Введение
Микробиота влагалища является первой линией защиты от патогенных микроорганизмов репродуктивного тракта. Любые изменения нормального состава микробиома являются причиной нарушения постоянства влагалищной среды, делая женщину восприимчивой к инфекциям генитального тракта. Доказано, что у женщин с дефицитом Lactobacillus spp. имеется повышенный риск развития инфекционных заболеваний органов репродукции (инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), бактериальный вагиноз и др.) [1, 2].
Состав вагинальной микробиоты динамично изменяется на протяжении всей жизни женщины — от рождения до постменопаузы и различается в группах, разделенных по этническому принципу. Факторы, которые могут влиять на микробиологическое составляющее, разнообразны и включают в себя возраст, фазу цикла, активность половой жизни и гормональный статус, учитывая эндогенные гормоны и синтетические препараты, принимаемые пациенткой.
С момента активации овариальной функции, ассоциированной с возрастом менархе и синтезом эндогенных эстрогенов, происходит накопление гликогена клетками вагинального эпителия и увеличение толщины слоя. В ходе накопления гликогена, который в итоге катаболизируется в лактат, происходят «закисление» влагалища, обеспечение стабильного уровня pH 3,8—4,2 и наряду с этим стимуляция роста лактобактерий [3, 4]. Повышается количество рецепторных участков, которые предназначены для адгезии лактобактерий, и происходит определение данных микроорганизмов как доминирующих видов в вагинальном биотопе на протяжении всего репродуктивного периода.
Доказано, что вагинальное здоровье женщины обеспечивается наличием Lactobacillus spp., которые составляют до 95% всей микрофлоры влагалища [4, 5]. Преобладание лактобацилл ассоциировано с более низкой распространенностью ИППП, включая ВИЧ-инфекцию [6].
Вне беременности нижние отделы репродуктивного тракта здоровой женщины могут быть колонизированы несколькими видами лактобактерий, представляя различные комбинации и являясь уникальными по своему составу. Одна и та же женщина в различные периоды жизни имеет непостоянный видовой состав лактобактерий.
В различные фазы менструального цикла вагинальная микробиота претерпевает изменения. В ранней пролиферативной фазе увеличивается количество строго анаэробных представителей нормальной микрофлоры влагалища, что создает иллюзию наличия бактериального вагиноза, но тем не менее является нормальным переходом микробиоты в следующую фазу цикла [7, 8].
Начало второй фазы менструального цикла ассоциировано с высоким уровнем эстрогена, накоплением гликогена в клетках и, как следствие, активацией дрожжеподобной флоры, для которой этот углевод является питательным субстратом. Зачастую именно после овуляции у женщин начинаются обострения кандидозного вульвовагинита. Дисбаланс вагинального микробиома с появлением большого количества анаэробных микроорганизмов (Gardnerella vaginalis, Prevotella spp. и др.) и снижением количества лактобактерий приводит к бактериальному вагинозу, одному из распространенных гинекологических заболеваний женщин репродуктивного возраста [9]. Женщины с бактериальным вагинозом подвержены более высокому риску развития хламидийной, гонококковой, трихомонадной инфекций [10, 11], инфекции, связанной с Mycoplasma genitalium [12], герпесвирусной (HSV-2), папилломавирусной (ВПЧ) и ВИЧ-инфекцией [13—16].
Гормональный статус и микробиом влагалища
На микробиоту нижних отделов репродуктивного тракта влияет соотношение содержания эстрогенов и прогестерона, так называемый гормональный статус. Установлено, что гормональные нарушения создают благоприятный фон для развития воспалительного процесса половой системы. При снижении уровня эндогенных эстрогенов происходит нарушение процесса накопления гликогена, что ухудшает условия для жизнедеятельности лактобактерий и приводит к снижению их численности. Указанные процессы уменьшают колонизационную резистентность влагалища, что приводит к активизации условно-патогенной микрофлоры и создает условия для развития воспалительного процесса и хронического рецидивирующего течения заболеваний.
Действие прогестагенов на защитные механизмы влагалища обеспечивается снижением содержания сиаловой кислоты в цервикальной слизи, что ведет к повышению ее вязкости и формированию резистентности для пенетрации сперматозоидов и патогенных микроорганизмов с целью нивелирования риска восходящей инфекции.
Гормональный дисбаланс способствует активации и интенсивному размножению условно-патогенной микрофлоры, защелачиванию среды, что создает пагубные условия для существования лакто- и бифидобактерий и общему снижению их количества.
Приблизительно 56% женщин во всем мире используют современные методы контрацепции, которые предотвращают до 20—35% всех случаев материнской смертности, вызванной криминальными абортами и осложнениями беременности [17].
В соответствии с «Медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции» (последнее издание ВОЗ от 2015 г.) охрана репродуктивного здоровья, информирование и услуги по планированию семьи являются не только основным вмешательством с целью улучшения здоровья населения, но и правом каждого человека.
Представление пациенткам возможности выбора контрацепции подразумевает их личный информированный выбор, который зачастую ограничивается экономическими, социальными и культурными факторами и подвержен изменению с течением времени. Решение о выборе контрацепции зависит от преимуществ и недостатков конкретного метода, базового риска развития заболеваний, побочных эффектов, стоимости, доступности и личных предпочтений женщины [18]. Среди всех возможных методов гормональная контрацепция удовлетворяет потребности в эффективности и безопасности применения.
Вагинальная гормональная рилизинг-система
Более 40 лет назад началась разработка нового средства контрацепции — вагинального кольца, содержащего комбинацию эстрогена и прогестина. Приемлемость данного метода введения гормонов связана с анатомическими особенностями и функциональными свойствами влагалища. Плоскость верхней и средней третей влагалища расположена горизонтально и имеет достаточно большой объем для помещения и фиксирования там контрацептивного кольца. Площадь поверхности влагалища увеличивается за счет наличия большого количества крипт, в которых происходит всасывание и обеспечение постоянной концентрации и длительного воздействия препарата. Сосудистая сеть влагалища представлена разветвленными сплетениями артерий и вен, что способствует быстрому и постоянному поступлению лекарственных веществ в системный кровоток, действуя непрерывно и предотвращая ежедневные повышения и падения уровня гормонов в сыворотке крови [19].
На российском рынке представлена гормональная трансвагинальная рилизинг-система, представляющая собой гибкое прозрачное кольцо, состоящее из гипоаллергенного неабсорбирующегося биоматериала этиленвинилацетата (EVA). Вагинальное кольцо содержит в себе 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,7 мг прогестина этоногестрела, рассчитано на 21 день применения (на один цикл). Уникальное устройство мембран позволяет ежедневно выделять строго дозированное количество гормонов — 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела. Данная система является единственным влагалищным гормональным кольцом, которое содержит комбинацию эстрогена и прогестина, одобренным в 2001 г. Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (CDC) в 2001 г. [20].
Активные вещества распределены в кольце равномерно и не образуют внутреннего резервуара, поэтому даже при повреждении средства не произойдет активный «выброс» гормонов. Колебания температуры тела женщины в диапазоне от 34 до 42 °C не влияют на контрацептивный эффект гормонального кольца НоваРинг [21]. Вагинальный эпителий способствует быстрому всасыванию вырабатываемых гормонов, постоянной скорости высвобождения и низкому системному воздействию этинилэстрадиола за счет отсутствия первичного прохождения через печень по сравнению с пероральными формами контрацептивов. В случае местного применения более низкие дозы гормонов обеспечивают надежный контрацептивный эффект [22, 23].
Общая удовлетворенность женщин, использующих кольцо НоваРинг, составляет 84—96%, и до 98% пользователей рекомендуют этот метод контрацепции своим подругам [24].
Основными преимуществами данного контрацептивного средства являются эффективность, простота в использовании, постоянная скорость высвобождения, биодоступность и хороший контроль цикла по сравнению с другими формами контрацепции. Механизм действия комбинированных эстроген-гестагенных препаратов заключается в подавлении овуляции, сгущении цервикальной слизи, атрофии эндометрия, что в комплексе препятствует имплантации и замедлению перистальтики маточных труб. Контрацептивное действие обеспечивается главным образом за счет прогестагенного компонента.
В состав почти всех современных средств гормональной контрацепции входит полусинтетический эстроген этинилэстрадиол, который обеспечивает пролиферацию эндометрия и необходим для замещения эндогенного эстрадиола.
Подобно естественному прогестерону, синтетические прогестагены вызывают секреторную трансформацию пролиферативного эндометрия. Данный эффект обусловлен взаимодействием синтетических прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Кроме влияния на эндометрий, синтетические прогестагены действуют также и на другие органы-мишени.
Синтетические прогестагены имеют высокое сродство к прогестероновым рецепторам и, следовательно, выраженному прогестагенному эффекту. Эта особенность позволяет препарату в низких дозах вызывать эффект отрицательной обратной связи, блокировать выброс гонадотропинов и овуляцию. Прогестагены также взаимодействуют с рецепторами к некоторым другим стероидным гормонам: андрогенам, глюкокортикоидам и минералокортикоидам и вызывают соответствующие гормональные эффекты. Эти эффекты выражены относительно слабо, поэтому их называют остаточными.
Этоногестрел является биологически активным метаболитом дезогестрела, и его относят к высокоселективным гестагенам последнего поколения. Этоногестрел имеет высокое сродство к рецепторам прогестерона, низкое сродство к глобулинам, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и андрогеновым рецепторам. Этим фактом обусловлены высокая селективность препарата и низкая вероятность развития андрогензависимых побочных реакций, таких как акне и гипертрихоз, в отличие от других гестагенов, используемых в комбинированных оральных контрацептивах (КОК).
В 2006 г. группа исследователей опубликовали результаты оценки эффективности двух видов комбинированных гормональных контрацептивов. В исследовании приняли участие 983 женщины репродуктивного возраста, нуждающиеся в гормональной контрацепции. Все пациентки разделены случайным образом на две группы. В 1-ю группу вошли женщины (n=492), которые использовали влагалищное гормональное кольцо, содержащее 15 мг этинилэстрадиола/120 мг этоногестрела, во 2-ю — женщины (n=491), которые принимали КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона. Продолжительность исследования составила 13 мес.
Удовлетворенность методом была высокой в обеих группах. Почти 84% женщин 1-й группы удовлетворены методом контрацепции, и 87% участниц рекомендовали этот метод другим женщинам [25].
С 2003 по 2005 г. проведено проспективное рандомизированное исследование группой ученых под руководством R. Sabatini. Всего в работе приняли участие 280 женщин, которые случайным образом разделены на три группы: женщины 1-й группы (n=94) получали КОК, содержащие 20 мг этинилэстрадиола/100 мг левоноргестрела, женщины 2-й группы (n=92) — КОК, содержащие 15 мг этинилэстрадиола/60 мг гестодена, женщины 3-й группы (n=94) использовали вагинальное гормональное кольцо, содержащее 15 мг этинилэстрадиола/120 мг этоногестрела. Предварительно всем женщинам проведено подробное обследование, включавшее оценку общего статуса, гинекологический осмотр с проведением лабораторных исследований для оценки состояния шейки матки и ультразвуковое исследование органов малого таза. Повторные обследования проводились в конце 3, 6, 12-го месяцев исследования.
Установлено, что вероятность появления нерегулярных кровяных выделений была значительно выше у женщин, принимавших КОК, по сравнению с женщинами, использовавшими вагинальное гормональное кольцо на протяжении всех циклов (p<0,005 в 3-м цикле; p<0,05 в 12-м цикле). Участницы исследования, принимавшие КОК, чаще отмечали негативные перепады настроения по сравнению с использовавшими гормональное кольцо (8,5—8,6% по сравнению с 4,2%; p<0,05).
По окончании 3-го цикла применения средств контрацепции 28 (30,4%) участниц группы, получавших 15 мг этинилэстрадиола/60 мг гестодена, отметили неприятные симптомы, связанные с сухостью во влагалище; у женщин, принимавших 20 мг этинилэстрадиола/100 мг левоноргестрела, данные симптомы отмечались в 12,7% случаев, у женщин 3-й группы, использовавших вагинальное кольцо, эти симптомы регистрировались в 2,1% случаев (p<0,005) [26].
Часто возникает вопрос о влиянии гормонального кольца на цервикальный эпителий с учетом его близости к влагалищной порции шейки матки.
В 2001 г. проведено открытое мультицентровое исследование с участием 1200 здоровых женщин 18—40 лет, использовавших НоваРинг в течение 1 года, у которых оценивали состояние цервикального эпителия до начала включения в протокол, в 6-м цикле использования и по окончании исследования. Проводили PAP-тест и цитологическую оценку по системе Bethesda. Полученные данные не свидетельствуют о повышенном риске развития патологии цервикального эпителия во время использования НоваРинг [27].
В 2002 г. оценивали те же показатели уже у 2322 женщин в течение 13 менструальных циклов. Дизайн исследований заключался в предварительном скрининговом обследовании пациенток, получении материала с экзоцервикса перед включением в протокол с целью исключения аномальных цитологических результатов, затем через 6 мес использования НоваРинг и по завершении исследования. Нормальные результаты цитологического исследования образцов, полученных с экзоцервикса, имели 97,2% исследуемых. В общей сложности у 33 (1,3%) участниц исследования исходная цитологическая картина (I, IIa, IIb — норма) изменилась на IIIa (LSIL). В 7 (0,4%) случаях наблюдался клинически значимый сдвиг результатов цервикального цитологического исследования до IIIb—IV (HSIL). В 2 случаях переход к IIIb—IV классу произошел в момент последней оценки образцов по завершении исследования, в 3 случаях изменение на IIb отмечено во время исследования в 6-м цикле с последующим переходом на IIIb—IV тип по завершении исследования и в 2 других случаях переход от изначально нормальной цитологической картины в IIIb—IV типы по PAP-классификации зафиксирован во время исследования в 6-м цикле, после чего эти 2 пациентки выбыли из исследования. Возможно, полученные результаты сдвигов цитологического исследования в сторону патологии обусловлены частым забором биологического материала. PAP-тест IIIa тип в начале исследования имели 11 пациенток, у 8 пациенток к 13-му циклу были нормальные результаты цитологического исследования. Полученные данные позволили сделать заключение о том, что гормональное вагинальное кольцо НоваРинг не повышает риск цервикальной патологии [28].
Возможность применения гормонального кольца у женщин с эктопией шейки матки оценена в работе А.Т. Егоровой и соавт. В проспективном исследовании приняли участие 60 женщин от 15 до 25 лет с неосложненной эктопией шейки матки и отсутствием родов в анамнезе. Участниц разделили на две равные группы, в одной группе использовали гормональное кольцо, в другой — методы барьерной контрацепции. До включения в протокол, через 3 и 6 мес участницам проводилось цитологическое исследование. Кольпоскопия выполнена до начала исследования, через 1, 3 и 6 мес. Согласно PAP-классификации, в обеих группах преобладал II тип мазка — 21 (70%) и 17 (56,6%), I тип выявлен у 6 (20%) женщин основной группы и 10 (30%) женщин группы сравнения, III тип — у 3 (10%) женщин из каждой группы. При кольпоскопии у 6 (20%) участниц основной группы и 10 (30%) участниц группы сравнения выявлены признаки неосложненной эктопии шейки матки. Через 3 мес использования НоваРинг при цитологическом исследовании выявлен I тип мазка у 16 (53,3%) пациенток и II тип — у 14 (46,6%). При кольпоскопии в динамике обнаружено появление протоков открытых желез. Через 6 мес при кольпоскопическом исследовании выявлены признаки эпителизации эктопии шейки матки у 18 (60%) исследуемых женщин, использовавших НоваРинг, а также уменьшение площади эктопии шейки матки. Таким образом, полученные данные говорят о безопасности использования вагинальной гормональной рилизинг-системы НоваРинг у женщин с эктопией шейки матки [29].
К нежелательным симптомам, возникающим на фоне применения гормонального кольца в сравнении с КОК, относят увеличение количества влагалищных выделений [25], которые не имеют признаков воспаления и самостоятельно проходят без медицинского вмешательства по мере дальнейшего использования средства.
Влияние гормональной рилизинг-системы на микробиоту влагалища
В 2007 г. M. Riggs и соавт. опубликовали данные о связи гормональной контрацепции с низким риском возникновения бактериального вагиноза. Проанализировано 3077 случаев обращений небеременных женщин репродуктивного возраста (15—44 года) в клинику для планового приема и последующие ежеквартальные обследования пациенток. В исследование включены женщины, изначально не предъявлявшие жалоб на патологические влагалищные выделения. Результаты исследования показали, что использование гормональных контрацептивов связано с низкой распространенностью бактериального вагиноза и длительной ремиссией состояния. Применение гормональных контрацептивов не связано с заболеваемостью бактериальным вагинозом [30].
Гормональные компоненты НоваРинга реализуют протективные функции влагалища. При использовании кольца нарастает эстрогенная насыщенность эпителиоцитов за счет повышения эстрогенов в кровотоке путем прямого обогащения клеток гормоном. Происходит синтез гликогена и молочной кислоты, которая снижает уровень pH влагалищной среды и создает оптимальные условия для существования лактобациллярной флоры, стимулируя продукцию пероксида водорода и бактериоцинов, которые подавляют размножение патогенных микроорганизмов. Прогестагенный компонент этоногестрел наряду с прямым механизмом контрацептивного действия (повышение вязкости цервикальной слизи, ограничивающее прохождение патогенной флоры внутрь канала), стимулирует цитолиз и десквамацию эпителиальных клеток. За счет увеличения количества противовоспалительных цитокинов активируется местная иммунная система, усиливается пролиферация и дифференцировка B-клеток и синтезируются Ig A, G и E классов, что инактивирует патогенные микроорганизмы. Таким образом, гормональная трансвагинальная система НоваРинг оказывает благоприятное воздействие на вагинальную микробиоту и может рассматриваться в качестве одного из методов профилактики воспалительных заболеваний нижних отделов репродуктивного тракта женщин [31].
Данные о положительном влиянии НоваРинг на микробиоценоз влагалища показаны в исследовании S. Veres и соавт. [32]. В работе оценивалась эффективность влияния оральных контрацептивов и гормонального кольца на вагинальную микробиоту. В исследовании 80 участниц рандомизированы в две группы. Женщины первой группы получали КОК, содержащие 20 мг этинилэстрадиола/100 мг левоноргестрела, женщинам второй группы предложили использовать вагинальную гормональную систему, содержащую 15 мг этинилэстрадиола/120 мг этоногестрела, в течение трех менструальных циклов с последующей заменой метода контрацепции на аналогичный в другой группе также на 3 менструальных цикла. Из нежелательных эффектов зафиксировано увеличение количества влагалищных выделений у женщин, применяющих гормональное кольцо. Получены данные об увеличении обсемененности влагалища лактобактериями и усилении выработки пероксида водорода в 2,67 раза (доверительный интервал 1,49, 4,78; p<0,001) по сравнению с пациентками, принимающими КОК, что способствует защите от инфекций. Во время использования НоваРинг отмечается снижение pH влагалищной среды и смещение кислотно-основного равновесия в кислую сторону [32—34]. Активные компоненты НоваРинг способствуют доминированию и адгезии лактобактерий к самому вагинальному кольцу и конкурируют с условно-патогенной флорой влагалища. Длительность использования вагинальной гормональной рилизинг-системы коррелирует с улучшением микробиоты влагалища в популяции женщин с широким распространением бактериального вагиноза [35]. Снижение риска возникновения бактериального вагиноза может рассматриваться и в качестве метода профилактики заболеваемости ИППП [36—38], так как именно дисбиотические состояния ассоциируются с повышенной восприимчивостью организма к облигатным патогенам.
Выводы
Эстроген-гестагенные препараты в многочисленных исследованиях доказали наряду с контрацептивными свойствами свое положительное лечебное воздействие, в том числе на состояние микробиоты влагалища. В частности, вагинальная рилизинг-система НоваРинг является удобным в применении, эффективным и безопасным средством контрацепции, вызывающим минимальные побочные эффекты.
Гормональная трансвагинальная рилизинг-система НоваРинг оказывает благоприятное действие на репродуктивную систему и микробиоценоз влагалища и может применяться в качестве одного из методов профилактики воспалительных заболеваний органов репродукции женщин.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.