Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Кононова И.Н.

Межрегиональный центр дополнительного профессионального образования

Доброхотова Ю.Э.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Бебнева Т.Н.

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России;
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Карева Е.Н.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Шмакова Н.А.

ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт материнства и младенчества» Минздрава России

Значение локальной противовирусной терапии ассоциированных с вирусом папилломы человека цервикальных интраэпителиальных неоплазий I степени во время беременности

Авторы:

Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Бебнева Т.Н., Карева Е.Н., Шмакова Н.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2020;26(6): 108‑113

Просмотров: 523

Загрузок: 5


Как цитировать:

Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Бебнева Т.Н., Карева Е.Н., Шмакова Н.А. Значение локальной противовирусной терапии ассоциированных с вирусом папилломы человека цервикальных интраэпителиальных неоплазий I степени во время беременности. Проблемы репродукции. 2020;26(6):108‑113.
Kononova IN, Dobrokhotova YuE, Bebneva TN, Kareva EN, A Shmakova N. The value of local antiviral therapy for HPV-associated grade I cervical intraepithelial neoplasias during pregnancy. Russian Journal of Human Reproduction. 2020;26(6):108‑113. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/repro202026061108

Рекомендуем статьи по данной теме:
Фак­то­ры рис­ка тя­же­ло­го те­че­ния но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ции SARS-CoV-2 у жен­щин во вре­мя бе­ре­мен­нос­ти. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):57-64
Ле­че­ние нес­пе­ци­фи­чес­ко­го вуль­во­ва­ги­ни­та у бе­ре­мен­ных: оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти дву­хэ­тап­ной те­ра­пии. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):85-93
Ис­хо­ды прог­рамм экстра­кор­по­раль­но­го оп­ло­дот­во­ре­ния при раз­лич­ных сте­пе­нях па­то­зо­ос­пер­мии. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):115-120
Осо­бен­нос­ти ло­каль­ной экспрес­сии ге­нов мРНК про- и про­ти­во­вос­па­ли­тель­ных ци­то­ки­нов при до­но­шен­ной бе­ре­мен­нос­ти. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):6-13
Проб­ле­ма са­хар­но­го ди­абе­та в аку­шерстве. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):25-29
Вза­имос­вязь меж­ду бе­ре­мен­нос­тью и рис­ком раз­ви­тия зло­ка­чес­твен­ных но­во­об­ра­зо­ва­ний жен­ской реп­ро­дук­тив­ной сис­те­мы. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):48-54
Оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти ком­прес­си­он­ной те­ра­пии у бе­ре­мен­ных с ва­ри­коз­ной бо­лез­нью по­ло­вых ор­га­нов. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):60-65
Опыт ком­би­ни­ро­ван­но­го ле­че­ния па­ци­ен­ток с бес­пло­ди­ем, опе­ри­ро­ван­ных по по­во­ду на­руж­но­го ге­ни­таль­но­го эн­до­мет­ри­оза. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):77-81
Кли­ни­чес­кое наб­лю­де­ние ус­пеш­ной бе­ре­мен­нос­ти и ро­дов при ги­гантской хо­риоан­ги­оме пла­цен­ты. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):103-107
На­ру­ше­ния сна при бе­ре­мен­нос­ти. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(5-2):99-104

Рак шейки матки по заболеваемости занимает 1-е место среди всех онкологических заболеваний во время беременности, охватывая 1,2% женщин, что может объясняться все возрастающей распространенностью папилломавирусной инфекции (ВПЧ), являющейся триггером онкозаболеваний шейки матки [1, 2]. По результатам ряда исследований, беременность не является предиктором для прогрессирования цервикальных интраэпителиальных неоплазий (Cervical intraepithelial neoplasia, CIN I) [3, 4]. Однако CIN, ассоциированные с ВПЧ, могут сопровождаться возникновением осложнений на всех этапах репродукции: преконцепции, в период гестации, в послеродовом периоде [5—7]. ВПЧ-ассоциированные неоплазии у матери могут сопровождаться развитием заболеваний инфекционного характера у плода и новорожденного [8, 9]. Нарушения репродукции и осложнения периода гестации могут возникать в результате развивающихся на фоне вызываемых ВПЧ изменений локального иммунного микроокружения в эпителии и строме неопластически измененных тканей с возникающим на этом фоне дисбиозом репродуктивного тракта [10, 11]. Поскольку ВПЧ является репродуктивно значимым, коррекция выявленных во время беременности CIN I, ассоциированных с ВПЧ, является обоснованной.

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблеме оптимизации терапии CIN, частота CIN I степени остается достаточно высокой и составляет, по данным разных авторов, от 25 до 32% без значительных различий заболеваемости при беременности и вне ее [12, 13]. По мнению зарубежных исследователей, агрессивная тактика лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, увеличивает риск невынашивания беременности и преждевременных родов в случае наступления беременности [14, 15]. Поэтому актуальным является поиск безопасных, эффективных и удобных в применении консервативных методов терапии для этиопатогенетического лечения беременных [16].

Убедительным по эффективности и клинической доказательности является поливалентный противовирусный препарат Панавир, разрешенный к применению во время беременности, обладающий прямым противовирусным действием, способный потенцировать выработку внутреннего интерферона и подавлять активность папилломавирусной инфекции. Этот препарат привлекает внимание еще и тем, что обладает не только прямой противовирусной активностью, но и комплексным воздействием на иммунитет, которое может быть использовано при лечении заболеваний, вызванных широким спектром инфекционных агентов как вирусного, так и бактериального происхождения [17, 18]. Высокая частота CIN I, способствующей развитию осложнений гестационного периода и оказывающей негативное влияние на развитие плода и новорожденного, а также разрешение применения Панавира во время беременности актуализировали данное исследование.

Цель исследования — изучить клиническую эффективность противовирусного препарата Панавир при лечении CIN I, ассоциированных с ВПЧ, у женщин во время беременности.

Материал и методы

Исследование проводилось на базах женских консультаций МБУ «Центральная городская больница №7» и МБУ «Центральная городская больница №2 им. А.А. Миславского», ООО МЦ «Ангио Лайн» Екатеринбурга. Беременные (n=50) в сроке гестации 13—28 нед включены в исследование в соответствии с критериями включения и исключения. Критерии включения: нозологическая форма заболевания: цервикальная интраэпителиальная неоплазия I степени, ассоциированная с ВПЧ; течение: длительность заболевания 1—12 мес; отсутствие терапии до отбора в исследование; возраст 18—45 лет; рост, масса тела без ограничений; раса, национальность, профессия, регион без ограничений; способность пациентки выполнять требования протокола. Критерии исключения: несоблюдение пациенткой требований протокола и потеря субъекта для наблюдения; пропуск более чем 1 дня введения препарата.

Обследование включало в себя сбор анамнеза, общеклиническое исследование, исследование микрофлоры половых путей, ПЦР на наличие урогенитальных инфекций, ПЦР на вирус простого герпеса (ВПГ 1-го и 2-го типов), цитологическое исследование методом жидкостной цитологии, генотипирование ВПЧ с помощью метода ПЦР-РВ с выявлением, дифференциацией и количественным определением ДНК ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59-го типов в клиническом материале (образцах эпителия шейки матки) методом ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детекцией. Результаты концентрации ДНК ВПЧ выражены в у.е. Hybrid Capture. Всем пациенткам проводилось кольпоскопическое исследование.

В дальнейшем для проведения лечения пациентки разделены на 2 группы. Распределение пациенток по группам проводилось методом случайной выборки. При распределении пациенток по группам проводилась стратификация по риску развития осложнений.

В 1-ю группу включены 25 беременных, которым после установления диагноза CIN I, ассоциированной с ВПЧ, назначен препарат Панавир в дозе 1 свеча 1 раз в сутки в течение 10 дней. Во 2-ю группу включены 25 пациенток, которым после установления диагноза CIN I, ассоциированной с ВПЧ, согласно протоколу лечение не назначалось. Использован метод параллельных групп. На протяжении всего исследования не разрешался прием антибактериальных и других противовирусных препаратов, кроме Панавира.

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех пациенток получено письменное информированное согласие. Длительность исследования составила 12 мес (см. таблицу). Оценка клинической эффективности проводилась на основании клинической симптоматики — мониторинга течения заболевания и перинатальных исходов.

Основные этапы исследования

Действие

Визит

0

1

2

3

День исследования

0

30-й

60-й

90-й

Оценка критериев включения и исключения

+

Сбор анамнеза и данных о сопутствующей терапии

+

Оценка динамики жалоб пациента

+

+

+

+

Физикальное обследование

+

+

+

+

Кольпоскопия

+

+

ПЦР на вирусные инфекции (ВПЧ, ВПГ I—II)

+

+

ПЦР на бактериальные инфекции

+

+

Назначение и распределение исследуемого препарата

+

Оценка комплаентности

+

+

+

Оценка эффективности терапии

+

+

+

Примечание. ВПГ — вирус простого герпеса; ВПЧ — вирус папилломы человека.

Наблюдение за пациентками осуществлялось через 1 мес после назначения препарата, через 2—3 мес после окончания лечения для проведения контроля эффективности, после родов. При визите через 1 мес проводили гинекологический осмотр в зеркалах с оценкой активности репаративных процессов и признаков воспаления; через 3 мес, кроме осмотра, проводили цитологическое исследование, кольпоскопию; через 6 мес выполняли молекулярно-биологическое исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) — определяли наличие ДНК ВПЧ; после родов проводили цитологическое исследование, оценивали наличие ДНК ВПЧ и выполняли кольпоскопию. Использовали следующие критерии эффективности: суррогатные (лабораторные) — элиминация ВПЧ через 3 мес после лечения; клинические — нормализация кольпоскопической картины, улучшение перинатальных исходов.

Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью Microsoft Excel 2010 и стандартных пакетов программ (SPSS 23.0, STATISTICA for Windows 10). Анализ статистической значимости различий качественных признаков, а также количественных признаков, не соответствующих закону нормального распределения, проведен с помощью критерия χ2 Пирсона с поправкой Йейтса. Статистически значимыми принимались различия при p≤0,05.

Результаты и обсуждение

Женщины исследуемых групп сопоставимы по возрасту и паритету. Средний возраст всех обследованных женщин составил 29,2±4,2 года. По возрасту наступления первой менструации, становлению менструальной функции, акушерскому и гинекологическому анамнезу пациентки 1-й и 2-й групп были идентичными.

Перед началом лечения 42,0±3,6% всех пациенток имели жалобы на выделения с неприятным запахом, дискомфорт в области вульвы и влагалища. У остальных 58,0±4,8% беременных не было клинических проявлений заболевания. Беременность у всех обследованных протекала до включения в исследование без существенных отклонений. Результаты бактериоскопического исследования и определения лейкоцитарной реакции вагинального содержимого показали у 27 (54,0%) пациенток доминирование анаэробной флоры в виде «ключевых клеток» на фоне минимальной лейкоцитарной реакции (3—5 в поле зрения). При этом лактобациллярная микрофлора высевалась у большинства обследованных пациенток в количестве 102 КОЕ/мл — у 43 (86,0±7,2%) женщин, отсутствие лактобациллярной флоры отмечено лишь у 7 (14,0±1,2%) беременных. При осмотре патологический характер белей выявлен у 31 (62,0±4,7%) женщины, гиперемия слизистой влагалища — у 15 (30,0±2,2%). Доминирование анаэробной флоры в отсутствие лейкоцитарной реакции и в присутствии лактобактерий доказано множеством исследований как за рубежом, так и в России [19, 20]. Однако при беременности особенности иммунных супрессий на фоне высокого уровня прогестерона создают предпосылки для усугубления дисбиотических нарушений репродуктивного тракта [21, 22], что следует учитывать и назначать адекватную терапию при наличии у беременной папилломавирусных инфекций, особенно при наличии клинических и субклинических проявлений. При осмотре клинические проявления папилломавирусных инфекций присутствовали в виде изменений на шейке матки зона трансформации (ЗТ) 1-го типа, кольпоскопическая картина соответствовала цервикальной CIN I степени у всех пациенток, вошедших в исследование. Результаты генотипирования ВПЧ у обследованных беременных продемонстрировали наличие у 31,7% самого распространенного и наиболее «агрессивного» 16-го типа ВПЧ. Еще у 12 (20,0%) пациенток обнаружен 18-й тип, и у 10 (16,7%) — 31-й тип, что не совпадает с результатами исследований, проведенных зарубежными исследователями, и свидетельствует о региональных особенностях [23, 24]. У каждой 5-й пациентки, имеющей 18-й тип ВПЧ, можно говорить о высоком риске прогрессирования CIN, что диктует необходимость консервативного лечения во время беременности и мониторинга прогрессирования процесса. Доля остальных типов ВПЧ не превышала 10,0%, ассоциации различных типов ВПЧ наблюдались всего у 6 пациенток, что также не превышало 10%. Выявлены следующие комбинации типов ВПЧ: 39-й и 51-й; 31, 45, 59-й; 16, 18, 45, 58-й; 39-й и 53-й, 16-й и 53-й; 16, 52 и 58-й. Это означает, что у подавляющего числа пациенток с CIN I обнаруживались типы ВПЧ, наиболее часто вызывающие структурные изменения эпителия шейки матки.

Перед назначением препарата Панавир для коррекции анаэробной флоры назначен нифурател в виде препарата Макмирор по 1 свече 2 раза в день в течение 8 дней пациенткам обеих групп.

В процессе проведения терапии на 7-е сутки выделения и неприятный запах уменьшились у 24 (96,0±8,2%) пациенток 1-й группы и 23 (92,0±8,4%) пациенток 2-й группы (p=0,991). При вагинальном осмотре отмечены скудные выделения у 48 (96,0%) пациенток. При молекулярно-биологическом исследовании вагинального содержимого анаэробная флора регистрировалась лишь в 4,0% случаев.

После проведения противовирусной локальной терапии у 80±7,5% пациенток 1-й группы изменения на шейке матки, выявленные при кольпоскопическом контроле, приобрели вид метаплазии. Изменения на шейке матки в виде метаплазии выявлены лишь у 2 пациенток 2-й группы, что составило 8,0±0,6% (χ2=8,457, p=0,000). Через 3 мес при молекулярно-биологическом исследовании обнаружена ДНК ВПЧ лишь у 8 (32,0±2,5%) беременных 1-й группы. У 17 (68%) пациенток произошла элиминация вируса папилломы человека, что статистически значимо отличалось от аналогичного показателя у пациенток 2-й группы — у 23 (92±8,1%) женщин вновь обнаружена ДНК ВПЧ (χ2=9,437, p=0,000). Через 2 мес после проведенной терапии по результатам кольпоскопической картины отмечалось рецидивирование CIN I лишь у 2 (8±0,6%) пациенток 1-й группы, что значительно ниже, чем у пациенток 2-й группы — 23 (92,0±7,3%) женщины, у 2 пациенток 2-й группы наблюдалось прогрессирование CIN до II степени.

Исходы беременности у пациенток, пролеченных препаратом Панавир, значительно отличались от аналогичных показателей у женщин, не получавших противовирусную терапию. Так, у женщин 1-й группы (92,0±8,4%) в срок доношенной беременности родились 23 ребенка с массой тела 3600 (3000—4553) г без признаков внутриутробного инфицирования, в то время как у пациенток 2-й группы (72,0±5,6%) в срок доношенной беременности родились лишь 18 детей с массой тела 3300 (2800—3789) г без признаков внутриутробной инфекции (χ2=5,425, p=0,001), что может свидетельствовать о негативном влиянии ВПЧ с клиническими проявлениями на исходы беременности и совпадает с результатами ряда зарубежных исследований [25].

Выводы

1. Беременность при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях I степени, ассоциированных с вирусом папилломы человека, сопровождается доминированием анаэробной микрофлоры на фоне отсутствия лейкоцитарной реакции, влияющим на перинатальные исходы у каждой 3-й женщины.

2. Применение локального противовирусного препарата Панавир во время беременности способствует элиминации вируса папилломы человека у 68,0% беременных, переходу цервикальной интраэпителиальной неоплазии I степени в стадию метаплазии с ускорением репаративных процессов на шейке матки в 80,0% случаев, улучшению перинатальных исходов у 92,0% беременных.

3. Полученные результаты диктуют необходимость применения препарата Панавир по 1 свече 1 раз в день в течение 10 дней у беременных при наличии цервикальных интраэпителиальных неоплазий I степени, ассоциированных с вирусом папилломы человека.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.