Наступление беременности обеспечивается имплантацией качественной бластоцисты в восприимчивый или рецептивный эндометрий. На важную роль эндометрия в процессе имплантации и вынашивания беременности указывал Роберт Эдвардс (R.G. Edwards), отметивший, что эндометрий является последним препятствием на пути развития вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. Известно, что у женщин имплантация эмбриона в эндометрий возможна только в короткий период «окна имплантации», который соответствует средней стадии фазы секреции. Именно в это время эндометрий характеризуется оптимальной восприимчивостью или рецептивностью [2]. При недостаточной толщине эндометрия отмечается снижение его рецептивности, что может приводить к неблагоприятным исходам программ ВРТ [3]. Несмотря на значительный прогресс в области ВРТ, в настоящее время нет точного понимания влияния тонкого эндометрия на протекание беременности, при этом также нет консенсуса по методам, увеличивающим толщину эндометрия при проведении прегравидарной подготовки. В настоящем обзоре представлены современные данные о влиянии тонкого эндометрия на исходы программ ВРТ и отражены актуальные методы его терапии.

На что влияет тонкий эндометрий

Ранее исследования, связанные с тонким эндометрием и ВРТ, были в основном сосредоточены на улучшении показателей частоты наступления беременности (ЧНБ), при этом мало внимания уделялось акушерским исходам у пациенток этой группы [4, 5]. В настоящее время известно, что тонкий эндометрий при наступлении беременности коррелирует с повышенным риском развития акушерских осложнений, неблагоприятными исходами беременностей и более низкой массой новорожденных [6, 7].

Толщина эндометрия представляется важным независимым предиктором ранних и поздних осложнений беременности [8]. Некоторые исследования [9, 10] показали, что частота выкидышей (ЧВ) не различалась у пациенток с разной толщиной эндометрия, в то же время в других исследованиях обнаружено увеличение ЧВ с каждым уменьшением на 1 мм толщины эндометрия менее 8 мм [11, 12]. Представляется, что влияние толщины эндометрия на ЧВ имеет большее значение у пациенток с синдромом Ашермана [13]. В дополнение к выкидышу внематочная беременность, по-видимому, является еще одним ранним осложнением беременности у пациенток с тонким эндометрием. В популяции частота внематочной беременности составляет около 2%, при этом у пациенток с тонким эндометрием этот показатель может достигать 10% [12]. Схожие данные получили N. Ma и соавт. (2017). Результаты их работы показали, что толщина эндометрия, измеренная в день введения триггера, влияет на частоту живорождений, наступления клинической беременности и внематочной беременности. Кроме того, успешные двойни связаны с более толстым эндометрием [14].

B. Kumbak и соавт. (2009) рассмотрели характеристики цикла и исходы у 175 пациенток с толщиной эндометрия менее 7 мм в день извлечения ооцитов. Пациентки стратифицированы в соответствии с тремя группами толщины эндометрия — более 4 мм и менее 5 мм, более 5 мм и менее 6 мм, более 6 мм и менее 7 мм. ЧНБ и частота имплантации (ЧИ) не имели статистически значимых различий между тремя группами, хотя тенденция к увеличению значений наблюдалась по мере увеличения толщины эндометрия. Частота наступления клинической беременности (ЧКБ) и ЧВ в основной группе сравнивались с показателями у 5573 пациенток, получивших лечение с применением ВРТ в течение того же периода, эти пациентки имели толщину эндометрия 7 мм и более. ЧКБ составила 26 и 51% (p<0,0001), ЧВ — 31 и 17% (p=0,02) у пациенток с эндометрием менее 7 мм и более 7 мм соответственно. ЧКБ, ЧИ и коэффициент рождаемости (КР) на перенос эмбрионов (ПЭ) у пациенток с тонким эндометрием дополнительно оценивались в зависимости от возраста, количества извлеченных ооцитов и перенесенных эмбрионов. Значительно лучшие результаты получены, если возраст пациентки был меньше 35 лет, или количество извлеченных ооцитов больше 5, или число перенесенных эмбрионов составляло 3 и более. Авторы предположили, что, если эндометрий составляет менее 7 мм в день забора ооцитов, пациентке следует предложить полное замораживание эмбрионов, если количество извлеченных ооцитов не превышает 5, а количество эмбрионов, доступных для переноса — 3 и менее [15]. Несмотря на то что это исследование подтверждает мнение, что эндометрий толщиной менее 7 мм ставит под угрозу вероятность беременности, результаты, основанные на стратификации по возрасту, количеству ооцитов и количеству перенесенных эмбрионов, указывают на то, что толщина эндометрия не является единственной детерминантой результата лечения [16]. Вместе с тем Z. Bu и соавт. (2015) отметили, что снижение ЧНБ при тонком эндометрии наблюдается у пациенток с бедным, с нормальным и с гиперответом яичников на стимуляцию и не зависит от возраста [17].

Однако A. Kasius и соавт. (2014) на основе системного обзора и метаанализа 1170 исследований (22 из которых были среднего качества) показали, что толщину эндометрия нельзя использовать в качестве параметра для принятия решения об отмене цикла, замораживании всех эмбрионов или прекращении лечения с применением ВРТ [3]. По их данным, вероятность наступления клинической беременности при толщине эндометрия 7 мм и менее значительно ниже, чем при толщине эндометрия более 7 мм (23,3% по сравнению с 48,1%, OR 0,42 [95% ДИ 0,27—0,67]). Положительная прогностическая ценность исхода клинической беременности составила 77%, а отрицательная прогностическая ценность — 48%. Из этого обзора можно сделать вывод, что толщина эндометрия может дать вероятность, но не может быть предиктором беременности. Согласно данным указанного метаанализа, использование толщины эндометрия как решающего параметра для отмены цикла ВРТ, замораживания всех эмбрионов или отказа от дальнейшего лечения с применением ВРТ, по-видимому, не оправдано.

Несколько исследований посвящены толщине эндометрия в циклах искусственной инсеминации (ИИ), в которых не обнаружена взаимосвязь между толщиной эндометрия и наступлением беременности [18]. В ретроспективном анализе 1016 живорожденных при одноплодных беременностях J. Huang и соавт. (2020) продемонстрировали, что толщина эндометрия не связана с неблагоприятными перинатальными исходами в циклах ИИ. Ни толщина эндометрия 7,6 мм и менее, ни толщина эндометрия 13,1 мм и более в день введения триггера овуляции не увеличивают риск преждевременных родов, низкой массы новорожденного и развития основных врожденных аномалий [19].

Неблагоприятное влияние овариальной стимуляции на рецептивность эндометрия хорошо изучена, в связи с чем некоторые авторы рекомендуют проводить перенос размороженных эмбрионов на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ) для улучшения имплантации [16]. Влияние толщины эндометрия на ЧНБ в циклах переноса размороженных эмбрионов (рПЭ) также исследована. T. El-Toukhy и соавт. (2008) обнаружили, что толщина эндометрия 9—14 мм, измеренная в день добавления прогестерона, связана с более высокой ЧИ и ЧНБ по сравнению с толщиной эндометрия 7—8 мм [20]. J. Check и соавт. (2014) сравнивали КР, ЧНБ и ЧИ между свежим переносом эмбрионов и переносом размороженных эмбрионов при толщине эндометрия менее 6 мм. ЧИ и КР при толщине эндометрия 4—5 мм в свежих и рПЭ составляли 10,6% по сравнению с 27,2% (p=0,079) (ЧИ) и 10% по сравнению с 36% (p=0,0325) (КР), которые оказались выше в циклах рПЭ на фоне ЗГТ. ПЭ не проводили, когда толщина эндометрия составляла менее 4 мм. Исследователи предполагают, что ЗГТ может смягчить отрицательный эффект гормональной стимуляции яичников даже у пациенток с тонким эндометрием [21].

Циклы донорства ооцитов идеальны для измерения независимого влияния толщины эндометрия, как параметра его рецептивности. L. Dain и соавт. (2013) изучали влияние толщины эндометрия на репродуктивный исход в цикле донорства ооцитов, используя 6,0 и 8,2 мм в качестве границ толщины эндометрия. Ими не обнаружены статистически значимые различия в ЧКБ (29,6% по сравнению с 30,0%) и частоте живорождений (КР) (16,7% по сравнению с 23,6%) у женщин с эндометрием менее 6,0 мм по сравнению с эндометрием более 6 мм соответственно. Тем не менее при выделении группы пациентов с толщиной эндометрия 8,2 мм наблюдалось больше живорождений, чем при более тонком эндометрии [22]. Возможно, что тонкий эндометрий не способен поддерживать развитие беременности после имплантации, что приводит к большему количеству выкидышей.

Качество эмбрионов играет важную роль в имплантации и является одним из определяющих факторов для исхода беременности. J. Gingold и соавт. (2015) пытались оценить взаимосвязь толщины эндометрия и его рецептивности с исходом беременности после переноса эуплоидных эмбрионов. Перенеся только эуплоидные эмбрионы после преимплантационного генетического тестирования (ПГТ), они обнаружили, что толщина эндометрия (8 мм и менее по сравнению с более 8 мм) в день триггера или в день переноса эмбрионов не имела существенной корреляции с частотой имплантации (ЧИ) или клиническими исходами во всех возрастных группах (23,4—44,4 года, в среднем 36,1±4,0 года) как в свежих, так и в циклах переноса размороженных эмбрионов. Однако полностью гомогенный эндометрий в день триггера действительно коррелировал с низкой ЧИ. Подгруппа пациентов с толщиной эндометрия 7 мм и менее была слишком мала для анализа статистической значимости [23].

Исследование K. Liu и соавт. (2018) представляет собой ретроспективный когортный анализ всех циклов ВРТ (ПЭ и рПЭ), выполненных в Канаде с 1 января 2013 г. по 31 декабря 2015 г. Всего за этот период зарегистрировано 24 363 свежих и 20 114 циклов переноса размороженных эмбрионов [11]. Это самое большое исследование оценки исходов циклов переноса свежих и размороженных эмбрионов в зависимости от толщины эндометрия. В свежих циклах ВРТ ЧКБ и живорождений снизилась (p<0,0001) и частота потери беременности увеличилась (p=0,01) с каждым миллиметром уменьшения толщины эндометрия ниже 8 мм. Частота живорождения составила 33,7; 25,5; 24,6 и 18,1% для толщины эндометрия 8 мм и более, 7—7,9; 6—6,9 и 5—5,9 мм соответственно. В циклах переноса размороженных эмбрионов клиническая беременность (p=0,007) и коэффициенты рождаемости снизились (p=0,002) с каждым миллиметром уменьшения толщины эндометрия ниже 7 мм без значительной разницы в показателях потерь беременности. Частота живорождения в этих циклах составила 28,4; 27,4; 23,7; 15,0 и 21,2% для толщины эндометрия 8 мм и более, 7—7,9; 6—6,9; 5—5,9 и 4—4,9 мм соответственно. Вероятность достижения толщины эндометрия 8 мм и более снижалась с возрастом (89,7; 87,8 и 83,9% у женщин менее 35; 35—39 и 40 и более лет соответственно) (p<0,0001).

T. Zhang и соавт. (2018) ретроспективно рассмотрели исходы 1512 циклов с переносом, по крайней мере, одной морфологически нормальной бластоцисты хорошего качества. Ультрасонографические характеристики эндометрия регистрировали как в день пункции, так и в день добавления прогестерона в циклах переноса размороженных эмбрионов. Результаты показали, что значительную разницу в толщине эндометрия в день пункции фолликулов (p=0,03) наблюдали между группой живорождений (n=844) и группой без живорождений (n=668), в то время как не обнаружена значительная разница в толщине эндометрия в циклах переноса размороженных эмбрионов (p=0,261) между группой живорождений и группой без живорождений. Что касается толщины эндометрия в день пункции фолликулов, ЧКБ варьировала от 50% у пациенток с толщиной эндометрия от 6 мм до 84,2% у пациенток с толщиной эндометрия более 16 мм, частота живорождения — от 33,3% до 63,2% соответственно. Множественный логистический регрессионный анализ факторов, связанных с живорождением, показал, что толщина эндометрия в день пункции фолликулов связана с улучшением коэффициента рождаемости (OR 1,069, ДИ 95%: 1,011—1,130, p=0,019), тогда как толщина эндометрия в циклах переноса размороженных эмбрионов не внесла значительный вклад в исход беременности. Кривые ROC выявили точку отсчета толщины эндометрия в день пункции фолликулов, которая составляет 8,75 мм для достижения живорождения [24].

Противоречивость значения толщины эндометрия для исходов циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)/интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) продемонстрирована в работе G. Griesinger и соавт. (2018), которые в одномерном исследовании показали, что у пациенток с толщиной эндометрия 9 мм и более вероятность беременности была выше по сравнению с пациентками с толщиной эндометрия 3—8 мм (OR 1,69, 95% ДИ 1,23—2,35, p=0,001; чувствительность 88,89%, специфичность 17,52%, положительная прогностическая ценность 39,02%, отрицательная прогностическая ценность 72,64% и коэффициент вероятности 1,08). В многомерном регрессионном анализе после учета возраста женщин и числа ооцитов значение толщины эндометрия выступало статистически значимым предиктором живорождений (OR=1,05, 95% ДИ 1,00—1,10; p=0,0351). В результате такого анализа авторы сделали вывод, что если толщина эндометрия действительно является независимым фактором, влияющим на результат, то это подразумевает, что при исходной рождаемости в 20% случаев увеличение толщины эндометрия на 2 мм должно привести к увеличению рождаемости примерно на 1,6% [25].

Методы, применяемые для увеличения толщины эндометрия

В настоящее время нет точных доказательств высокой эффективности какого-либо конкретного метода лечения тонкого эндометрия [16].

Внутриматочное введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF)

Эндометрий человека экспрессирует мРНК G-CSF и его рецепторы в течение менструального цикла. Следовательно, G-CSF может играть физиологическую роль в развитии эндометрия посредством взаимодействия с другими цитокинами и яичниковыми стероидными гормонами. Эстрогены могут быть необходимы для развития эндометрия после стимуляции G-CSF [26]. Обоснование инстилляции G-CSF для улучшения роста эндометрия связано с пониманием того, что человеческий эндометрий содержит небольшую популяцию мезенхимальных стволовых клеток, которые могут быть ответственны за циклический рост и реконструкцию эндометрия [27]. Уменьшение количества эндометриальных стволовых клеток (ЭСК) может нарушить рост эндометрия. Возможно, что после травмы некоторые клетки, участвующие в росте эндометрия, могут стать неподвижными, в то время как другие поддерживают базальный рост, что приводит к тонкому эндометрию. Предполагается, что G-CSF может стимулировать ЭСК или мобилизовать стволовые клетки костного мозга, способствующие развитию эндометрия [28, 29].

N. Gleicher и соавт. (2011) первыми сообщили, что инстилляция G-CSF положительно влияет на толщину эндометрия [30]. Впоследствии опубликовано множество исследований, в которых сообщалось об улучшении состояния эндометрия после такого лечения [26, 31, 32], в то время как в других исследованиях не выявлено никакой разницы [33, 34]. Доза и время введения препарата еще не стандартизированы. Дозу 300 мкг G-CSF или 100 мкг/0,6 мл рекомбинантного G-CSF вводят в пролиферативной фазе, в день введения триггера, в день овуляции или в день начала введения прогестерона. В отечественной литературе пациенткам с повторными неудачами имплантации рекомендуется в день процедуры переноса эмбрионов в полость матки применять рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека (филграстим, 30 млн МЕ подкожно) [35].

Терапевтический эффект G-CSF у пациенток с повторными неудачами имплантации исследовали еще в 2000 г. W. Würfel и соавт. и показали, что применение G-CSF способно значительно повысить ЧИ [36]. С тех пор масса подобных исследований проводилась для случаев повторных неудачных попыток ПЭ из-за малой толщины эндометрия или других причин, но выводы были противоречивыми. Даже в строго рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) только около 50% авторов пришли к выводу, что G-CSF может улучшить толщину эндометрия, ЧИ или ЧКБ при ЭКО [36—38], в то время как другие не согласны с такими вводами [34, 35, 39—41]. Это несоответствие может быть связано с неоднородностью клинических условий между исследованиями.

Для изучения эффективности G-CSF у бесплодных пациенток с повторными неудачами имплантации, получающих лечение с применением ВРТ, L. Zhang и соавт. (2018) проведен метаанализ. В финальном отборе зарегистрировано 10 РКИ, включающих 1016 циклов ВРТ (521 цикл, в которых использовался G-CSF, и 495 — контроль). Данная работа показала, что по сравнению с контрольной группой введение G-CSF может значительно улучшить ЧКБ, хотя положительного влияния на ЧИ эмбрионов не наблюдалось. Анализ подгрупп по путям введения продемонстрировал, что как инфузия в полость матки, так и подкожная инъекция G-CSF привели к значительному увеличению ЧКБ, при этом объединенная ЧНБ (95% ДИ) составляла 1,46 (1,04—2,05) и 2,23 (1,68—2,95) соответственно [42].

Пролонгированная поддержка с помощью эстрогенов

Толщина эндометрия может быть улучшена путем увеличения длительности приема эстрогенов на 14—82 дня в циклах рПЭ на фоне ЗГТ [43]. N. Mahajan и соавт. (2016) признали эффективным использование повторных циклов ЗГТ перед рПЭ для стимуляции регенерации эндометрия [16]. M. Bourdon и соавт. (2018) в своей работе продемонстрировали, что частота живорождения значительно снижалась, когда воздействие эстрогенов до переноса размороженных бластоцист превышало 28 дней, а ранние потери беременности значительно увеличились, когда воздействие эстрадиола продолжалось более 35 дней [44].

Хорионический гонадотропин человека

E. Papanikolaou и соавт. (2013) предложили для улучшения толщины эндометрия использовать по 150 мкг хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в течение 7 дней, начиная с 8—9-го дня терапии эстрогенами. Их обоснование заключалось в том, что введение ХГЧ может оказывать положительное влияние на эндометриальные рецепторы ХГ/лютеинизирующий гормон [45]. Эта работа показала, что при применении ХГЧ, помимо увеличения толщины эндометрия приблизительно на 20%, наблюдается улучшение его рецептивности. Согласно исследованию M. Eftekhar и соавт. (2012), применение ХГЧ при подготовке эндометрия к рПЭ равно по эффективности с назначением препаратов эстрадиола и прогестерона [46].

По мнению A. Santibañez и соавт. (2014), внутриматочная инъекция ХГЧ перед ПЭ повышает частоту успешных беременностей при ВРТ [47].

Препараты, которые увеличивают кровоток в эндометрии

Для увеличения толщины эндометрия некоторые авторы предлагают использовать пентоксифиллин 800 мг/сут и токоферол 1000 мг/сут в течение нескольких месяцев [48], силденафила цитрат 100 мг/сут вагинально, L-аргинин 6 г/сут [49], и аспирин в низкой дозе 75 мг/сут.

Силденафила цитрат (виагра) может улучшить кровоснабжение и толщину эндометрия у пациенток с плохой чувствительностью эндометрия в анамнезе [50, 51]. Комбинация пентоксифиллина и витамина E является эффективным методом для увеличения толщины эндометрия и может улучшить показатели наступления беременности [48].

При допплеровском исследовании сосудов матки обнаружили высокий импеданс крови на уровне радиальных артерий матки у пациенток с тонким эндометрием [26] и отметили, что лечение с помощью витамина E, L-аргинина и силденафила цитрата увеличивает кровоток в указанных артериях и, соответственно, приводит к увеличению толщины эндометрия [49].

L. Wang и соавт. (2017) проанализировали 13 РКИ, посвященных применению аспирина у пациенток ВРТ. В трех из них (311 пациенток) оценивалось влияние аспирина на толщину эндометрия и никаких существенных изменений не обнаружено по сравнению с плацебо [52]. Ни один из этих методов лечения не подтвердил свою эффективность.

Гормон роста

Бесплодные женщины с тонким эндометрием представляют собой потенциальную группу пациенток, которым может быть показано лечение с помощью гормона роста (GH) [53]. Все исследования по применению GH во время лечения бесплодных женщин с тонким эндометрием проводились в циклах рПЭ, когда вводили GH во время подготовки эндометрия к переносу эмбрионов [54—57]. В крупнейшем исследовании L. Li и соавт. (2019) у 225 бесплодных женщин не обнаружили какого-либо значительного влияния GH на толщину эндометрия, но при этом сообщалось о более высокой ЧКБ и ЧИ [55]. Авторы оценили влияние GH на толщину эндометрия в день назначения прогестерона, что может помочь объяснить разницу в их результатах по сравнению с остальными исследованиями.

В трех других исследованиях отмечено значительное увеличение толщины эндометрия в день ПЭ у пациенток с тонким эндометрием после введения GH на протяжении цикла рПЭ [54, 56, 57] и значительно более высокие уровни ЧИ и ЧКБ [54]. H. Wu и соавт. (2013) [55] также выявили улучшение эндометриального кровотока у пациенток, получавших GH, что подтвержено в последующем W. Xue-Mei и соавт. (2016) [58], которые доказали увеличение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и улучшение перфузии маточных артерий у бесплодных женщин, получавших GH. В соответствии со сказанным выше, N. Cui и соавт. (2019) обнаружили активацию VEGF вместе с тромбоцитарным рецептором фибриногена и инсулиноподобным фактором роста в клетках эндометрия при воздействии GH [54]. Состояние высокого сопротивления кровотока и подавления VEGF с недостаточным ростом эпителия и васкуляризацией описаны как патофизиологические характеристики тонкого эндометрия [26], и субэндометриальный кровоток в день переноса эмбрионов связан с имплантацией и беременностью [59]. N. Cui и соавт. (2019) пришли к выводу, что повышенный уровень VEGF у женщин группы GH частично приводит к увеличению субэндометриального кровотока и тем самым к улучшению рецептивности эндометрия [54]. Тем не менее точные механизмы действия GH на эндометрий и эффективность лечения с помощью GH должны быть раскрыты в будущих исследованиях.

Внутриматочная инфузия плазмы, обогащенной тромбоцитами

Известно, что плазма, обогащенная тромбоцитами (PRP), обладает противовоспалительными и антибактериальными свойствами [60, 61]. Особенно отмечаются регенеративные свойства PRP, что, как полагают, достигается присутствием в ней высокой концентрации тромбоцитов. Активация тромбоцитов проявляется многочисленными внутренними перестройками и изменениями его свойств, одним из которых является секреция около 300 низко- и высокомолекулярных соединений, в том числе факторов роста [62—64]. Факторы роста стимулируют рост и синтетическую активность различных клеточных популяций, что приводит к физиологической регенерации. В 2015 г. группа китайских ученых впервые сообщила об опыте применения PRP у 5 женщин, получающих лечение с применением ВРТ и имеющих в анамнезе отмену ПЭ ввиду «тонкого» эндометрия [65]. В метаанализ (2019), посвященный оценке влияния PRP на эндометрий женщин, получающих лечение с применением ВРТ, включено 7 исследований с участием 625 пациенток [66]. Согласно данной работе, у женщин, получивших внутриматочную инфузию PRP, увеличивается толщина эндометрия, статистически значимо повышается частота имплантации, наступления биохимической и клинической беременности. На основе этих данных авторы делают выводы о том, что применение PRP рекомендуется женщинам с недостаточной толщиной эндометрия и/или при повторных неудачах имплантации эмбрионов. Строго отработанной методики получения и применения PRP на сегодняшний день нет [66—71].

Икариин

Икариин (англ. Icariin) — флавонол из группы флавоноидов, который получают из нескольких видов растений семейства Epimedium, широко известных под названием Horny Goat Weed (дословно переводится, как «трава похотливого козла») или Yin Yang Huo в Китае. Экстракт Epimedium уже в течение многих столетий применяется как афродизиак в китайской медицине. Предполагается, что механизм действия икариина при тонком эндометрии связан с его действием на кровеносные сосуды и нервы или с его воздействием на рецепторы [72]. Некоторые исследователи показали, что эндометрий может расти за счет увеличения уровня экспрессии эстроген-рецепторов [73], VEGF и киназного домена вставки рецептора в клетках эндометрия [74]. Икариин является проангиогенным фактором, который способствует ангиогенезу, защищает от эндотелиальной дисфункции и стимулирует окислительно-восстановительные процессы в тканях [75]. Кроме этого, икариин способствует регенерации периферических нервов [76].

Другие методы увеличения толщины эндометрия

В литературе встречаются сообщения о поддержке лютеиновой фазы с помощью агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) [77] для увеличения толщины эндометрия. С этой целью авторы предлагают использовать а-ГнРГ в дозе 0,1 мг в день пункции, ПЭ и через 3 дня после переноса.

Есть рекомендации о лечении женщин с тонким эндометрием путем орошения эндометрия смесью из углекислого газа и азота, под воздействием которой происходит значительное усиление кровообращения в слизистой и увеличение толщины базального и функционального слоев эндометрия [78], а также терапии тонкого эндометрия, включающей внутриматочное введение кавитированных ультразвуком лекарственных растворов в течение экспозиции 4—5 мин при помощи аппарата АУЗХ-100-«ФОТЕК» [79].

Субэндометриальное введение эндометриальных мезенхимальных стволовых клеток (МСК) приводит к значительному увеличению толщины эндометрия; нормализует гистологические, иммуногистохимические и другие характеристики эндометрия. В результате после лечения с помощью МСК отмечается более высокая ЧНБ и частота живорождения у пациенток с повторными неудачами имплантации после лечения с применением ВРТ [80].

Обсуждается и возможность применения плацентарных препаратов (гидролизат плаценты человека — Лаеннек), который, являясь комплексом активных пептидов и пластических субстанций, способен обеспечить иммуномодулирующий эффект, стимуляцию регенерации клеток, индукцию ангиогенеза и регуляцию апоптоза в эндометрии [81].

Применение акупунктуры для увеличения толщины и улучшения рецептивности эндометрия также не достигло высокого уровня доказательности [82]. До сих пор эти методы не применяются широко в рутинной клинической практике.

Коллегами из Канадского общества фертильности и андрологии оценены все имеющиеся методы терапии тонкого эндометрия и создано руководство по ведению пациенток с таким состоянием, однако четкий алгоритм в итоге не сформулирован (таблица) [83].

Руководство Канадского общества фертильности и андрологии (2019) по ведению пациенток с тонким эндометрием в программе вспомогательных репродуктивных технологий [83]

Примечание. ВРТ — вспомогательные репродуктивные технологии; ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение; ЗГТ — заместительная гормональная терапия; G-CSF — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; ХГЧ — хорионический гонадотропин человека.

Известно, что у женщин с тонким эндометрием при наступлении беременности повышены риски потери беременности, преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода, что указывает на необходимость особого внимания и тщательного наблюдения со стороны акушеров-гинекологов [8].

Заключение

Несмотря на противоречивые сообщения, ясно, что толщина эндометрия 7 мм, по-видимому, является пороговой величиной, определенной большинством авторов. Некоторые исследования показали, что имплантация не нарушается, когда эндометрий с трехслойным рисунком составляет 6 мм и более, хотя о беременности сообщалось при толщине эндометрия 4 и 5 мм. Циклы переноса размороженных эмбрионов дают лучшие результаты благодаря повышению рецептивности эндометрия. Важно, что этиология тонкого эндометрия может играть значительную роль в его восприимчивости. Тонкий эндометрий, возникший в результате воспалительных процессов, может быть менее восприимчивым, чем тот, который обусловлен индивидуальной архитектурой матки.

Актуальный вопрос относительно лечения тонкого рефрактерного эндометрия остается без ответа. Предпринят ряд попыток лечения, но эффективность ни одного из методов еще не подтверждена. Регенерация эндометрия наблюдается чаще у женщин, перенесших предшествующую беременность. Тонкий эндометрий, возникающий в результате воспалительного процесса, может немного улучшиться, но обычно остается невосприимчивым. Будущие ответы могут лежать в сфере регенеративной медицины. Использование ERA-теста для определения окна имплантации до переноса размороженных эмбрионов может повышать шансы наступления беременности, в том числе и у пациенток с тонким эндометрием.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.