Список сокращений

АКТГ — адренокортикотропный гормон

ГКС — глюкокортикоиды

ГЛ — глюкоза

ИН — инсулин

КЗ — кортизол

КС — краниосиностоз

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

ОЦК — объем циркулирующей крови

ПКТ — прокальцитонин

ПЛ — пролактин

свТ3 — свободный трийодтиронин

свТ4 — свободный тироксин

СЖ — сывороточное железо

СРБ — С-реактивный белок

ТТГ— тиреотропный гормон

ХС — хирургический стресс

ХСО — хирургический стресс-ответ

ШСХК — шкала стресса при хирургии краниосиностозов

HOMA-IR — индекс инсулинорезистентности

ПП — послеоперационный период

Введение

Краниосиностозами (КС) называется группа пороков развития костей свода и основания черепа, являющаяся следствием врожденного отсутствия или преждевременного закрытия швов черепа [1]. Для большинства вариантов хирургической коррекции КС характерна высокая травматичность операций, сопряженная с тяжелым течением послеоперационного периода (ПП) и высокой частотой трансфузий донорских компонентов крови [2], что в совокупности существенно повышает риск развития осложнений в ПП [3—5]. Важной причиной тяжелого течения и развития осложнений раннего ПП является хирургический стресс-ответ (ХСО) [6, 7]. ХСО в разных областях детской хирургии уделяется пристальное внимание [8—16], однако в детской нейрохирургии он остается малоизученным, в частности отсутствуют данные о соотношении травматичности хирургических вмешательств и выраженности ХСО при КС.

Отражением ХСО в ПП являются изменения ряда клинических и лабораторных показателей. Ранее нами проведены исследования, посвященные оценке клинической картины, маркеров воспаления, биохимических и гормональных параметров при реконструктивных операциях у детей с КС [17, 18]. Настоящая работа является продолжением исследований и посвящена сравнительному анализу клинических и лабораторных показателей ХСО у детей с КС, перенесших различные по выраженности операционной травмы операции.

Материал и методы

Работа представляет собой проспективное когортное нерандомизированное исследование, критериями включения в которое были: наличие КС, хирургическое вмешательство, возраст пациента менее 24 мес, отсутствие сопутствующей соматической патологии, выполнение протокола лабораторной диагностики, включавшей исследование биохимического анализа крови, адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола (КЗ), тиреотропного гормона (ТТГ), свободного трийодтиронина (свТ3), свободного тироксина (свТ4), пролактина (ПЛ), инсулина (ИН), глюкозы (ГЛ), сывороточного железа (СЖ). Пациентам были выполнены операции по поводу КС в объеме эндоскопической коррекции или реконструкции.

В соответствии с критериями в исследование включены 63 пациента (47 (74,6%) мальчиков и 16 (23,4%) девочек) в возрасте 7,02±4,12 мес, оперированных в период с октября 2021 г. по июнь 2022 г. в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Несиндромальные формы КС были представлены в 56 (88,9%) наблюдениях, синдромальные — в 7 (11,1%).

Проводился анализ динамики клинической картины ПП, температурной кривой. Лабораторные исследования выполнялись накануне операции, на 1, 3 и 5-е сутки после операции; забор крови осуществлялся в 9:00. Лабораторные исследования выполнены с использованием анализаторов Abbott, Sysmex, Siemens, Roche.

В периоперационном периоде использован единый протокол антибиотикопрофилактики. Все пациенты получали парентерально дексаметазон в дозировке 1—2 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 дней после операции. Использованный для оценки уровня КЗ метод ИХЛА не определял уровень дексаметазона в крови. Полученные результаты обработаны в программе Statistica 7.0 с применением непараметрических методов — Манна—Уитни, парного теста Вилкоксона, корреляционного анализа Спирмена.

Для клинической оценки выраженности хирургического стресса использована адаптированная нами к хирургии КС шкала Anand [19] (табл. 1). По этой шкале стресса при хирургии КС (ШСХК) производился расчет выраженности ХС, который подразделялся на минимальный — 5—9 баллов, умеренный — 10—16 баллов и высокий — 17—23 балла.

Таблица 1. Шкала стресса при хирургии краниосиностозов

Примечание. Здесь и в табл. 2: ТМО — твердая мозговая оболочка; ОЦК — объем циркулирующей крови.

Результаты

В соответствии с ШСХК все наблюдения были разделены на 3 группы (табл. 2):

Таблица 2. Клинические данные пациентов с краниосиностозами

Примечание. * — достоверное отличие двух парных показателей (p<0,05); М — мужчины; Ж — женщины.

— 1-я группа — минимальный хирургический стресс (ХС). В нее вошли пациенты только с эндоскопическими вмешательствами;

— 2-я группа — умеренный ХС. В нее вошли больные, которым были выполнены эндоскопические или реконструктивные операции;

— 3-я группа — высокий ХС. В нее вошли пациенты только с обширными реконструктивными операциями.

Хирургических осложнений в исследованных группах не отмечалось, однако в 12 (19,1%) наблюдениях зафиксировано осложненное течение ПП в виде фебрильной лихорадки у 9 (14,3%) пациентов, выраженного болевого и отечного синдромов, повлекших удлинение послеоперационного койко-дня, у 3 (4,8%) больных.

Динамика иммунных и метаболических маркеров стресс-ответа

Во всех группах в 1-е сутки после операции отмечалось повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), который продолжал увеличиваться к 5-му дню во 2-й и 3-й группах, в то время как в 1-й группе отмечена его нормализация. Различия между группами достоверны (рис. 1, а). Динамика уровня прокальцитонина представлена на рис. 1, б. Статистически значимых отличий по уровню прокальцитонина не отмечено. Уровень СЖ снижался практически в 2 раза и оставался низким за время наблюдения во 2-й и 3-й группах. Выявлены достоверные отличия по уровню СЖ в 1-й и 2-й группах (рис. 1, в). Достоверных отличий между группами по уровню ГЛ не выявлено (рис. 1, г).

Рис. 1. Динамика иммунных и метаболических маркеров воспаления биохимического анализа крови.

а – С-реактивный белок; б – прокальцитонин; в – сывороточное железо; г – глюкоза (1-я группа – красная линия, 2-я группа – синяя, 3-я группа – зеленая).

Динамика гормональных маркеров стресс-ответа

На фоне дексаметазона во 2-й и 3-й группах уровень АКТГ имел тенденцию к снижению в течение первых 3 сут, с последующим повышением на 5-е сутки. В 1-й группе тенденция к увеличению отмечалась уже на 3-и сутки после операции. Зафиксировано достоверное различие АКТГ на 1-е сутки между 1-й и 2-й группами (рис. 2, а). Несмотря на это, отмечался достоверный прирост уровня КЗ на 1-е сутки во 2-й и 3-й группах, с последующим падением в 2 раза ниже границы нормы на 3-и сутки и восстановлением до нормы к 5-м суткам (рис. 2, б). Достоверное различие между 1-й и 2-й группами выявлено на 1-е сутки после операции.

Рис. 2. Динамика гормональных маркеров стресс-ответа.

а – адренокортикотропный гормон; б – кортизол; в – пролактин; г – тиреотропный гормон; д – свободный трийодтиронин; е – свободный тироксин; ж – инсулин; з – HOMA-IR (1-я группа – красная линия, 2-я группа – синяя, 3-я группа – зеленая).

Различий между группами в динамике уровня пролактина и ТТГ не выявлено (рис. 2, в, г). Следствием снижения ТТГ было уменьшение уровня свТ3 и свТ4 с быстрым восстановлением к 5-му дню после операции (рис. 2, д, е). Отмечалось более быстрое восстановление тиреоидных гормонов в 1-й группе, что отразилось в виде достоверного различия уровня свТ3 между 1-й и 2-й группами на 3-и сутки. По показателям ИН и HOMA-IR (рис. 2, ж, з) статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами зафиксированы на 3-и сутки после операции.

Клинико-лабораторные корреляции

Корреляционный анализ выявил ряд достоверных связей между выраженностью операционной травмы, оцененной по ШСХК, и значениями различных маркеров ХСО на 1—5-е сутки после операции. Обнаружены положительная корреляция с уровнем СРБ, отрицательная — с уровнем СЖ. Положительная корреляционная зависимость отмечена с уровнем АКТГ и КЗ на 1-е сутки. На 3-и сутки выявлена достоверная положительная корреляция с уровнем ИН и отрицательная — с свТ3 (табл. 3).

Таблица 3. Корреляция между тяжестью операционного стресса (по шкале стресса при хирургии краниосиностозов) и уровнем лабораторных маркеров стресс-ответа

Примечание. Здесь и в табл. 4: CРБ — С-реактивный белок; HOMA-IR — индекс инсулинорезистентности; АКТГ — адренокортикотропный гормон; свТ3 — свободный трийодтиронин; * — p<0,05.

Выявлена достоверная положительная корреляция между уровнем операционной травмы по ШСХК и продолжительностью ПП (R=0,5; p<0,01). Частота проявлений осложненного течения раннего ПП в 1-й и 2-й группах достоверно различалась. Обнаружено, что фебрильная лихорадка чаще отмечалась во 2-й группе (табл. 4).

Таблица 4. Осложненное течение раннего послеоперационного периода

Обсуждение

Общий адаптационный синдром (стресс-реакция), впервые описанный H. Selye в 1936 г., играет важную роль в адаптации организма к факторам среды [20]. В условиях длительного, мощного повреждающего воздействия, неизбежно возникающего при оперативных вмешательствах, ХСО может быть индуктором существенной дисфункции различных органов и систем [6, 7, 21].

Использованная нами ШСХК позволила количественно оценить ХСО. Определение выраженности ХСО по клиническим данным не только представляет научный интерес, но и имеет важное прикладное значение. Так, у пациентов среднего и высокого ХС может быть более высокий риск развития осложненного течения раннего ПП. Особый интерес вызывал вопрос, насколько клиническая оценка ХС по ШСХК соответствует выраженности уровня маркеров ХСО.

Изучение маркеров стресс-ответа проходило на фоне традиционных схем терапии, включавших анестезиологическое пособие, стандартную антибиотикопрофилактику, короткий курс глюкокортикоидов (ГКС), а также анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Это не могло не отразиться на значениях изучаемых маркеров ХСО. С другой стороны, существуют данные, что короткие курсы дексаметазона при больших оперативных вмешательствах не приводят к подавлению секреции АКТГ и не подавляют секрецию эндогенных ГКС [5]. Отмечалось также отличие исследованных групп по возрасту, что было обусловлено разным объемом хирургических вмешательств. Однако исследования, посвященные ХСО у детей разного возраста, не показали различий выраженности изменений маркеров у детей аналогичного возрастного диапазона [22]. Референсные значения исследованных маркеров ХСО у больных исследованного возраста также не имеют различий. Все это позволило проводить сравнение между группами.

В предшествующих работах было достоверно показано, что СРБ является высокочувствительным маркером синдрома системного воспалительного ответа с относительно низкой специфичностью к инфекционной природе воспаления [17, 23]. Повышение уровня СРБ связано с возрастающим уровнем цитокинов как проявлением системной реакции на повреждение тканей, поэтому в нашей работе изменения СРБ были наиболее выраженными, а его уровень коррелировал с тяжестью перенесенной операции.

Метаболические изменения в результате ХСО проявились в виде развития синдрома инсулинорезистентности, проявившегося повышением уровня ГЛ крови на фоне увеличения уровней инсулина. Концентрация ГЛ в крови зависит от травматичности хирургического повреждения; ее изменения тесно связаны с повышением уровня катехоламинов и КЗ. Риск длительной периоперационной гипергликемии заключается в раневых инфекциях и проблемах заживления ран. Степень подавления секреции ИН и резистентности пропорциональна травматичности операции [1, 11].

Необходимо отметить, что нормализация уровней маркеров иммунного и метаболического компонентов ХСО к 3-м суткам наблюдалась только у пациентов минимального ХС, в то время как в группах умеренного и тяжелого ХС указанные изменения сохранялись на 5-е сутки, что может быть обоснованием для более длительного пребывания пациентов двух последних групп в условиях стационара, даже при относительно удовлетворительном состоянии.

Гормональный ответ на ХС в нашем исследовании был представлен повышением уровня КЗ у пациентов групп умеренного и высокого ХСО. Увеличение уровня КЗ отмечалось, несмотря на снижение уровня АКТГ, во всех группах. Это повышение может быть результатом активирующего влияния цитокинов на образование КЗ. Обычно увеличение концентрации циркулирующего КЗ подавляет дальнейшую секрецию АКТГ. Вероятно, этот механизм обратного контроля может быть неэффективен после операции [24].

Тяжесть течения и осложнения раннего ПП могут быть обусловлены выраженностью стрессорных реакций, индуцированных операцией. Часть стрессорных воздействий, например болевой синдром, подавляется использованием анестетиков и анальгетиков. Тем не менее за пределами терапевтического воздействия остается ряд иммунологических, метаболических и гормональных составляющих стресс-реакций, коррекция которых может снизить вероятность неблагоприятных событий в раннем ПП. Лабораторная оценка выраженности стрессовых факторов затруднительна вследствие высокой цены исследуемых маркеров, а также необходимости ограничения взятия крови у маленьких детей с целью кровосбережения и исключения анемизации. В связи с этим выявление корреляций между разработанной ШСХК с известными лабораторными маркерами ХСО и разделение пациентов на группы по выраженности операционного стресса могут оптимизировать тактику послеоперационного ведения пациентов с КС. Так, пациентам группы выраженного ХС показано наблюдение в отделении реанимации и интенсивной терапии в течение 1-х суток после операции. Возможны также пролонгация курса терапии ГКС, использование более эффективных анальгетиков и НПВС.

Заключение

Выявлены достоверные корреляции между значениями шкалы оценки выраженности хирургического стресса у пациентов с КС и лабораторными маркерами, которые отражают выраженность хирургического стресс-ответа. Пациенты с более высокими значениями шкалы стрессового ответа продемонстрировали более тяжелое течение раннего ПП. Использование ШСХК в клинической практике позволяет прогнозировать осложненное течение раннего ПП и оптимизировать ведение пациента. Меньшая выраженность ХСО при эндоскопических вмешательствах по сравнению с реконструктивными операциями является дополнительным основанием для более широкого использования малотравматичных хирургических методов в детской нейрохирургии. Высокая травматичность реконструктивных операций при КС у детей диктует необходимость применнения анальгетиков, НПВС и ГКС, а также поиска новых методов модуляции для снижения выраженности стресс-ответа.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Баширян Б.А., Гаджиева О.А., Сатанин Л.А.

Сбор и обработка материала — Баширян Б.А., Гаджиева О.А., Сатанин Л.А., Лавренюк Е.А., Тере В.А., Мазеркина Н.А.

Статистическая обработка — Баширян Б.А., Гаджиева О.А., Сатанин Л.А.

Написание текста — Баширян Б.А., Гаджиевач О.А., Сатанин Л.А.

Редактирование — Гаджиева О.А., Сатанин Л.А.,

Баширян Б.А., Тере В.А., Мазеркина Н.А., Хухлаева Е.А., Кван О.К., Гетманова И.В., Рогинский В.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Статья посвящена актуальной проблеме — оценке постоперационных показателей тяжести стресса у детей с краниосиностозами (КС) до 1 года жизни. Разработана и представлена шкала стресс-ответа при хирургии КС (ШСХК), и все пациенты разделены на 3 группы по степени тяжести ШСХК. Исследован ряд лабораторных показателей, позволяющих достаточно полно оценить величину стресс-ответа при операциях по поводу КС. Выявлены достоверные корреляции между значениями ШСХК и рядом лабораторных маркеров (С-реактивный белок, сывороточное железо, адренокортикотропный гормон, кортизол, свободный трийодтиронин, инсулин, HOMA-IR), характеризующих стресс-ответ. Показано, что выраженность хирургического стресс-ответа ниже при эндоскопических вмешательствах, что подтверждает преимущества эндоскопических вмешательств по сравнению с реконструктивными операциями у детей с КС с позиции травматичности. Линейка клинических и лабораторных показателей хирургического стресс-ответа показала свою информативность и может стать еще одним инструментом оценки эффективности того или иного метода хирургического лечения.

Ж.Б. Семенова (Москва)