Имплантация качественной бластоцисты в рецептивный эндометрий является ключом к наступлению успешной беременности [1]. Несмотря на значительные достижения в области репродуктивной медицины за последние несколько десятилетий, неудача имплантации — по-прежнему частое явление в процессе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [2]. Повторная неудача имплантации, как правило, определяется как отсутствие имплантации в трех и более попытках переноса одного или двух эмбрионов высокого качества в циклах ВРТ [3] и представляет собой большую эмоциональную и финансовую проблему для пациентов. Известно, что у женщин имплантация эмбриона в эндометрий возможна только в короткий период окна имплантации, который соответствует средней стадии фазы секреции. Именно в это время эндометрий характеризуется оптимальной восприимчивостью, или рецептивностью [4]. Недостаточная толщина эндометрия, влияющая на восприимчивость эндометрия, считается одной из основных причин отсутствия имплантации эмбриона [5] и одной из самых сложных проблем в лечении бесплодия [6]. В данном обзоре литературы представлены современные данные об определении, диагностике тонкого эндометрия, его причинах, а также о патогенезе сопутствующих неудач имплантации эмбрионов.

Что такое тонкий эндометрий

Определение тонкого эндометрия варьирует между исследованиями [7—9]. Однако тонкий эндометрий определяется в основном как эндометрий толщиной менее 7 мм в день овуляции, или в день назначения триггера во время овариальной стимуляции в циклах ВРТ, или в день назначения прогестерона в циклах переноса размороженных эмбрионов [10, 11].

Частота тонкого эндометрия колеблется, по данным разных авторов, от 1,5 до 9,1% [7—11], при этом в циклах стимуляции яичников может достигать 38—66% [10]. Согласно метаанализу, проведенному A. Kasius и соавт. (2014), который включает 1170 пациентов ВРТ, тонкий эндометрий наблюдается в 2,4% случаев [12]. Различия в частоте выявления могут быть связаны с разными методами измерения, ультразвуковым оборудованием, протоколами ВРТ и клиническим порогом толщины эндометрия для проведения переноса эмбрионов.

В то же время в литературе описаны случаи наступления беременности при толщине эндометрия 4 и 5 мм [13, 14]. Минимальная описанная толщина эндометрия, при которой наступила беременность, составляет 3,7 мм [15]. Это позволяет предположить, что восприимчивость, или рецептивность, эндометрия не обязательно связана с его толщиной.

L. Craciunas и соавт. (2019), проведя метаанализ, пришли к выводу, что в целом прогностическая точность толщины эндометрия для наступления клинической беременности низкая. Так, при толщине эндометрия более 7 мм чувствительность этого критерия составляет 99%, а специфичность — 3% [16].

I. Gallos и соавт. (2018) проанализировали 25 767 циклов ВРТ в Великобритании в период 2007—2016 гг. Трансвагинальное ультразвуковое исследование проведено для измерения максимальной толщины эндометрия во время стимуляции гонадотропинами. Показатели живорождения оценены на перенос эмбрионов. Показатели потерь включали сочетание биохимических и клинических потерь беременности. Коэффициент рождаемости составил 15,6% при толщине эндометрия 5 мм или менее и постепенно увеличивался до 33,1% при толщине эндометрия 10 мм. Вместе с тем показатель потерь беременности составлял 41,7% при толщине эндометрия 5 мм или менее и постепенно уменьшался до 26,5% при толщине эндометрия 10 мм. Статистическое моделирование для определения оптимального порога толщины эндометрия выявило максимальную частоту живорождений при толщине эндометрия 10 мм и более, что минимизировало и потерю беременности. Эта связь была независимой после поправки на такие факторы, как возраст, количество ооцитов, количество перенесенных эмбрионов, протокол стимуляции яичников и качество эмбрионов для живорождений и потерь при беременности [17].

Чтобы исследовать взаимосвязь между толщиной эндометрия в день переноса эмбрионов и исходами беременности в циклах переноса размороженных эмбрионов (англ. frozen embryo transfer — FET), Z. Bu и соавт. (2016) ретроспективно проанализировали данные 2997 пациентов, проходивших первые циклы FET с января 2010 г. по декабрь 2012 г. Все пациенты разделены на 3 группы в соответствии с толщиной эндометрия в день переноса эмбрионов: группа A — ≤8 мм; группа B — 9—13 мм; группа C — ≥14 мм. Пациенты с тонким эндометрием в группе А по сравнению с пациентами в двух других группах имели значительно более низкую частоту наступления клинической беременности (33,4%, 41,3% и 45,4% соответственно, p<0,01) и частоту родов (23,8%, 32,2% и 34,0% соответственно, p<0,01). После поправки на возраст, индекс массы тела, количество перенесенных эмбрионов ассоциации между средней толщиной эндометрия (группа B) и частотой клинических беременностей и коэффициент рождаемости были значительными [18]. Авторы пришли к выводу, что толщина эндометрия в день переноса эмбрионов существенно влияет на результаты лечения в циклах переноса размороженных эмбрионов, независимо от других факторов.

Тонкий эндометрий и рецептивность эндометрия

Наступление беременности зависит от успешной имплантации — сложного процесса взаимодействия между слизистой оболочкой матки и бластоцистой. Данный процесс возможен только в короткий период окна имплантации, который соответствует средней стадии фазы секреции. Именно в этот период эндометрий характеризуется оптимальной восприимчивостью, или рецептивностью [4].

Как выяснено в различных исследованиях, тонкий эндометрий не обязательно является невосприимчивым, или нерецептивным. С целью оценки рецептивности эндометрия и прогноза исхода переноса эмбрионов кроме определения толщины эндометрия предлагается ERA-тест (англ. endometrial receptivity analysis). ERA-тест — это молекулярный анализ, который определяет окно имплантации [19, 20]. Этот тест можно использовать для подтверждения рецептивности эндометрия перед планированием переноса размороженных эмбрионов. В случае измененного окна имплантации может быть выполнен персонализированный перенос эмбрионов. Исследование, проведенное на пациентках с тонким эндометрием, равным 6 мм и менее, после определения восприимчивости эндометрия с помощью ERA-теста показало, что эндометрий был нерецептивным у 23% пациенток и рецептивным у 77% пациенток. Соотношение рецептивного и нерецептивного эндометрия у пациенток с тонким эндометрием не отличалось от этого показателя у пациенток с толщиной эндометрия более 6 мм. Общая частота наступления беременности в группе с тонким эндометрием у пациенток с переносом размороженных эмбрионов после ERA-теста составила 33,3% [20]. В то же время R. Bassil и соавт. (2018) показали, что частота наступления беременности после ERA-теста сопоставима с этим показателем в контрольной группе, и сделали вывод, что выполнение данного исследования перед переносом размороженных эмбрионов, по-видимому, не повышает частоту наступления беременности [21]. По предварительным данным исследования C. Simón и соавт. (2020), получено статистически значимое улучшение показателей беременности, имплантации и кумулятивного живорождения в случае применения персонализированного переноса эмбрионов (англ. personalized embryo transfer — pET) после оценки восприимчивости эндометрия с помощью ERA-теста по сравнению со стандартными переносами свежих и размороженных эмбрионов, что указывает на потенциальную полезность pET в соответствии с ERA-тестом даже при первой попытке ВРТ [19]. Однако авторы считают, что на сегодняшний день недостаточно данных, чтобы сравнить результаты после переноса эмбрионов в восприимчивый и невосприимчивый эндометрий по оценке ERA.

Диагностика тонкого эндометрия

Желание прогнозировать исход беременности после ВРТ привело к поиску прогностических маркеров. С этой целью предложены критерии: материнский возраст, измерение овариального резерва и маркеры рецептивности эндометрия. Несмотря на большое количество исследований в области имплантации эмбрионов человека, идеальный маркер рецептивности эндометрия не определен. Низкая точность, прогностическая ценность и инвазивность биохимических и гистологических маркеров рецептивности эндометрия ограничивают их клиническую применимость. Сонография в силу своей неинвазивной природы и универсальной доступности — это метод, наиболее часто используемый для оценки рецептивности эндометрия в ВРТ [22].

Параметры для определения рецептивности эндометрия с помощью традиционного двухмерного ультразвука (УЗ) представляют собой оценку толщины эндометрия [22]. С появлением трехмерного и четырехмерного УЗ изучены дополнительные факторы для улучшения прогностической ценности этого метода исследования. Они включают измерение объема эндометрия и доплерографию маточного и субэндометриального кровотока [23]. Однако толщина и структура эндометрия остаются наиболее исследованными параметрами с точки зрения их прогностической ценности при ВРТ.

Изменения эндометрия в течение менструального цикла хорошо изучены [22]. При УЗ исследовании видно, что толщина эндометрия увеличивается в фолликулярной фазе, при этом характер эндометрия изменяется от гипоэхогенного триламинарного к компактному гиперэхогенному виду после овуляции. Толщина эндометрия измеряется как максимальное расстояние между эхогенными границами миометрия и эндометрия в плоскости через центральную продольную ось тела матки. Эндометрий должен измеряться трансвагинально в сагиттальной плоскости в самой толстой части (около дна матки) [9]. Появление тройной линии или многослойного эндометрия в день триггера овуляции определяется как рецептивный эндометрий, в то время как однородный внешний вид или немногослойный эндометрий в этот день определяется как нерецептивный [24].

Группа экспертов Европейского общества репродукции человека и эмбриологии с целью оценки прогноза исхода цикла ВРТ рекомендует выполнять одно УЗ измерение толщины эндометрия в день триггера или забора яйцеклеток, чтобы в последующем информировать пациентов о возможном снижении вероятности наступления беременности [25].

Причины тонкого эндометрия

Причины тонкого эндометрия можно разделить на три основные группы.

1. Воспалительные. Острая или хроническая инфекция может привести к разрушению базального слоя эндометрия [26].

2. Ятрогенные. Гистероскопическая миомэктомия, полипэктомия или лапароскопическая миомэктомия, эмболизация миомы матки, хирургическая коррекция аномалий матки могут приводить к формированию внутриматочных спаек. A. Hooker и соавт. (2017) показали, что после одного кюретажа внутриматочная адгезия встречается в 10% случаев, а у женщин как минимум с двумя кюретажами — в 30,6% случаев (при оценке гистероскопией через 10 нед после кюретажа) [27].

3. Идиопатические. Тонкий эндометрий не обязательно вторичен по отношению к заболеванию, он может быть результатом индивидуальной структуры матки или внутренних свойств эндометрия, которые влияют на его рост [28]. Известно, что предрасположенность к внутриматочным спайкам связана с неспецифическими факторами, такими как возраст, раса, особенности питания [29].

Кроме того, негативное влияние на толщину эндометрия может оказывать курение. Так, A. Heger и соавт. (2018) показали, что курение отрицательно влияет на толщину эндометрия в день переноса эмбрионов [30].

Плохая васкуляризация и низкий уровень эстрадиола также могут привести к плохому росту эндометрия, поэтому тонкий эндометрий чаще встречается у женщин старшего репродуктивного возраста и наблюдается только в 5% случаев у женщин младше 40 лет и в 25% случаев у женщин после 40 лет в естественных циклах [31].

Патогенез неудач имплантации при тонком эндометрии

Эндометрий человека является важной и специализированной структурой в репродуктивной системе. За последние несколько десятилетий проведены исследования ткани эндометрия во время окна имплантации с целью выявления ключевых рецепторов, цитокинов, иммунокомпетентных клеток и паттернов белка, вовлеченных в процесс имплантации [32]. Считается, что молекулы-маркеры восприимчивости эндометрия участвуют в функции эндометрия, в частности в регуляции имплантации. Эти маркеры включают рецепторы интегрина [33], лептина [34] и цитокины, такие как фактор, ингибирующий лейкемию (LIF) [35], и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [36].

После идентификации молекул-маркеров в эндометрии у фертильных женщин и демонстрации их важности для беременности у мышей возник интерес к исследованию их функции у субфертильных и бесплодных пациенток. Отсутствие экспрессии в эндометрии α v β 3 интегринов связано с плохим прогнозом лечения с применением ВРТ [37]. Показано, что женщины с более высоким уровнем LIF и слабой иммунореактивностью клаудина-4 во время окна имплантации имеют больше шансов забеременеть по сравнению с женщинами с более низким уровнем белка, что свидетельствует о важности LIF в исходах ВРТ [38].

Существует доказательство того, что есть определенная сеть взаимодействий между различными маркерными молекулами. Рецептор лептина способен влиять на экспрессию VEGF и его рецептора [39, 40], β 3 интегрина [41] и LIF [42]. LIF оказывает положительное влияние на VEGF [43] и экспрессию интегрина [44, 45]. VEGF, в свою очередь, способен влиять на экспрессию интегрина [45]. Интегрин v 3 снова участвует в активации VEGF-R2 после связывания молекулы клеточной адгезии L1 (L1Ig6), лиганда этого рецептора интегрина [43—45].

VEGF. Тонкий эндометрий коррелирует с отсутствием молекул, которые участвуют в ангиогенезе. Недостаток VEGF может привести к недостаточному росту кровеносных сосудов у пациенток с тонким эндометрием [38].

LIF. Имеется множество доказательств того, что LIF может участвовать в ангиогенезе в эндометрии и плаценте, а также влиять на экспрессию VEGF в эндометрии человека. Отсутствие LIF, наблюдаемое в железистых эпителиальных клетках при биопсии эндометрия, полученной у пациенток с бесплодием, также может способствовать развитию бесплодия [46, 47]. M. Tawfeek и соавт. (2012) предположили, что экспрессия мРНК LIF в эндометрии может быть использована в качестве молекулярного маркера необъяснимого бесплодия [48].

Лептин. Рецептор лептина также участвует в ангиогенезе [49]. Снижение экспрессии противовоспалительных и ангиогенных цитокинов наблюдается у женщин с идиопатическим рецидивирующим самопроизвольным выкидышем [50]. Как показали J. Alfer и соавт. (2000), рецептор лептина (вариант длинной изоформы) отсутствует или недостаточно экспрессируется в эндометрии у пациенток с бесплодием, у которых выявлен аномально тонкий эндометрий [34].

Таким образом, обнаружено, что LIF, VEGF и β 3 интегрин, которые являются маркерными молекулами восприимчивости эндометрия, были недостаточно выражены или полностью отсутствовали в образцах тканей эндометрия у группы пациенток с бесплодием и тонким эндометрием [32]. Хотя эти маркеры первоначально идентифицированы и исследованы независимо друг от друга, они оказывают положительное влияние друг на друга и участвуют в ангиогенезе. Дефицит эндометрия, по-видимому, уже начинается во время пролиферативной фазы, о чем свидетельствует недостаток VEGF и рецептора лептина. Недостаток рассматриваемых маркерных молекул убедительно подтверждает гипотезу о том, что существует нарушенный ангиогенез, приводящий к недостаточной секреторной трансформации и тонкому эндометрию, который обусловливает пониженную частоту имплантации в этой группе пациенток с бесплодием.

G-CSF. Успешная имплантация эмбриона требует сложного взаимодействия между эмбрионом и эндометрием женщины. Основная масса молекулярных факторов вовлечена в этот сложный процесс, в том числе эндометриальные интегрины, молекулы внеклеточного матрикса, молекулы адгезии, факторы роста и ионные каналы [1]. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) принадлежит к семейству колониестимулирующих факторов (CSF), синтезируемых разными типами клеток (например, это эндотелиальные клетки, фибробласты, макрофаги, лимфоциты) [51]. Доказано, что CSF продуцируются некоторыми органами и тканями репродуктивной системы, такими как яичник [52] и эндометрий [53]. В настоящее время имеется информация о том, что G-CSF играет важную роль для наступления беременности, так, он способствует делению эмбриона и формированию бластоцисты [54], регулирует процессы в эндометрии и имеет решающее значение для имплантации, включая ремоделирование эндометриальных сосудов, локальную иммунную модуляцию и клеточные пути адгезии [55], развитие фолликула и овуляцию [56].

Генетические причины тонкого эндометрия

Исследование R. Maekawa и соавт. (2017) выявило 318 активных генов и 322 подавленных гена в тонком эндометрии по сравнению с контрольным эндометрием [57]. Анализ показал, что тонкий эндометрий обладает аберрантно активированным иммунитетом и цитотоксичностью природных клеток-киллеров, что сопровождается повышенным уровнем воспалительных цитокинов, таких как интерферон-γ. Различные гены, которые связаны с метаболизмом и антиоксидантным стрессом, подавлены в тонком эндометрии. Авторы сделали вывод, что неудача имплантации в тонком эндометрии, по-видимому, связана с аберрантно активированной воспалительной средой и со сниженной реакцией на окислительный стресс. Эти измененные молекулярные механизмы в тонком эндометрии могут быть причиной ошибок имплантации [57].

A. Le и соавт. (2013) предположили потенциальную роль полиморфизма гена рецептора эстрогенов в этиологии идиопатического атрофического эндометрия. Они обнаружили, что распределение аллеля R полиморфизма RsaI у пациенток с идиопатическим тонким эндометрием составило 37,1% — по сравнению с 48,3% в контрольной группе. В обеих группах не обнаружено существенной разницы в генотипе AluI полиморфизма. Нарушение равновесия сцепления между гаплоидами RsaI и AluI не было статистически значимым ни в одной группе со значениями D’0,2036 и 0,0685 у пациенток с идиопатическим тонким эндометрием и у пациенток группы контроля соответственно [58].

Заключение

Таким образом, несмотря на многолетние исследования, посвященные проблеме тонкого эндометрия в программах вспомогательных репродуктивных технологий, на данный момент отсутствует точное определение данного понятия, не сформулированы однозначные представления о взаимосвязи толщины эндометрия и его рецептивности. Патогенез неудач имплантации эмбриона при тонком эндометрии является мультифакториальным и до конца не изученным, что указывает на необходимость дальнейших исследований в данной области. Вопрос о тактике ведения пациенток с тонким эндометрием является одним из самых актуальных в современной репродуктивной медицине и будет подробно раскрыт в следующей статье.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.