Рак желудка (РЖ) является одним из лидеров среди онкологических заболеваний по показателям заболеваемости и смертности, занимая в России 6-е и 2-е место соответственно; и 5-е место в мире [1, 2]. Большинство опухолей первично диагностируется в местно-распространенных стадиях, что требует комбинированного и комплексного лечения [1]. Стандарт лечения местно-распространенного РЖ в настоящее время — радикальное хирургическое вмешательство D2 с периоперационной химиотерапией по схеме FLOT [3]. Однако, учитывая, что лишь около половины пациентов завершают адъювантный компонент данной схемы лечения (согласно оригинальному исследованию FLOT4-AIO — 46%), актуальным является поиск новых схем воздействия для увеличения не только процента завершенности терапии, но и показателей выживаемости [4, 5]. Одним из вариантов такого воздействия является добавление к неоадъювантной химиотерапии лучевого компонента лечения с целью увеличения количества полных и выраженных клинических и морфологических ответов опухоли, числа радикальных операций, а также возможности без риска ухудшения отдаленных результатов лечения отказаться от проведения адъювантной терапии.
Цель исследования — улучшение результатов лечения больных местно-распространенным раком желудка за счет применения неоадъювантной индукционной химиотерапии по схеме FLOT с последующей химиолучевой терапией и радикальным хирургическим вмешательством.
Материал и методы
Проспективное клиническое исследование II фазы проводилось в МРНЦ им. А.Ф. Цыба с 2019 по 2021 г.; протокол был одобрен локальным этическим комитетом МРНЦ 30.08.18 и утвержден на заседании Ученого совета ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России 23.10.18.
Методика лечения заключалась в проведении 2 индукционных циклов полихимиотерапии по схеме FLOT (фторурацил 2600 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день+оксалиплатин 85 мг/м2 в 1-й день+кальция фолинат 200 мг/м2 в 1-й день+доцетаксел 50 мг/м2 в 1-й день, цикл 14 дней) с последующей химиолучевой терапией (РОД 2 Гр до СОД 46 Гр на фоне химиопрепаратов — капецитабина в дозе 1850 мг/м2 с 1-го дня лучевой терапии и оксалиплатина в дозировке 85 мг/м2 в 1-й и 22-й дни). Курс предоперационной конформной дистанционной лучевой терапии на область всего желудка и зону регионарных лимфатических коллекторов проводили на линейном ускорителе электронов Elekta Synergy S с использованием индивидуальных фиксирующих устройств (подставка под ноги, Wingboard), технологии контроля позиционирования пациента (IGRT-XVI).
В исследование включено 47 пациентов с верифицированным местно-распространенным РЖ, в том числе 26 мужчин и 21 женщина. Медиана возраста составила 61 год. Полный курс лечения завершили 45 (96%) пациентов. Распределение больных по категориям cTNM представлено в табл. 1.
Таблица 1. Показатель распространенности опухолевого процесса по данным клинического обследования
| Показатель | Всего больных (n=47) | % |
| Распространенность первичной опухоли | ||
| cT3 | 26 | 55,3 |
| cT4a | 19 | 40,4 |
| cT4b | 2 | 4,2 |
| Состояние регионарных лимфатических узлов | ||
| cN0 | 20 | 42,6 |
| cN+ | 27 | 57,4 |
Преобладали больные РЖ с III стадией (27, 57,4%), пациентов со IIB стадией было 18 (38,3%), с IVA стадией — 2 (4,3%). Локализация опухоли в верхней трети желудка была диагностирована у 19 (40,4%) пациентов, в средней трети — у 13 (27,7%), в нижней трети — у 14 (29,8%). Тотальное поражение желудка установлено у 1 (2,1%) пациента.
Из 47 пациентов с местно-распространенным РЖ, включенных в клиническое исследование и получивших 2 цикла индукционной полихимиотерапии FLOT, к химиолучевому компоненту лечения приступили 46 пациентов (1 отказался от дальнейшего лечения на фоне непереносимой токсичности и был радикально оперирован). Хирургический этап лечения в рамках протокола начат у 45 пациентов, 44 выполнено радикальное хирургическое вмешательство (в 1 случае оно было ограничено эксплоративной лапаротомией в связи с диагностированным интраоперационно перитонеальным канцероматозом). В 64% случаев была выполнена гастрэктомия с лимфодиссекцией D2, в остальных — субтотальная резекция желудка.
Статистический анализ данных осуществляли с помощью программы Statistica. Показатель общей выживаемости рассчитывали от момента начала проведения неоадъювантной терапии до смерти больного от любой причины. Показатель безрецидивной выживаемости определяли с момента начала проведения неоадъювантной терапии до установления прогрессирования опухоли либо смерти больного от любой причины. Контроль показателя выживаемости больного рассчитывали до даты последнего контакта либо на 1 октября 2024 г. При анализе выживаемости использовали методы Каплана—Мейера (log-rank test и точный критерий Фишера) и многофакторный анализ (регрессионная модель Кокса); различия результатов считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
На момент проведения анализа отдаленных результатов лечения (1 октября 2024 г.) сроки наблюдения за пациентами варьировали от 6 до 67 мес, медиана составила 49 мес. Прожили более 36 мес 34 (74%) из 46 пациентов, поскольку этот показатель уже не изменится, мы можем говорить о показателях 3-летней выживаемости. На момент проведения анализа из 46 выписанных из стационара больных (после операции умер 1 больной) были живы 31, умерли 15. Прогрессирование опухоли выявлено у 19 больных, 6 из которых продолжают наблюдаться в сроки 38—61 мес от начала лечения и получают противоопухолевую либо симптоматическую терапию в соответствии с локальными стандартами.
Общая 3-летняя выживаемость в целом по группе составила 74,4±6%, безрецидивная выживаемость — 62,1±7% (рис. 1).
Рис. 1. Показатели общей (а) и безрецидивной (б) выживаемости во всей когорте пациентов.
На следующем этапе работы был проведен анализ показателей общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от клинических и демографических факторов, распространенности опухоли и ответа на неоадъювантную терапию (табл. 2).
Таблица 2. Факторный анализ показателей общей и безрецидивной выживаемости
| Показатель | 3-летняя БРВ, % | р | 3-летняя ОВ, % | р |
| Пол | ||||
| Мужской | 52,8 | 0,2 | 69,8 | 0,75 |
| Женский | 70,8 | 75,9 | ||
| Статус лимфатических коллекторов (клиническая стадия) | ||||
| cN0 | 59,7 | 0,606 | 80,7 | 0,545 |
| cN+ | 66,5 | 68,1 | ||
| Время от окончания неоадъювантного компонента лечения | ||||
| До 55 дней | 69,2 | 0,15 | 76,8 | 0,475 |
| Более 55 дней | 48,2 | 62,2 | ||
| Патоморфоз по Becker | ||||
| 1а+1b | 67,9 | 0,227 | 75,7 | 0,256 |
| 2 и 3 | 48,6 | 66,7 | ||
| Гистогенез опухоли | ||||
| G1+G2 | 73,4 | 0,05 | 80,0 | 0,92 |
| G3 | 54,0 | 67,7 | ||
| Статус лимфатических коллекторов (патоморфологическая стадия) | ||||
| ypN0 | 69,6 | 0,07 | 77,4 | 0,24 |
| ypN+ | 42,2 | 60,57 | ||
| Статус первичной опухоли (патоморфологическая стадия) | ||||
| ypT0 | 70,3 | 0,59 | 72,7 | 0,73 |
| ypT1—4 | 58,8 | 72,6 | ||
Примечание. Здесь и в табл.3: безрецидивная выживаемость — БРВ, общая выживаемость — ОВ.
Однофакторный анализ показал, что пол, время от окончания лечения, статус лимфатических узлов и патоморфологический ответ опухоли после неоадъювантной терапии (рис. 2) не оказывали статистически значимого влияния на показатели общей и безрецидивной 3-летней выживаемости.
Рис. 2. Показатели общей выживаемости в зависимости от степени патоморфоза (степень 1a-1b против степени 2—3 по классификации K. Becker).
Обсуждение
Понимая сложность прямого сопоставления результатов различных исследований, мы тем не менее сочли возможным представить полученные данные в сравнительном аспекте с непосредственными и отдаленными результатами наиболее крупных и значимых отечественных и зарубежных исследований последних лет, имевших схожий дизайн и аналогичные критерии включения/исключения (табл. 3).
Таблица. 3. Сравнительная характеристика непосредственных и отдаленных результатов клинических исследований с применением неоадъювантной терапии
| Исследование, год, фаза | Число больных | Схема неоадъювантной терапии; завершенность, % | Схема адъювантной терапии; завершенность,% | Операции/операции R0, % | Патоморфоз 1a+1b=1ab,% | 3-летняя выживаемость, % | |
| ОВ | БРВ | ||||||
| Al-Batran S.E., 2019 [3], ранд. | 356+360=716 | 1.FLOTx4 (90). 2.ECF/ECXx3 (91) | 1.FLOTx4 (46). 2.ECF/ECXx3 (37) | 94/85, 87/78 | 16+21=37, 6+17=23 | 57, 48 | 46, 37 |
| L.Sisic, 2023 [6], ретросп. | 263 | FLOTx4 (94) | FLOTx4 (53) | Нд/93 | 6+26=32 | 58 | Нд |
| Leong T., 2024 [7], ранд. | 286+288=574 | 1. ECF/ECXx2 или FLOTx3+ХЛТ (45 Гр/25 фр.+5FU) (91). 2. ECF/ECXx3 или FLOTx4 (94) | 1.ECF/ECXx3 или FLOTx4 (59). 2.ECF/ECXx3 или FLOTx4 (48) | 84/80 89/85 | 17+33=50 8+21=29 | 55 58 | 47 48 |
| Н.Н.Семенов, 2024 [8], ретросп. | 153 | FLOTx4 (Нд) | FLOTx4 (Нд) | 79/79 | 6,5+Нд | 56 | 40 |
| А.Ю.Анохин, 2024 [12], ретросп. | 95+92=187 | 1.FLOTx8 (88). 2.FLOTx4 (90) | 1. Не проводилась 2.FLOTx4 (60) | 99/96, 96/92 | Нд | 94, 93, 1-летняя | 79, 68, 1-летняя |
| Настоящее исследование просп. | 47 | FLOTx2+ХЛТ (46 Гр/23 фр.+Cap,Ox) (96) | Не проводилась | 96/94 | 16+50=66 | 74,4±6,5 | 60,1±7,0 |
Примечание. Нд — нет данных.
Как следует из представленных в табл. 3 данных, показатели 3-летней выживаемости, полученные в настоящем исследовании, оказались существенно выше опубликованных зарубежными и отечественными авторами при применении периоперационной химиотерапии (режимы ECF, ECX, FLOT), в том числе с включением неоадъювантной химиолучевой терапии [3, 6—8]. Общая 3-летняя выживаемость составила 74,4±6,5% против представленных в отечественных и зарубежных исследованиях 48—58%, а безрецидивная выживаемость — 60,1±7,0% против 37—48% соответственно. В нашем исследовании прогрессирование опухоли выявлено у 1 (2,2%) пациента, а частота развития полного лечебного патоморфоза составила 16%.
Следует отметить, что полученные результаты были достигнуты за счет высоких показателей завершенности неоадъювантной терапии (96%) и числа радикальных R0-операций (94%). В ряде исследований [7, 8] было продемонстрировано достаточно низкое количество радикальных (R0)- операций — 79—85%, что не могло не сказаться негативно на отдаленных результатах лечения. Мы связываем полученные данные как с проведением комплексного дооперационного обследования, включая СКТ и лапароскопию у 100% больных (в то время как в исследовании FLOT4-AIO она проводилась только у 40% больных), так и с применением профилактической и сопроводительной терапии в неоадъювантном периоде.
Известно осторожное отношение ряда онкологов и радиотерапевтов к проведению дистанционной лучевой терапии при РЖ в связи с подвижностью органа и наличием в верхнем этаже брюшной полости жизненно важных структур. Однако опыт МРНЦ, ряда других отечественных и зарубежных центров показал безопасность и воспроизводимость такого варианта лечения [9]. В 2023 г. J. Lukovic и соавт. [10] опубликовали статью, в которой убедительно показали, что в крупном многоцентровом исследовании программа гарантий качества лучевой терапии (RTQA) выполнима и эффективна для разработки высококачественных планов лечения. Авторы подчеркнули необходимость проведения постоянного обучения для обеспечения стабильного качества в течение всего периода исследования.
В сентябре 2024 г. были опубликованы отдаленные результаты исследования TOPGEAR [11]. По сообщению авторов, набор пациентов происходил медленнее ожидаемого и занял почти 12 лет (сентябрь 2009 – май 2021 г.). В связи с этим было уменьшено количество включенных больных (с запланированных 752 до 574), скорректированы конечные точки и статистические аспекты исследования. Кроме того, если изначально химиотерапевтический компонент был обозначен как режимы ECF или ECX, то с 2017 г. в исследование включались также пациенты, получавшие периоперационную химиотерапию по схеме FLOT (количество таких пациентов в публикации не обозначено). Проведение неоадъювантной химиолучевой терапии сопровождалось значительно более выраженным ответом опухоли по данным морфологического исследования. Так, полный морфологический ответ опухоли (pCR, 1а степень по K. Becker) был выявлен в группах неоадъювантной химиолучевой терапии и химиотерапии в 17 и 8% случаев, а выраженный ответ (1a+1b по K. Becker) — в 50 и 29% случаев соответственно (все различия статистически значимы; p<0,0001). При медиане наблюдения 67 мес умерли 304 (53%) из 574 включенных в исследование пациентов. Авторы сообщают об отсутствии статистически значимых различий в показателях общей выживаемости между группами сравнения.
Известно, что многие позитивные результаты применения новых лечебных методов не всегда удается воспроизвести, в том числе в других регионах мира. В связи с этим особый интерес представляют данные отечественных авторов.
Н.Н. Семенова и соавт. [8] представили непосредственные и отдаленные результаты применения периоперационной химиотерапии FLOT у больных местно-распространенным раком желудка, исследование носило ретроспективный характер. По данным авторов, из 32 (20,9%) случаев, в которых не удалось выполнить хирургический этап лечения после проведения неоадъювантной химиотерапии по схеме FLOT, в 22 было зафиксировано прогрессирование опухоли. Кроме того, отмечено достаточно низкое число (6,5%) полных морфологических ответов опухоли. Показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости составили по отношению ко всем включенным в исследование больным 56 и 40%, по отношению к радикально оперированным больным 63 и 50% соответственно.
В ретроспективное исследование, проведенное в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, было включено 187 пациентов с РЖ, которые были разделены на 2 группы: 95 пациентов в группе полной неоадъювантной химиотерапии (8 FLOT) и 92 пациента в группе периоперационной химиотерапии (4+4 FLOT) [12]. Однолетняя безрецидивная выживаемость (первичная конечная точка исследования) была выше в группе полной неоадъювантной химиотерапии — 79 и 68 % соответственно (p=0,02); медиана выживаемости без прогрессирования составила 27,2 и 19,5 мес соответственно. В то же время показатель однолетней общей выживаемости не различался между группами сравнения — 94 и 93 % соответственно (p=0,95). Переносимость всего запланированного объема лекарственного лечения оказалась выше в группе полной неоадъювантной химиотерапии по сравнению с периоперационной — 88,4 и 57,6% соответственно (p=0,0001). Частота развития послеоперационных осложнений достоверно не различалась — 14,9 и 22,5 % соответственно (p=0,25).
Таким образом, полученные в настоящем исследовании показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости (74,4 и 60,1%) оказались существенно выше по сравнению с данными отечественных и зарубежных авторов, полученных при применении периоперационной химиотерапии FLOT (48—58 и 37—48% соответственно), а также при неоадъювантной химиолучевой терапии (55 и 47% соответственно) (см. табл. 3).
На наш взгляд, высоким показателям отдаленных результатов лечения в настоящем исследовании способствовало и достижение выраженного морфологического ответа опухоли (1a и 1b степени по K.Backer) у 66% больных, что заметно превышает данные других авторов (23—50%). Мнение различных авторов относительно прогностического влияния ответа опухоли на неоадъювантную терапию неоднозначно, однако большинство исследователей демонстрируют высокие показатели выживаемости особенно в случае полного морфологического ответа опухоли [5, 13—16]. Так, в настоящем исследовании полный лечебный патоморфоз был зафиксирован в 7 (16%) случаях. Из 6 выписанных больных (1 случай послеоперационной летальности), прогрессирование заболевания имело место в 1 случае (метастатическое поражение костей скелета через 24 мес после лечения). Остальные пациенты продолжают наблюдаться без признаков рецидива заболевания в сроки 54—66 мес.
Также хотелось бы еще раз подчеркнуть, что в отличие от всех остальных рассмотренных в сравнительном аспекте исследований, где применялась периоперационная терапия, в нашем исследовании проводилась только неоадъювантная терапия. Обоснованность такого подхода подтверждается последней версией рекомендаций NCCN [17] и современными трендами проведения рандомизированных исследований [18].
Оправданность проведения адъювантной химиотерапии после успешной неоадъювантной химио/лучевой терапии и радикального хирургического вмешательства также подвергается сомнению [13,19]. Вполне дискутабельным является вопрос о присоединении к химиотерапии иммунотерапии либо замене ее иммунотерапией [20, 21]. И, безусловно, мы ожидаем инициированных клинических исследований эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии [18, 22].
Заключение
Полученные в настоящем клиническом исследовании результаты убедительно показывают, что комбинированное лечение больных местно-распространенным раком желудка в составе двух индукционных циклов химиотерапии по схеме FLOT с последующей химиолучевой терапией и радикальным хирургическим вмешательством, хорошо переносится больными и может быть завершено в запланированном объеме в абсолютном большинстве (96%) случаев; способствует высокому показателю числа радикальных операций (94%); приводит к значительному числу случаев полного и выраженного лечебного патоморфоза опухоли (66%); показывает высокие показатели 3-летней общей (74,4±6,5%) и безрецидивной (60,1±7,0%) выживаемости.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Скоропад В.Ю., Иванов С.А., Каприн А.Д.
Сбор и обработка материала — Скоропад В.Ю., Миронова Д.Ю., Кудрявцев Д.Д., Колобаев И.В.
Статистическая обработка — Смоленов Е.И.
Написание текста — Скоропад В.Ю., Миронова Д.Ю.
Редактирование —Иванов С.А., Каприн А.Д.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.