показал, что персонализированный подход увеличивает суммарную частоту родов у пациенток с ПНИ (ОШ=2,50; 95% ДИ 1,42—4,40) [10].

Приведенные данные говорят о том, что, вероятно, отсутствие культивирования эмбрионов до стадии бластоцисты во всех случаях самого широкого применения ПГТ-А приводит к тому, что у клиницистов и пациентов появляется соблазн применить различные дополнительные методы обследования и лечения, а также часто устанавливать диагноз ПНИ. В проекте «Рекомендации по передовой практике для дополнений в репродуктивной медицине» ESHRE содержится внушительный список нерекомендованных технологий обследований и вмешательств, которые могут применяться в целях улучшения результатов ВРТ. Из рекомендованных технологий указывается применение диагностической гистероскопии в случаях ПНИ и проведение ПГТ-А для уменьшения времени, необходимого для достижения родов у пациентки с бесплодием [11, 12].

В опубликованном недавно метаанализе обсуждались причины того, почему не имплантируется эуплоидный эмбрион. Показано, что идиопатическое бесплодие, наружный генитальный эндометриоз, синдром поликистозных яичников, наличие уменьшенного овариального резерва, трубный и мужской факторы сами по себе не влияют на вероятность получения эуплоидной бластоцисты у супружеской пары [13].

В заключение следует указать на то, что действительно существуют состояния, которые могут достоверно влиять на вероятность имплантации эмбрионов. Это синдром Ашермана [14], наличие субмукозных миом и интрамуральных миом, деформирующих полость матки [15, 16], аденомиоза [17], гидросальпингса [18], продолжаются дискуссии о роли полипов эндометрия [19], наружного генитального эндометриоза [20] и хронического эндометрита [21].

Проведенное контролируемое исследование показало, что при переносе эуплоидного эмбриона нет зависимости исходов от наличия или отсутствия хронического эндометрита, причем выбранные пороги, составляющие одну, пять и десять плазматических клеток (CD138⁺) на 10 полей зрения, не вызывали различий в показателях частоты имплантации, клинической беременности, выкидышей и родов живым плодом [22].

Диагноз ПНИ остается противоречивым.

Исследования, в которых изучена частота имплантации и родов после переноса эуплоидного эмбриона, показывают, что последовательный перенос трех таких эмбрионов дает суммарную частота успеха примерно 90%. Перерасчет данного показателя успеха на перенос нетестированных бластоцист, а тем более на эмбрионы, находящиеся на стадии дробления, может вызывать иллюзию, что есть методы обследования и вмешательства, повышающие вероятность имплантации и родов. Благодаря успехам доказательной медицины многие из таких методов потеряли клиническую значимость, что может сократить время, необходимое для достижения родов, и уменьшить расходы.

Таким образом, вопрос о том, является ли диагноз повторяющейся неудачи имплантации нозологической единицей, при которой необходимы дополнительные обследование и лечение, или артефактом отсутствия необходимого числа переносов эмбриона у данной пациентки, остается открытым.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.