Введение
Гормонпродуцирующие опухоли яичников встречаются относительно редко, но вопросы их ранней диагностики сейчас наиболее актуальны в связи с тем, что данные опухоли отличаются бессимптомным течением, выраженной степенью злокачественности, быстрым темпом роста, ранним распространением на близлежащие органы и метастазированием [1, 2].
Гранулезоклеточные опухоли (ГКО) яичников относятся к неэпителиальным опухолям и составляют 3—5% от всех злокачественных новообразований яичников [3, 4].
В отличие от ГКО взрослого типа ГКО ювенильного типа развиваются у девочек и женщин в первые три десятилетия жизни (пик заболеваемости приходится на первые 10 лет жизни) [5, 6]. Клиническая картина ГКО ювенильного типа сопровождается преждевременным половым созреванием, быстрым ростом опухоли с возможностью ее разрыва и перекрута [7]. У большинства больных заболевание выявляется в I стадии и прогноз его благоприятен: рецидивы заболевания возникают менее чем у 10% больных в первые 3 года после оперативного лечения, 10-летняя выживаемость составляет более 90% [4, 5].
Достаточным объемом операции при ГКО ювенильного типа I стадии является аднексэктомия на стороне поражения, ревизия контралатерального яичника и выполнение хирургического стадирования. При II—IV стадиях заболевания обязательна послеоперационная химиотерапия. Преждевременное половое развитие означает начало полового созревания до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков. Диагноз устанавливают на основании данных сравнения со средними стандартами физического развития, рентгенологического исследования левой руки и запястья для оценки развития скелета и проверки его на наличие признаков ускоренного роста костей, измерения сывороточного уровня гонадотропинов и половых стероидов и ультразвукового исследования (УЗИ) надпочечников. Лечение зависит от этиологии заболевания [8, 9].
Преждевременное половое развитие может быть двух типов: 1-й тип — гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ)-зависимое (центральное преждевременное половое созревание); 2-й тип — ГнРГ-независимое (эффекты периферических половых гормонов) [10].
ГнРГ-зависимое преждевременное половое развитие в целом встречается в 5—10 раз чаще у девочек. При ГнРГ-зависимом преждевременном половом созревании активируется гипоталамо-гипофизарная ось, в результате чего происходит увеличение и созревание половых желез, развитие вторичных половых признаков и оогенеза или сперматогенеза [10, 11].
ГнРГ-независимое преждевременное половое развитие менее распространено. Вторичные половые признаки развиваются в результате высокого уровня циркулирующих эстрогенов или андрогенов без активации гипоталамо-гипофизарной системы [11].
Гранулезоклеточная опухоль яичников, чаще доброкачественного генеза, секретирует большое количество эстрогенов, вызывая преждевременное половое развитие по изосексуальному типу. Избыток эстрогенов обусловливает появление менструального синдрома — от скудных кровянистых выделений до обильных, пигментацию ареол, уплотнение железистой ткани, гипертрофию и отечность вульвы. Количество эстрадиола резко увеличивается при допубертатных показателях уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов [4—8, 10, 12].
В качестве примера преждевременного полового развития по изосексуальному типу представляем следующий клинический случай у девочки в возрасте 1 года 6 месяцев с гранулезоклеточной опухолью яичника ювенильного типа.
Клинический случай
В отделение гинекологии ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» поступила девочка С. в возрасте 1 года 6 месяцев с предварительным диагнозом: «Гигантское образование правого яичника. Преждевременное половое развитие». Диагноз установлен на основании данных анамнеза, клинико-лабораторных исследований, УЗИ органов малого таза.
Из анамнеза: со слов мамы, девочку в течение месяца беспокоят периодические боли внизу живота, набухание молочных желез. Обратились в поликлинику по месту жительства, по данным УЗИ органов малого таза выявлена киста правого яичника. Самостоятельно обратились в приемное отделение ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ». Ребенок госпитализирован в отделение гинекологии для дальнейшего обследования и лечения.
При осмотре: молочные железы незначительно увеличены, пальпируется железистая ткань. Status genitalis: наружные половые органы развиты правильно, по женскому типу. Virgo. Слизистая вульвы эстрогенизирована. Выделения из половых путей: бели. Per rectum: в малом тазу пальпируется образование размером до 10 см, чувствительное при пальпации.
Проведена вагиноскопия — слизистая влагалища обычной окраски. Отделяемое светлое. Шейка матки конической формы, чистая, покрыта многослойным плоским эпителием. При УЗИ органов малого таза (рис. 1) — матка увеличена в размерах, соответствует возрасту 10—12 лет, толщина эндометрия 5—6 мм. Левый яичник достоверно не определяется. В проекции правой половины малого таза и брюшной полости определяется солидно-кистозное объемное образование с признаками кровотока диаметром 98 мм, вероятно, правого яичника.
Рис. 1. Ультразвуковая картина органов малого таза девочки С.
В гормональном профиле имеет место выраженное повышение уровня эстрадиола — 1841,00 пмоль/л, прогестерона — 17,18 нмоль/л, 17-ОН-прогестерона — 14,05 нмоль/л, тестерона — 0,82 нг/мл, пролактина — 20,83 нг/мл.
Костный возраст пациентки соответствует двум годам.
Онкомаркеры: альфа-фетопротеин — 4,40 МЕ/мл, β-ХГЧ — 0,27 мМЕ/мл, СА-125 — 34 ед/мл.
Консультирована эндокринологом: в гормональном профиле повышены уровни эстрадиола, прогестерона, 17-ОН-прогестерона, тестостерона, пролактина.
Половое развитие: Ах (оволосение подмышечных впадин) — 0, Р (оволосение лобка) — 0, Ма (развитие молочной железы) — 1; Me (менструальная функция) — 0.
Физическое развитие: рост — 89 см; масса тела — 12,5 кг; индекс массы тела — 15 кг/м2; коэффициент стандартного отклонения (Standard Deviation Score — SDS) роста — +2,8.
Заключение: у ребенка имеет место преждевременное половое развитие по изосексуальному типу.
Проведена лапароскопия (рис. 2). Интраоперационно: обнаружено увеличение матки в размерах, соответствует возрасту 10—12 лет, розовая. Всю полость малого таза и брюшную полость занимает объемное образование 10×85×90 мм, исходящее из правых придатков матки, маточная труба извита, распластана по образованию. Яичник слева 20×18×25 мм, левая маточная труба без признаков воспаления, обычного строения, фимбрии выражены. В дугласовом пространстве свободной жидкости нет. Печень, петли кишечника без особенностей. Аппендикс не изменен.
Рис. 2. Лапароскопия. Объемное образование правого яичника.
Выполнена пункция одной из жидкостных полостей пункционной иглой в эндомешке (рис. 3), место пункции запаяно с целью исключения попадания содержимого кисты в брюшную полость.
Рис. 3. Пункция жидкостной полости.
Произведена аднексэктомия справа. Выполнен гемостаз. Придатки матки извлечены из брюшной полости в эндомешке (рис. 4). Выполнена санация брюшной полости физиологическим раствором, введен диоксидин. Произведено дренирование малого таза в правой подвздошной области, установлен силиконовый дренаж. Раны на передней брюшной стенке ушиты послойно, наглухо, выполнена обработка. Наложены асептические повязки.
Рис. 4. Придатки матки, извлеченные из брюшной полости в эндомешке.
При гистологическом исследовании выявлено следующее. Микроскопическое описание: материал представлен фрагментами ткани яичника с диффузным ростом опухоли (рис. 5 на цв. вклейке), неопластические элементы среднего размера с округлым ядром без перемычек и эозинофильной или амфофильной цитоплазмой образуют солидные поля и большое количество фолликулярных структур, митотическая активность неравномерная, очагово до 6 фигур митоза в поле зрения (×400), фрагменты маточной трубы в пределах гистологической нормы. В клетках образования отмечается экспрессия calretinin, inhibin, S100.
Рис. 5. Микроскопическая картина гранулезоклеточной опухоли ювенильного типа. Окраска гематоксилином и эозином.
Fig. 5. Microscopic picture of a granulosa cell tumor of a juvenile type. H&E staining.
Заключение: гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа, ICD-O code 8622/1.
На основании перечисленных данных пациентке установлен заключительный клинический диагноз: «Гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа. Преждевременное половое развитие по изосексуальному типу».
Обсуждение
Гранулезоклеточные опухоли (ГКО) яичников у детей и подростков — самые частые среди гормонпродуцирующих новообразований яичников, они составляют, по данным разных авторов, 2—7,5% от всех опухолей яичников [1—8]. ГКО ювенильного типа составляют 5% от всех ГКО яичников, в 85—97% случаев встречаются в возрасте до 30 лет [5, 6]. В большинстве наблюдений клинически проявляются симптомами преждевременного полового созревания, крайне редко — симптомами вирилизации. После удаления опухоли симптомы регрессируют [13]. ГКО ювенильного типа в 90% случаев характеризуются благоприятным течением [9—11]. Для своевременной диагностики опухолей и опухолевидных образований яичников необходимо посещать гинеколога 1 раз в 6 мес и проводить УЗИ органов малого таза.
При выявлении опухолевидных образований необходимо пройти обследование для определения содержания онкомаркеров: альфа-фетопротеина, СА-125, β-ХГЧ [11]. Определение уровня альфа-фетопротеина является скрининговым методом обследования пациентов на наличие онкопроцессов в организме, его проводят одновременно с определением β-ХГЧ для подтверждения диагноза. При подтверждении факта опухолевого роста мониторинг уровня альфа-фетопротеина приобретает другое значение: снижение его количества свидетельствует об эффективности проводимого лечения, а нарастание — о прогрессировании и возможном метастазировании. Материалом для исследования являются сыворотка крови и спинномозговая жидкость [11, 14].
Таким образом, уровень альфа-фетопротеина может быть важным показателем и даже одним из первых признаков патологии, но ни в коем случае не единственным, он всегда должен дополняться другими исследованиями.
Что касается маркера CA-125, то он не является специфичным онкомаркером для диагностики ГКО, но его используют при дифференциальной диагностике [15].
Показано исследование сыворотки крови для определения содержания высокоспецифичных для данной патологии половых стероидов, а также исследование уровня фолликулостимулирующего гормона.
Каждые 3—6 мес или в зависимости от уровня онкомаркеров нужно проводить УЗИ органов брюшной полости, органов малого таза и забрюшинного пространства, ежегодно — рентгенографию или флюорографию органов грудной полости [11, 14].
Следует обращать внимание на появление у детей вторичных половых признаков и не забывать о симптомах преждевременного полового развития, связанного с гормонпродуцирующими новообразованиями яичников [14]. Одним из информативных исследований является оценка костного возраста для определения степени преждевременного полового развития. Если костный возраст опережает паспортный более чем на 2 SD, это свидетельствует об избытке половых стероидов. Значительное ускорение костного созревания характерно для центральных форм преждевременного полового развития, а также андрогенсекретирующих опухолей надпочечников, врожденной дисфункции коры надпочечников. При изолированных формах преждевременного полового развития (преждевременном телархе и адренархе) костный возраст соответствует хронологическому [7, 10, 16].
Дифференциальную диагностику ГКО яичников следует проводить со следующими состояниями:
— объемные экстрагенитальные образования (с учетом анатомических особенностей: яичниковые образования у детей очень часто расположены за пределами малого таза, выше терминальной линии);
— серозоцеле на фоне спаечного процесса после оперативных вмешательств или при хронических воспалительных процессах;
— пороки развития внутренних половых органов и связанные с ними нарушения оттока менструальной крови (гематометра, гематокольпос при аплазии нижней части влагалища и функционирующей матке, при удвоении матки и влагалища в сочетании с атрезией нижней части влагалища);
— преждевременное половое развитие по изосексуальному типу при наличии опухолей яичника на фоне объемных образований головного мозга;
— аппендикулярный инфильтрат, острый аппендицит, нарушение кишечной проходимости, апоплексия яичника, тубоовариальное образование воспалительного генеза (при остром болевом синдроме, вызванном перекрутом яичникового образования или разрывом капсулы кисты) [15—17].
Заключение
Гранулезоклеточные опухоли яичников — самые частые среди гормонпродуцирующих опухолей, они приводят к эндокринным нарушениям, которые проявляются симптомами преждевременного полового развития. Не следует также забывать об осложнениях — перекруте ножки опухоли, разрыве капсулы и нагноении, поэтому так важна своевременная и, главное, адекватная диагностика.
Проанализировав приведенный клинический случай, можно сделать вывод, что хорошего прогноза, благоприятных отдаленных результатов лечения и предотвращения рецидивов можно достигнуть за счет раннего установления диагноза, точного определения стадии заболевания, особенно на этапе выполнения операции, достаточного по объему оперативного вмешательства и последующего системного лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.