Согласно общепризнанному определению, хронический эндометрит — это патологический воспалительный процесс, ведущий к эндометриальной дисфункции и характеризующийся преимущественно нарушениями репродуктивной функции: бесплодием, невынашиванием беременности и неудачами в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [1—6]. Данные о частоте хронического эндометрита в популяции среди женщин репродуктивного возраста разнятся и составляют от 0,2 до 66,3%, в среднем — 14% [7, 8]. Такой разброс связан прежде всего с определенными трудностями диагностики, клинической и морфологической верификации. Частота наступления беременности в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у женщин с хроническим эндометритом составляет 15—26%, по данным литературы [9—11].

«Золотым стандартом» диагностики хронического эндометрита является морфологическое исследование эндометрия [7, 12]. Диагностическое выскабливание или биопсию слизистой оболочки матки производят обычно в средней фазе пролиферации на 7—11-й день менструального цикла. Общеприняты морфологические критерии, позволяющие диагностировать хронический эндометрит: наличие воспалительных инфильтратов, преимущественно состоящих из лимфоидных элементов, очаговый фиброз стромы, формирование лимфоидных фолликулов в функциональном слое эндометрия. Формирующаяся на фоне хронического воспаления эндометриальная дисфункция проявляется в нарушении рецептивности эндометрия, неравномерной и недостаточной васкуляризации субэндометриальной зоны в лютеиновую фазу цикла, что негативно влияет на эффективность лечения бесплодия [13—16].

В последнее время публикуются данные о том, что эндометриальная дисфункция связана с патологическими изменениями экспрессии многочисленных факторов врожденного иммунитета в эндометрии [17—20]. В норме в децидуальной ткани присутствует большое количество иммунокомпетентных клеток (T- и B-клетки, макрофаги), сконцентрированных в базальном слое и вокруг желез. Лимфоциты преимущественно представлены естественными киллерами без цитолитической активности. В случае неполноценной иммунологической толерантности нарушается слаженный механизм активации иммунокомпетентных клеток. В эндометрии преобладают T-хелперы 1-го типа и активированные естественные киллеры, продуцирующие фактор некроза опухоли (ФНО) и гамма-интерферон, ограничивающие достаточную глубину инвазии цитотрофобласта, что приводит к иммунному отторжению эмбриона [17, 18, 21]. Функционирование макрофагов и клеток эндометрия взаимосвязано с секрецией ряда цитокинов. В частности, интерлейкины (ИЛ)-1, ИЛ-6 и ФНО, продуцируемые макрофагами, являются важнейшими регуляторами воспалительных процессов. У женщин с бесплодием и хроническим эндометритом в менструальной крови установлено повышенное содержание ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО [22]. Причиной таких нарушений может быть хронический воспалительный процесс в эндометрии, формирующийся в исходе бактериальной или вирусной инфекции [18, 21, 23].

Препарат суперлимф представляет собой естественный комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов — универсальных стимуляторов иммунной системы с активностью фактора, угнетающего миграцию макрофагов, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, трансформирующего фактора роста. Препарат обладает иммуномодулирующим, противовирусным и противомикробным действием, стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов): активирует фагоцитоз, выработку цитокинов (ИЛ-1, ФНО), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров.

Цель исследования — изучить эффективность программ ВРТ (криопротоколов) у женщин с хроническим эндометритом после нормализации локальной экспрессии факторов врожденного иммунитета в эндометрии.

Материал и методы

В исследовании участвовали 83 женщины с бесплодием, хроническим эндометритом и неудачными попытками ЭКО в анамнезе. Применяли следующие критерии включения:

1. Возраст до 38 лет на момент пункции фолликулов.

2. Наличие в анамнезе одной неудачной программы ЭКО и более с переносом нативных или размороженных эмбрионов хорошего качества (бластоцисты на 5—6-е сутки культивирования с морфологической оценкой по Гарднеру не ниже 2ВВ).

3. Нормальный кариотип обоих супругов.

4. Хронический эндометрит по результатам морфологического исследования эндометрия.

Критерии исключения:

1. Маточный фактор бесплодия (аденомиоз III—IV степени, миома матки с субмукозным расположением узлов, синехии полости матки, гиперпластические процессы эндометрия, аномалии развития матки).

2. Наличие соматических, эндокринных и психических заболеваний в стадии декомпенсации (являющихся противопоказанием для проведения программ ВРТ, вынашивания беременности и родов).

3. Азооспермия у супруга.

В зависимости от схемы применения препарата выделены 2 группы пациенток: 1-я — 45 женщин, применявших суперлимф 25 МЕ ежедневно по 1 суппозиторию ректально или вагинально 20 дней со 2-го дня в цикле, предшествующем криопереносу; 2-я — 38 женщин, применявших суперлимф 25 МЕ ежедневно по 1 суппозиторию ректально или вагинально 10 дней с 5-го дня менструального цикла непосредственно в протоколе криопереноса эмбрионов. Средний возраст пациенток 1-й группы составил 36,3±2,6 года, 2-й группы — 37,1±2,3 года. Средняя продолжительность бесплодия у пациенток 1-й группы — 4,8±0,7 года (от 1 года до 15 лет), у пациенток 2-й группы — 5,2±0,9 года (от 2 до 12 лет). Причины бесплодия у женщин обеих групп существенно не различались, чаще встречались трубно-перитонеальный фактор (у пациенток 1-й группы — 50,6%, у пациенток 2-й группы — 44,7%), наружный генитальный эндометриоз (24,2 и 21,1% соответственно), мужской фактор бесплодия (20,4 и 23,7% соответственно). Количество неудачных переносов в анамнезе — в среднем 3,3±0,5 (от 1 до 7) у пациенток 1-й группы и 3,1±0,6 (от 1 до 5) у пациенток 2-й группы. Хронический эндометрит подтвержден с помощью гистологического исследования. Пайпель-биопсию эндометрия выполняли на 7—11-й день менструального цикла. Всем женщинам проведен криопротокол на фоне гормональной заместительной терапии (применялись препараты эстрадиола валерата или эстрадиола в форме гемигидрата с добавлением в лютеиновую фазу препаратов микронизированного прогестерона или прогестерона в виде вагинального геля). Толщина эндометрия на день переноса у пациенток 1-й группы составила 8,8±0,9 мм, 2-й группы — 9,2±1,1 мм. Проводили перенос эмбрионов хорошего качества (бластоцисты на 5—6-е сутки культивирования с морфологической оценкой по Гарднеру не ниже 2ВВ). Для подтверждения наступления беременности исследовали содержание бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека в крови на 12-й и 14-й дни после переноса эмбрионов. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили на 21-й и 28-й дни после переноса эмбрионов.

Математическая и статистическая обработка полученных в ходе исследования данных проведена на персональном компьютере с использованием стандартных пакетов программ (Statistica 6.1; Microsoft Excel 2017).

Результаты

Установлено, что беременность в 2 раза чаще наступала у пациенток 2-й группы (44,7%) по сравнению с женщинами 1-й группы (17,7%), p<0,05. Частота наступления беременности у женщин 1-й группы оказалась значительно выше соответствующего показателя по данным литературы у женщин с хроническим эндометритом без лечения в программах ЭКО (12—26%). Не установлены статистически значимые различия в факторах и длительности бесплодия, наличии сопутствующих заболеваний у женщин исследуемой группы с положительным и отрицательным результатами определения бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека. Самопроизвольное прерывание беременности наступило у 2 (4,4%) женщин 1-й группы и у 2 (5,2%) женщин 2-й группы в срок 6—8 нед, у остальных женщин беременность прогрессирует. Эффективность самостоятельной цитокинотерапии препаратом суперлимф может быть связана с его нормализующим, регулирующим влиянием на факторы врожденного иммунитета.

Заключение

Нормализация локальной экспрессии в эндометрии факторов врожденного иммунитета у женщин с хроническим эндометритом непосредственно в цикле переноса эмбрионов представляется весьма перспективным этапом прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий, однако требуются дальнейшие исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Базанов П.А.

Сбор и обработка материала — Базанов П.А., Кузнецова И.А., Павлухина С.С., Горская О.С., Митюшина Н.Г.

Статистический анализ данных — Базанов П.А., Кузнецова И.А., Павлухина С.С., Горская О.С., Митюшина Н.Г.

Написание текста — Базанов П.А., Кузнецова И.А.

Редактирование — Базанов П.А., Кузнецова И.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.