Рак шейки матки по заболеваемости занимает 1-е место среди всех онкологических заболеваний во время беременности, охватывая 1,2% женщин, что может объясняться все возрастающей распространенностью папилломавирусной инфекции (ВПЧ), являющейся триггером онкозаболеваний шейки матки [1, 2]. По результатам ряда исследований, беременность не является предиктором для прогрессирования цервикальных интраэпителиальных неоплазий (Cervical intraepithelial neoplasia, CIN I) [3, 4]. Однако CIN, ассоциированные с ВПЧ, могут сопровождаться возникновением осложнений на всех этапах репродукции: преконцепции, в период гестации, в послеродовом периоде [5—7]. ВПЧ-ассоциированные неоплазии у матери могут сопровождаться развитием заболеваний инфекционного характера у плода и новорожденного [8, 9]. Нарушения репродукции и осложнения периода гестации могут возникать в результате развивающихся на фоне вызываемых ВПЧ изменений локального иммунного микроокружения в эпителии и строме неопластически измененных тканей с возникающим на этом фоне дисбиозом репродуктивного тракта [10, 11]. Поскольку ВПЧ является репродуктивно значимым, коррекция выявленных во время беременности CIN I, ассоциированных с ВПЧ, является обоснованной.
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблеме оптимизации терапии CIN, частота CIN I степени остается достаточно высокой и составляет, по данным разных авторов, от 25 до 32% без значительных различий заболеваемости при беременности и вне ее [12, 13]. По мнению зарубежных исследователей, агрессивная тактика лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, увеличивает риск невынашивания беременности и преждевременных родов в случае наступления беременности [14, 15]. Поэтому актуальным является поиск безопасных, эффективных и удобных в применении консервативных методов терапии для этиопатогенетического лечения беременных [16].
Убедительным по эффективности и клинической доказательности является поливалентный противовирусный препарат Панавир, разрешенный к применению во время беременности, обладающий прямым противовирусным действием, способный потенцировать выработку внутреннего интерферона и подавлять активность папилломавирусной инфекции. Этот препарат привлекает внимание еще и тем, что обладает не только прямой противовирусной активностью, но и комплексным воздействием на иммунитет, которое может быть использовано при лечении заболеваний, вызванных широким спектром инфекционных агентов как вирусного, так и бактериального происхождения [17, 18]. Высокая частота CIN I, способствующей развитию осложнений гестационного периода и оказывающей негативное влияние на развитие плода и новорожденного, а также разрешение применения Панавира во время беременности актуализировали данное исследование.
Цель исследования — изучить клиническую эффективность противовирусного препарата Панавир при лечении CIN I, ассоциированных с ВПЧ, у женщин во время беременности.
Материал и методы
Исследование проводилось на базах женских консультаций МБУ «Центральная городская больница №7» и МБУ «Центральная городская больница №2 им. А.А. Миславского», ООО МЦ «Ангио Лайн» Екатеринбурга. Беременные (n=50) в сроке гестации 13—28 нед включены в исследование в соответствии с критериями включения и исключения. Критерии включения: нозологическая форма заболевания: цервикальная интраэпителиальная неоплазия I степени, ассоциированная с ВПЧ; течение: длительность заболевания 1—12 мес; отсутствие терапии до отбора в исследование; возраст 18—45 лет; рост, масса тела без ограничений; раса, национальность, профессия, регион без ограничений; способность пациентки выполнять требования протокола. Критерии исключения: несоблюдение пациенткой требований протокола и потеря субъекта для наблюдения; пропуск более чем 1 дня введения препарата.
Обследование включало в себя сбор анамнеза, общеклиническое исследование, исследование микрофлоры половых путей, ПЦР на наличие урогенитальных инфекций, ПЦР на вирус простого герпеса (ВПГ 1-го и 2-го типов), цитологическое исследование методом жидкостной цитологии, генотипирование ВПЧ с помощью метода ПЦР-РВ с выявлением, дифференциацией и количественным определением ДНК ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59-го типов в клиническом материале (образцах эпителия шейки матки) методом ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детекцией. Результаты концентрации ДНК ВПЧ выражены в у.е. Hybrid Capture. Всем пациенткам проводилось кольпоскопическое исследование.
В дальнейшем для проведения лечения пациентки разделены на 2 группы. Распределение пациенток по группам проводилось методом случайной выборки. При распределении пациенток по группам проводилась стратификация по риску развития осложнений.
В 1-ю группу включены 25 беременных, которым после установления диагноза CIN I, ассоциированной с ВПЧ, назначен препарат Панавир в дозе 1 свеча 1 раз в сутки в течение 10 дней. Во 2-ю группу включены 25 пациенток, которым после установления диагноза CIN I, ассоциированной с ВПЧ, согласно протоколу лечение не назначалось. Использован метод параллельных групп. На протяжении всего исследования не разрешался прием антибактериальных и других противовирусных препаратов, кроме Панавира.
Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех пациенток получено письменное информированное согласие. Длительность исследования составила 12 мес (см. таблицу). Оценка клинической эффективности проводилась на основании клинической симптоматики — мониторинга течения заболевания и перинатальных исходов.
Основные этапы исследования
| Действие | Визит | |||
| 0 | 1 | 2 | 3 | |
| День исследования | 0 | 30-й | 60-й | 90-й |
| Оценка критериев включения и исключения | + | — | — | — |
| Сбор анамнеза и данных о сопутствующей терапии | + | — | — | — |
| Оценка динамики жалоб пациента | + | + | + | + |
| Физикальное обследование | + | + | + | + |
| Кольпоскопия | + | — | — | + |
| ПЦР на вирусные инфекции (ВПЧ, ВПГ I—II) | + | — | — | + |
| ПЦР на бактериальные инфекции | + | + | — | — |
| Назначение и распределение исследуемого препарата | + | — | — | — |
| Оценка комплаентности | — | + | + | + |
| Оценка эффективности терапии | — | + | + | + |
Примечание. ВПГ — вирус простого герпеса; ВПЧ — вирус папилломы человека.
Наблюдение за пациентками осуществлялось через 1 мес после назначения препарата, через 2—3 мес после окончания лечения для проведения контроля эффективности, после родов. При визите через 1 мес проводили гинекологический осмотр в зеркалах с оценкой активности репаративных процессов и признаков воспаления; через 3 мес, кроме осмотра, проводили цитологическое исследование, кольпоскопию; через 6 мес выполняли молекулярно-биологическое исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) — определяли наличие ДНК ВПЧ; после родов проводили цитологическое исследование, оценивали наличие ДНК ВПЧ и выполняли кольпоскопию. Использовали следующие критерии эффективности: суррогатные (лабораторные) — элиминация ВПЧ через 3 мес после лечения; клинические — нормализация кольпоскопической картины, улучшение перинатальных исходов.
Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью Microsoft Excel 2010 и стандартных пакетов программ (SPSS 23.0, STATISTICA for Windows 10). Анализ статистической значимости различий качественных признаков, а также количественных признаков, не соответствующих закону нормального распределения, проведен с помощью критерия χ2 Пирсона с поправкой Йейтса. Статистически значимыми принимались различия при p≤0,05.
Результаты и обсуждение
Женщины исследуемых групп сопоставимы по возрасту и паритету. Средний возраст всех обследованных женщин составил 29,2±4,2 года. По возрасту наступления первой менструации, становлению менструальной функции, акушерскому и гинекологическому анамнезу пациентки 1-й и 2-й групп были идентичными.
Перед началом лечения 42,0±3,6% всех пациенток имели жалобы на выделения с неприятным запахом, дискомфорт в области вульвы и влагалища. У остальных 58,0±4,8% беременных не было клинических проявлений заболевания. Беременность у всех обследованных протекала до включения в исследование без существенных отклонений. Результаты бактериоскопического исследования и определения лейкоцитарной реакции вагинального содержимого показали у 27 (54,0%) пациенток доминирование анаэробной флоры в виде «ключевых клеток» на фоне минимальной лейкоцитарной реакции (3—5 в поле зрения). При этом лактобациллярная микрофлора высевалась у большинства обследованных пациенток в количестве 102 КОЕ/мл — у 43 (86,0±7,2%) женщин, отсутствие лактобациллярной флоры отмечено лишь у 7 (14,0±1,2%) беременных. При осмотре патологический характер белей выявлен у 31 (62,0±4,7%) женщины, гиперемия слизистой влагалища — у 15 (30,0±2,2%). Доминирование анаэробной флоры в отсутствие лейкоцитарной реакции и в присутствии лактобактерий доказано множеством исследований как за рубежом, так и в России [19, 20]. Однако при беременности особенности иммунных супрессий на фоне высокого уровня прогестерона создают предпосылки для усугубления дисбиотических нарушений репродуктивного тракта [21, 22], что следует учитывать и назначать адекватную терапию при наличии у беременной папилломавирусных инфекций, особенно при наличии клинических и субклинических проявлений. При осмотре клинические проявления папилломавирусных инфекций присутствовали в виде изменений на шейке матки зона трансформации (ЗТ) 1-го типа, кольпоскопическая картина соответствовала цервикальной CIN I степени у всех пациенток, вошедших в исследование. Результаты генотипирования ВПЧ у обследованных беременных продемонстрировали наличие у 31,7% самого распространенного и наиболее «агрессивного» 16-го типа ВПЧ. Еще у 12 (20,0%) пациенток обнаружен 18-й тип, и у 10 (16,7%) — 31-й тип, что не совпадает с результатами исследований, проведенных зарубежными исследователями, и свидетельствует о региональных особенностях [23, 24]. У каждой 5-й пациентки, имеющей 18-й тип ВПЧ, можно говорить о высоком риске прогрессирования CIN, что диктует необходимость консервативного лечения во время беременности и мониторинга прогрессирования процесса. Доля остальных типов ВПЧ не превышала 10,0%, ассоциации различных типов ВПЧ наблюдались всего у 6 пациенток, что также не превышало 10%. Выявлены следующие комбинации типов ВПЧ: 39-й и 51-й; 31, 45, 59-й; 16, 18, 45, 58-й; 39-й и 53-й, 16-й и 53-й; 16, 52 и 58-й. Это означает, что у подавляющего числа пациенток с CIN I обнаруживались типы ВПЧ, наиболее часто вызывающие структурные изменения эпителия шейки матки.
Перед назначением препарата Панавир для коррекции анаэробной флоры назначен нифурател в виде препарата Макмирор по 1 свече 2 раза в день в течение 8 дней пациенткам обеих групп.
В процессе проведения терапии на 7-е сутки выделения и неприятный запах уменьшились у 24 (96,0±8,2%) пациенток 1-й группы и 23 (92,0±8,4%) пациенток 2-й группы (p=0,991). При вагинальном осмотре отмечены скудные выделения у 48 (96,0%) пациенток. При молекулярно-биологическом исследовании вагинального содержимого анаэробная флора регистрировалась лишь в 4,0% случаев.
После проведения противовирусной локальной терапии у 80±7,5% пациенток 1-й группы изменения на шейке матки, выявленные при кольпоскопическом контроле, приобрели вид метаплазии. Изменения на шейке матки в виде метаплазии выявлены лишь у 2 пациенток 2-й группы, что составило 8,0±0,6% (χ2=8,457, p=0,000). Через 3 мес при молекулярно-биологическом исследовании обнаружена ДНК ВПЧ лишь у 8 (32,0±2,5%) беременных 1-й группы. У 17 (68%) пациенток произошла элиминация вируса папилломы человека, что статистически значимо отличалось от аналогичного показателя у пациенток 2-й группы — у 23 (92±8,1%) женщин вновь обнаружена ДНК ВПЧ (χ2=9,437, p=0,000). Через 2 мес после проведенной терапии по результатам кольпоскопической картины отмечалось рецидивирование CIN I лишь у 2 (8±0,6%) пациенток 1-й группы, что значительно ниже, чем у пациенток 2-й группы — 23 (92,0±7,3%) женщины, у 2 пациенток 2-й группы наблюдалось прогрессирование CIN до II степени.
Исходы беременности у пациенток, пролеченных препаратом Панавир, значительно отличались от аналогичных показателей у женщин, не получавших противовирусную терапию. Так, у женщин 1-й группы (92,0±8,4%) в срок доношенной беременности родились 23 ребенка с массой тела 3600 (3000—4553) г без признаков внутриутробного инфицирования, в то время как у пациенток 2-й группы (72,0±5,6%) в срок доношенной беременности родились лишь 18 детей с массой тела 3300 (2800—3789) г без признаков внутриутробной инфекции (χ2=5,425, p=0,001), что может свидетельствовать о негативном влиянии ВПЧ с клиническими проявлениями на исходы беременности и совпадает с результатами ряда зарубежных исследований [25].
Выводы
1. Беременность при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях I степени, ассоциированных с вирусом папилломы человека, сопровождается доминированием анаэробной микрофлоры на фоне отсутствия лейкоцитарной реакции, влияющим на перинатальные исходы у каждой 3-й женщины.
2. Применение локального противовирусного препарата Панавир во время беременности способствует элиминации вируса папилломы человека у 68,0% беременных, переходу цервикальной интраэпителиальной неоплазии I степени в стадию метаплазии с ускорением репаративных процессов на шейке матки в 80,0% случаев, улучшению перинатальных исходов у 92,0% беременных.
3. Полученные результаты диктуют необходимость применения препарата Панавир по 1 свече 1 раз в день в течение 10 дней у беременных при наличии цервикальных интраэпителиальных неоплазий I степени, ассоциированных с вирусом папилломы человека.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.