Распространенность увеальной меланомы (УМ) в мире среди населения различна [1]. Заболеваемость по обращаемости в РФ составляет 0,6—0,8 человека на 100 тыс. взрослого населения, что сопоставимо со среднеевропейским показателем [2]. Трудности в диагностике, обращаемость пациентов за помощью на III—IV стадии (²/₃ больных) и высокая частота метастазирования опухоли (15—50%) определяют необходимость разработки новых современных подходов к лечению данного заболевания даже на поздних стадиях развития [3, 4].

На сегодняшний день в лечении УМ предпочтение отдается органосохранным методам, направленным на достижение локального контроля над опухолью. Согласно отечественным клиническим рекомендациям по «Увеальной меланоме» (2020 г.), лечение представлено лучевыми, лазерными и хирургическими методами [5].

Брахитерапия с применением офтальмоаппликаторов на основе Ru-106+Rh-106 выполняется при элевации опухоли до 6 мм и отсутствии распространенного характера поражения (рост опухоли в угол передней камеры и за пределы глазного яблока). При больших размерах опухоли и распространенных стадиях альтернативой энуклеации является протонная лучевая терапия (ПЛТ) с использованием энергии пассивного рассеивания или сканирующего карандашного пучка, обеспечивающая возможность подведения высоких облучающих доз к очагу поражения при отсутствии рассеивания энергии, что обусловливает минимальное повреждение окружающих тканей. В 1946 г. R. Wilson [6] был первым, кто зафиксировал, что физические свойства протонов, а именно выделение максимальной энергии в конце своего пути (так называемый пик Брэгга), резкое снижение дозы за пределами облучаемой области, возможность усиления энергии пучка, обеспечивающая охват опухоли на любой глубине, могут быть полезны для медицинских целей, включая лечение опухолей. Именно такие свойства определяют целесообразность применения энергии протонов для лечения УМ больших размеров, а также опухолей, расположенных в макулярной зоне и юкстапапиллярно. В современных условиях для лечения УМ применяются две методики ПЛТ: методика пассивного рассеивания и карандашная [7—11].

Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой метод лечения, основанный на способности фотосенсибилизатора (ФС) поглощать свет, получать энергию и вступать во взаимодействие с химическими субстанциями с дальнейшим развитием в тканях-мишенях токсических фотодинамических реакций в виде прямого цитотоксического действия и непрямых эффектов: тромбоза внутриопухолевых сосудов и активации иммунного ответа [12—15]. Современная эпоха использования ФДТ в онкологии началась с работы Richard Lipson и Baldes, в которой были описаны избирательное накопление производного гематопорфирина в опухолевых тканях и диагностическое значение флюоресценции после внутривенного введения ФС [16]. В 1966 г. ФДТ использовалась для лечения пациентки с раком молочной железы, в 1972 г. — в лечении глиом, в 1975 г. — рака кожи, с начала 80-х годов прошлого века — рака мочевого пузыря, эндобронхиального рака, опухолей головы и шеи, пищевода [16—18].

На сегодняшний день в мировой литературе представлен ряд публикаций [12—15], посвященных применению ФДТ в офтальмоонкологии, как правило, в виде экспериментальных работ, пилотных исследований и демонстраций клинических случаев.

По данным литературы, протонная терапия в лечении пациентов офтальмоонкологического профиля изучена хорошо, однако отсутствуют данные о комбинации этого метода с другими способами лечения, в том числе с ФДТ.

В рамках рассмотрения данного вопроса целью работы явилась демонстрация клинического случая органосохранного комбинированного лечения УМ большого размера с распространенным характером поражения при применении ПЛТ и ФТД.

Клиническое наблюдение

Пациентка С., 45 лет, направлена в Санкт-Петербургский филиал ФГАУ НМИЦ «МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России с подозрением на новообразование цилиарного тела правого глаза. После проведения стандартного клинико-инструментального обследования, включающего визометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, тонометрию, были определены: максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ): правый глаз (OD) 0.700 Cyl –1.50 ax 70 =1.0; левый глаз (OS) 0.950 Sph –0.50 =1.2, внутриглазное давление (ВГД) по Маклакову: OD =18,0 мм рт.ст., OS =15,0 мм рт.ст. При биомикроофтальмоскопии: правый глаз — на 6 ч визуализировался расширенный эписклеральный сосуд, при проведении гониоскопии угол передней камеры (УПК) средней ширины, умеренная пигментация трабекулярной зоны, в нижних отделах на 6—7 ч определялся проминирующий участок «+» ткани розового цвета с собственными сосудами в толще, распространяющийся на переднюю поверхность радужной оболочки. На глазном дне правого глаза диск зрительного нерва и макулярная зона без очаговой патологии, в нижненаружном сегменте на крайней периферии определялось проминирующее, слабопигментированное новообразование с вторичной локальной отслойкой сетчатки. Левый глаз без патологии.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) выполнялось с помощью многофункционального ультразвукового сканера PHILIPS Affinity 50 (Philips Ultrasound, США) линейным высокочастотным широкополосным датчиком L15-7io в рабочем диапазоне частот от 15 до 7 МГц в соответствии с принципом безопасного применения диагностического ультразвука (ALARA) в режиме ограничения интенсивности акустического сигнала, установленном для офтальмологических исследований. В ходе исследования выполнялось серошкальное сканирование глазного яблока, с помощью которого определяли локализацию, форму, эхоструктуру, эхогенность, четкость контуров, размеры опухоли (проминенцию, диаметр основания), наличие или отсутствие вторичной отслойки сетчатки. В режиме дуплексной ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) с применением цветового допплеровского картирования энергии отраженного допплеровского сигнала и спектрального допплеровского режима устанавливали отсутствие или наличие сосудистой сети в опухоли, особенности сосудистого русла опухоли [19].

При выполнении УЗИ правого глаза в проекции цилиарного тела в нижненаружных отделах с признаками распространения в переднюю камеру глаза определялось проминирующее новообразование высотой до 8,4 мм, диаметром 12,5 мм (рис. 1, а). В режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК) определялись минимальные признаки васкуляризации (рис. 1, б). В толще новообразования множественные гипоэхогенные полости (кисты). При ультразвуковой биомикроскопии были получены сопоставимые данные (рис. 1, в).

Рис. 1. Ультразвуковое исследование (а), ультразвуковая допплерограмма (б), ультразвуковая биомикроскопия (в) правого глаза пациентки С. до лечения.

Для оценки экстраокулярной распространенности процесса были выполнены магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости и головного мозга, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) легких. Результаты дополнительных исследований патологических изменений не выявили.

На основании данных клинико-инструментального обследования пациентке был установлен диагноз: «меланома цилиарного тела с прорастанием в угол передней камеры T3bN0M0, IIIB стадия. Вторичная локальная отслойка сетчатки».

Учитывая размеры опухоли, распространенный характер поражения с прорастанием опухоли в УПК, пациентке было рекомендовано проведение энуклеации глазного яблока, в качестве альтернативного варианта — органосохранное лечение в объеме ПЛТ с использованием сканирующего карандашного пучка.

Эффективность лечения определялась подобно градациям оценки целевых очагов солидных опухолей (RECIST, 2009): полный регресс, частичный, стабилизация и прогрессирование процесса [20], при этом в динамике оценивалось уменьшение элевации опухоли.

Протонная лучевая терапия проводилась в МИБС им. Сергея Березина. Методика ПЛТ с использованием карандашного пучка была следующей: каждому пациенту в рамках топометрической разметки выполнялись компьютерная томография (КТ) и МРТ в том положении, в котором пациент находится во время лечения. Моделирование КТ и МРТ, определение контура мишени и критических структур, планирование и QA (контроль качества лечебного плана) вместе заняли 3 дня. Иммобилизация пациентки осуществлялась с помощью модифицированной термопластической маски с возможностью фиксации взгляда на метке, установленной на фокусном расстоянии. Параметры лечебного плана включали робастное планирование с использованием 2 или 3 полей и дополнительный отступ 1 мм во всех направлениях с целью компенсации возможных спонтанных движений глазного яблока. Линейное и угловое смещение во время лечения между контрольными снимками составило не более 0,2 мм и 0,1° соответственно, что не превышало безопасный запас.

Воспроизведение позиции выполнялось посредством КТ в коническом пучке и киловольтных снимков в сопровождении голосовых команд.

Курс протонной терапии осуществлялся в режиме гипофракционирования и составил в суммарной дозе 49 Гр за 7 фракций (BED0,6=620 Gy; EQD2=143 Gy, Vgtv=1,66 см³).

На контрольном осмотре через 5 дней после завершения курса ПЛТ было выявлено кровоизлияние (гифема) из внутриопухолевых сосудов в передней камере глаза, которые ранее визуализировались на поверхности опухоли (рис. 2, а), размеры образования, по данным УЗИ, оставались прежними (рис. 2, б, в).

Рис. 2. Фото (а), ультразвуковое исследование (б) и ультразвуковая допплерограмма (в) правого глаза пациентки С. через 5 дней после лечения.

Учитывая генез этого осложнения, для уменьшения внутриопухолевой васкуляризации было принято решение о проведении ФДТ по гибридной технологии [21]. В качестве ФС использовался препарат Фотолон, который вводился внутривенно капельно в 200 мл 0,9% NaCl в общей дозе 1,0 мг/кг в затемненном помещении за 3 ч до сеанса лазерного облучения. Лечение проводилось в условиях однократного общего наркоза сначала транссклеральным лазерным зондом, далее транспупиллярно на аппарате «Алод-01» (ООО «Алком Медика», Санкт-Петербург). Длина волны 0,66 мкм, режим непрерывный, плотность мощности 400 мВт/см², пятно 3—5 мм. Опухоль облучалась последовательно, концентрично от периферии к центру с перекрытием соседних полей не менее чем на 15—20% площади и захватом окружающих здоровых тканей не менее 1 мм.

На контрольном осмотре через 7 дней наблюдалась положительная динамика в виде практически полного рассасывания кровоизлияния (гифемы), при выполнении УЗИ определялось уменьшение размеров опухоли (высота 6,3 мм, диаметр 11,3 мм), по данным УЗДГ опухоль была аваскулярной (рис. 3).

Рис. 3. Фото (а), ультразвуковое исследование (б) и ультразвуковая допплерограмма (в) правого глаза пациентки С. через 7 дней после комбинированного лечения.

Спустя 10 мес после лечения наблюдался частичный регресс опухоли (уменьшение элевации на 76,2%), в нижних отделах УПК на 6—7 ч определялся атрофический фокус радужки (рис. 4), МКОЗ правого глаза 0,55, ВГД (по Маклакову) 12 мм рт.ст. Динамика регресса элевации опухоли по данным УЗИ представлена на рис. 5 и в таблице.

Рис. 4. Фото радужки (а), ультразвуковая допплерограмма (б) и ультразвуковое исследование (в) правого глаза пациентки С. через 10 мес после комбинированного лечения.

Рис. 5. Динамика регресса элевации опухоли пациентки С. по данным ультразвукового обследования.

Динамика регресса опухоли пациентки С. по данным ультразвукового обследования

Обсуждение

В ряде зарубежных стран ПЛТ применяется для лечения местно-распространенных форм УМ. Метод пассивного рассеивания, используемый более 50 лет и доказавший свою эффективность, определяет себя как золотой стандарт лечения больших внутриглазных меланом, в том числе с локализацией юкстапапиллярно и в центральной зоне сетчатки [6, 7, 10, 22—24].

По данным литературы [9], установлено, что для лечения глазной патологии может применяться смоделированный протонный пучок диаметром 2,5 мм с 5% гауссовым распределением энергии. Несмотря на то что ПЛТ с использованием сканирующего карандашного пучка на сегодняшний день не в полной мере оптимизирована для лечения опухолей глаза, результаты ее применения в клинической практике открывают перспективы к органосохранному лечению [9—11].

Особенностью данной технологии является возможность осуществлять инверсное планирование, обеспечивая дополнительную гибкость в формировании поля облучения, позволяя потенциально обезопасить здоровые ткани [25]. Так, по данным J. Hérault и соавт. [10], анализируя репрезентативную выборку пролеченных пациентов (6684 больных, из них 79,5% с меланомами), были установлены отличные показатели локального контроля (около 95%), сохранение зрения и ограниченное токсическое влияние на критические структуры глаза (в виде поражения зрительного нерва, ретинопатии, развития неоваскулярной глаукомы, синдрома сухого глаза, мадароза, катаракты).

Данная методика отличается простотой исполнения, поскольку не требует изготовления специальных коллиматоров; подготовка пациентов осуществляется в течение 2—3 дней, включает проведение лучевых методов исследования (КТ и МРТ) и планирование лечения [26, 27]. Высокая конформность облучения позволяет применять 2 или 3 поля, при этом для элиминации спонтанных движений глазного яблока осуществляется дополнительный отступ 1 мм во всех направлениях.

Общеизвестно, что при применении ПЛТ наблюдаются достаточный диапазон и частота постлучевых реакций и постлучевых осложнений, что, как правило, определяется облучением довольно больших объемов опухоли, приводящих к развитию токсико-аллергических реакций [28, 29]. В данном случае у пациентки через 5 дней после ПЛТ была диагностирована гифема (кровоизлияние) из сосудов опухоли, что определило целесообразность выполнения ФДТ в гибридном режиме. Такая тактика лечения обеспечила тромбоз внутриопухолевых сосудов и привела к рассасыванию гифемы и значительному уменьшению размеров опухоли в короткие сроки. На момент последнего контрольного осмотра признаков развития лучевых осложнений не установлено.

Заключение

Предварительные результаты применения ПЛТ с использованием карандашной методики и ФДТ по гибридной технологии в комбинированном лечении УМ на основании представленного клинического наблюдения являются весьма обнадеживающими. Данную методику можно считать эффективным способом органосохранного лечения внутриглазных меланом, даже при местно-распространенных стадиях процесса, что позволяет сохранить глазное яблоко не только в косметическом, но и функциональном плане, обеспечивая социальную адаптацию пациентов. Представляется перспективным дальнейшее изучение возможностей метода ФТД в качестве потенцирующего способа лечения для ускорения темпов регресса опухоли за счет прямого цитотоксического действия, а также непрямых эффектов в виде тромбоза питающих внутриопухолевых сосудов и активации иммунного ответа.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.