- Издательство «Медиа Сфера»
В настоящее время отмечается рост болезней обмена веществ. Большую группу заболеваний представляют гликогенозы, включающие 15 известных на данный момент типов. Гликогенозы — группа достаточно редких наследственных заболеваний, связанных с дефектами различных ферментов, необходимых для синтеза и распада гликогена. Гликогенозы встречаются в среднем с частотой 1 случай на 40 000—68 000 населения. Прогноз у каждого вида гликогеноза свой: некоторые имеют благоприятное течение, и больные доживают до старости, другие заканчиваются летально в детском возрасте.
Описание случая
Мальчик впервые поступил в детское эндокринологическое отделение КБ им. С.Р. Миротворцева Саратова в июле 2015 г. в возрасте 7 лет с жалобами на периодические приступы слабости, потливости, тремор, судороги, сопровождающиеся чувством голода.
Из анамнеза жизни известно, что ребенок от 3-й беременности (1-я закончилась рождением здоровой девочки, 2-я — медицинским абортом), протекавшей на фоне угрозы прерывания на 10-й и 24-й неделях гестоза I и II триместров. Роды срочные путем кесарева сечения на фоне обвития пуповиной. Длина тела при рождении 51 см, масса 2900 г. С рождения отмечались высокие темпы роста: 5—6 см, прибавки массы тела 2—2,5 кг ежемесячно. Рост в 1 год составлял 82 см, масса — 12 300 г. Наследственность отягощена по линии матери: у дедушки и его родного брата, у прабабушки с раннего детства отмечались гипогликемические состояния. У дедушки и родной сестры бабушки — сахарный диабет 2-го типа.
У ребенка с 1 года отмечались приступы слабости, потливости, тремор, судороги, сопровождавшиеся чувством голода (чаще после ночного сна и после физической нагрузки), купировавшиеся приемом легкоусвояемых углеводов. Подобные состояния сопровождались кетонурией. Ребенок трижды обследовался в педиатрическом стационаре по месту жительства с подозрением на эпилепсию. Диагноз был исключен. За 3 мес до поступления в детское эндокринологическое отделение у ребенка отмечалось гипогликемическое состояние с потерей сознания — гликемия составляла 1,1 ммоль/л. Периодически отмечались повышения гликемии, максимально до 19,6 ммоль/л. Для уточнения причины нарушения углеводного обмена ребенок был направлен в детское эндокринологическое отделение КБ им. С.Р. Миротворцева.
При поступлении: рост 138 см, масса тела 28 кг, ИМТ 14,2 кг/м2. SDS роста 1,55. Физическое развитие выше среднего (соответствует 10 годам) гармоничное. Костно-мышечная система без особенностей. Мышечная сила достаточная. Кожные покровы чистые бледные. Видимые слизистые розового цвета. Дыхание в легких везикулярное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ясные ритмичные. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, безболезненный во всех отделах. Печень определяется по краю реберной дуги. Физиологические отправления без особенностей. Нервно-психическое развитие: ребенок в сознании, ориентирован во времени и пространстве, на вопросы отвечает адекватно, развит по возрасту.
За время госпитализации у мальчика многократно были зафиксированы гипогликемические состояния с минимальным уровнем гликемии 2,1 ммоль/л. Приступы гипогликемии сопровождались кетозом, неукротимой рвотой, тахикардией до 140 уд/мин.
Для исключения гиперинсулинизма ребенку была проведена голодовая проба. Минимальный уровень гликемии составил 2,6 ммоль/л, голодный промежуток — 12 ч. В момент гипогликемии ИРИ 0,8 мМЕ/мл, С-пептид 0,18 нг/мл. Результаты голодовой пробы, ацетонемические состояния на фоне гипогликемии позволили предположить, что гипогликемические состояния не связаны с гиперинсулинизмом. Также у ребенка за период наблюдения в стационаре трехкратно были зафиксированы эпизоды гипергликемии — максимально до 18,9 ммоль/л, отмечалось ацетонемическое состояние — многократная рвота, ацетонурия. Уровень сахара крови самостоятельно снижался до нормогликемии без введения инсулина. Глюкозурия зафиксирована не была. Для исключения сахарного диабета ребенку был проведен пероральный глюкозотолерантный тест: гликемия натощак 3,09 ммоль/л, ИРИ 2 мМЕ/мл, С-пептид 0,45 нг/мл. Через 1 ч: гликемия 4,77 ммоль/л, ИРИ 33,2 мМЕ/мл, С-пептид 5 нг/мл. Через 2 ч: гликемия 5,28 ммоль/л, ИРИ 39,6 мМЕ/мл, С-пептид 5 нг/мл. Антитела к инсулину, глутаматдекарбоксилазе, бета-клеткам поджелудочной железы отсутствовали. Отсутствие гипергликемии на фоне углеводной нагрузки, отсутствие глюкозурии, а также отрицательный титр аутоантител позволили на данном этапе диагностического поиска исключить сахарный диабет. Ребенок был выписан с диагнозом: нарушение углеводного обмена, гипогликемии неясного генеза.
Образец крови ребенка был направлен в Эндокринологический научный центр Москвы, где при проведении генетического обследования были выявлены 2 гетерозиготные мутации: pE750Q (rs201996097) в гене RFX6 и p. A3V (rs/146089816) в гене PTF1A.
Патологическая значимость мутаций неизвестна, но оба гена отвечают за работу бета-клеток поджелудочной железы.
Через 6 мес ребенок повторно поступил в КБ им. С.Р. Миротворцева в связи с учащением гипогликемических состояний. Для уточнения диагноза пробы крови и мочи ребенка были отправлены в Лабораторию наследственных болезней обмена веществ Москвы. При исследовании органических кислот и кетоновых тел в моче, ТМС (аминокислоты, ацилкарнитины) получен отрицательный результат.
Тем временем у ребенка участились приступы гипогликемий (до 2—3 раз в неделю), сопровождающиеся неукротимой рвотой и кетоацидозом, часто с потерей сознания. При повторном стационарном обследовании в детском эндокринологическом отделении КБ им. С.Р. Миротворцева через полгода после последней госпитализации у ребенка была выявлена гепатомегалия (правая доля 121 мм, левая 78 мм), уровень трансаминаз при этом соответствовал норме.
Ребенок был направлен в Лабораторию наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», где при проведении генетического анализа методом таргентного секвенирования (проведен анализ 47 генов) была выявлена гемизиготная мутация в гене РНКА2 (гликогеноз IX типа). У матери пациента выявлена мутация с.226G>А (р.Е76К) в гене РНКА2 в гетерозиготном состоянии. Мать пробанда является носителем мутации. По результатам генетического исследования пациенту был выставлен окончательный диагноз — гликогеноз IX типа. Молекулярно-генетическое исследование проведено в рамках программы «Альфа-Эндо».
После получения результатов молекулярно-генетического обследования ребенок находился в Эндокринологическом научном центре Москвы с 13.12.16 по 19.12.16, где получал специализированное лечение. Для определения дальнейшей программы лечения ребенок был консультирован специалистами клиники ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии». Назначена индивидуальная персонализированная диета при гликогеновой болезни с исключением пищевого сахара, жирных продуктов, включающая значительное содержание белка, рекомендован кукурузный крахмал — 30 г через каждые 6 ч и на ночь.
На фоне строгого соблюдения диеты приступы стали реже, тяжесть приступов уменьшилась.
Обсуждение
Гликогеноз IX типа является одним из редких заболеваний обмена веществ. Частота встречаемости 1:100 000 населения.
Гликогеноз IX типа (болезнь Хага) — наследственное заболевание, которое обусловлено дефицитом фермента киназы фосфорилазы, участвующего в обмене гликогена. Фосфокиназа состоит из 4 разных субъединиц, каждую из которых кодируют различные гены, располагающиеся в различных хромосомах и по-разному экспрессирующиеся в различных тканях: α (PHKA2), β (PHKAB), γ (PHKG2), δ (РНКА1). Субъединицы α и β выполняют регуляторные функции, γ — каталитическую функцию, а δ — функцию связывания ионов Са2+. Субъединица α имеет две изоформы — мышечную и печеночную, кодируемые двумя разными генами, располагающимися на Х-хромосоме. Гены, кодирующие остальные субъединицы, находятся в аутосомных хромосомах. Мутации в генах PHKA2, PHKAB и PHKG2 вызывают гликогеновую болезнь IXa, IXb и IXc типов соответственно. Тип IXa (с 2 подтипами — IXa1, IXa2) имеет Х-сцепленный вариант наследования, тогда как остальные — аутосомно-рецессивный.
Самыми частыми клиническими проявлениями являются гепатомегалия, задержка роста и моторного развития, гипотония, повышение активности трансаминаз. Вариабельность клинических проявлений зависит от характера мутации гена. В частности, при обследовании 6 детей с подтвержденным гликогенозом IX типа были выявлены разные мутации РНКА2 у каждого из них. Гепатомегалию имели все 6 детей, бессимптомные гипогликемические состояния — 2 из 6, задержка роста отмечалась у двоих, гиперлипидемия встречалась у 50% больных. Течение заболевания было относительно удовлетворительным [2]. Основными принципами лечения гликогеноза IX типа является специфическая гликогеновая диета, исключающая пищевой сахар, включающая белоксодержащие продукты (2,5 г белка на 1 кг массы тела в сутки), кукурузный крахмал в суточной дозе 1,5—3 г/кг в 3 приема [3, 4]. На фоне лечения у пациентов, как правило, отмечается положительная динамика в виде улучшения общего самочувствия, нормализации мышечного тонуса, нормализации размеров печени, показателей печеночных трансаминаз, купирования гипогликемий. Течение заболевания у большинства пациентов благоприятное, однако имеются случаи тяжелого течения с проявлениями кетоза, цирроза, тяжелых гипогликемий и печеночной недостаточности.
Заключение
Течение заболевания в описанном случае можно расценить как тяжелое, лабильное с частыми гипогликемическими состояниями, порой сопровождающееся потерей сознания, судорогами. Особенностями течения заболевания у данного пациента являются развитие тяжелых гипогликемических состояний, кетоза, высокие темпы роста, позднее развитие гепатомегалии, нормальный уровень трансаминаз. Вариабельность клинических проявлений коррелирует с различным характером мутаций у пациентов, возможной различной степенью пенетрантности поражаемых генов, вероятным сочетанием с другими мутациями.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Согласие пациента. Законный представитель ребенка (мать) дала добровольное согласие на публикацию клинического случая своего ребенка в журнал «Проблемы эндокринологии» в письменном виде
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.