В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями на территории Российской Федерации рак желудка (РЖ) занимает 3-е место [1] и остается одной из ведущих причин смертности от злокачественных новообразований. Перитонеальный карциноматоз является одним из наиболее частых вариантов рецидивирования РЖ после радикальной операции и зачастую является единственным проявлением болезни [2, 3]. Несмотря на появление новых схем лекарственной терапии, включающей антиангиогенные таргетные препараты и ингибиторы иммунных контрольных точек, медиана выживаемости больных диссеминированным РЖ не превышает 8—10 мес [4].

Больным с диссеминированным процессом, согласно действующим отечественным практическим рекомендациям по лечению злокачественных опухолей (RUSSCO, 2022) и международным руководствам (NCCN Guidelines, 2021), проводят только паллиативное лекарственное лечение и симптоматические мероприятия.

Нередки ситуации, когда проведение 2-й и последующих линий терапии становятся невозможным по причине развития тяжелых осложнений перитонеального карциноматоза (кишечная непроходимость, кахексия, асцит).

По данным опубликованных рандомизированных работ, применение иммунотерапии при распространенном РЖ в качестве 3-й и последующих линий лечения достоверно увеличивает интервал времени до прогрессирования заболевания [5]. Между тем определение экспрессии белка PDL, который является контрольным биомаркером в комбинации с микросателлитной нестабильностью (MSI), позволяет спрогнозировать ответ на лечение [6]. К сожалению, указанные предикторы ответа на иммунотерапию удается выявить лишь у 3—4% больных РЖ и в ряде случаев на ранних стадиях заболевания, что приводит к снижению идентификации MSI у больных с более продвинутой стадией заболевания [7].

Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (ВАХД) — метод доставки цитостатиков в брюшную полость посредством лапароскопического доступа в виде аэрозольной взвеси, который в свою очередь позволяет расширить возможности паллиативного лечения больных РЖ с изолированным перитонеальным карциноматозом [8, 9]. По данным французского клинического исследования II фазы [10], на примере больных с диссеминированным РЖ применение системной химиотерапии с ВАХД (цисплатин 7,5 мг/м² и доксорубицин 1,5 мг/м²) в 40% наблюдений позволило добиться клинического ответа (согласно критериям оценки опухоли по RECIST) и в 36% — лечебного патоморфоза. По результатам многоцентрового исследования I фазы [11], применение ВАХД с низкими дозами цитостатиков у 40% больных не только может послужить эффективной методикой лечения рецидивирующего химиорезистентного РЖ, но и у больных с высоким риском перитонеального рецидива [12, 13].

Между тем в МНИОИ им. П.А.Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» имеется длительный опыт по использованию ВАХД в сочетании с системной химиотерапией на примере 322 больных РЖ с перитонеальным карциноматозом, где у 226 (70,1%) были реализованы повторные процедуры ВАХД. В свою очередь, по данным повторной биопсии, в 67% (PRGS1+PRGS2) удалось добиться объективного ответа опухоли и в 30,4% (n=55) наблюдениях был получен полный ответ в виде отсутствия опухолевых клеток в биопсийном материале.

Приводим сообщение об успешном случае паллиативного лечения больной с перитонеальным рецидивом и метастазами в яичниках после радикальной операции по поводу перстневидно-клеточного РЖ.

Клиническое наблюдение

Больная, 39 лет, по поводу локализованного РЖ (T2N0M0) в июле 2018 г. в Саратовском онкологическом диспансере выполнена гастрэктомия с расширенной лимфаденэктомией. При микроскопическом исследовании операционного материала выявлен рост низкодифференцированной аденокарциномы с перстневидно-клеточным компонентом, прорастающей мышечный слой стенки желудка без метастазов в исследованных лимфатических узлах. Учитывая локализованный процесс и радикальный характер операции, больная была оставлена под динамическим наблюдением. Регулярно наблюдалась у онколога. Через 16 мес., по данным компьютерной томографии (КТ), выявлены признаки прогрессирования заболевания в виде очагов в печени, метастатического поражения яичников, перитонеального карциноматоза и асцита. По месту жительства принято решение о проведении полихимиотерапии (ПХТ) в режиме FLOT. После завершения 9 курсов ПХТ при КТ-исследовании от июня 2020 г. в малом тазу сохраняются многокамерные кистозно-солидные образования размером 153×225 и 46×67 мм (рис. 1), в крови опухолевые маркеры не повышены (РЭА, СА 19.9).

Рис. 1. КТ-картина вторично измененных яичников.

В июле 2020 г. больная самостоятельно обратилась в поликлинику МНИОИ им. П.А. Герцена. Учитывая симптомный характер заболевания, в августе 2020 г. выполнена двусторонняя аднексэктомия. При гистологическом исследовании в яичниках подтверждены метастазы перстневидно-клеточного РЖ с выраженной экстрацеллюлярной продукцией муцина без признаков лечебного патоморфоза, с поражением фимбриального отдела правой маточной трубы. В августе 2020 г. по решению консилиума в МНИОИ им. П.А. Герцена больная была включена в программу клинического исследования по ВАХД с одновременным назначением 2-й линии лекарственного лечения препаратами рамуцирумаб 8 мг/кг и иринотекан 150 мг/м². После завершения системной терапии в объеме двух курсов было рекомендовано обследование, по данным которого отмечена стабилизация процесса. Вторым этапом в декабре 2020 г. проведен 1-й сеанс ВАХД с препаратами цисплатин 10,5 мг/м² и доксорубицин 2,1 мг/м². При оценке перитонеальной распространенности PCI составил 20 баллов. По системе PRGS (Peritoneal Regression Grading Score) в исследуемой брюшине определяются клетки, принадлежащие раку (PRGS 2).

Спустя 1,5 мес больной провели последующие 2 курса ПХТ по прежней схеме. При обследовании не получено данных, подтверждающих прогрессирование. В феврале 2021 г. проведен 2-й сеанс ВАХД с препаратами цисплатин и доксорубицин (10,5 мг/м² и 2,1 мг/м²), PCI 20 баллов (без динамики). Морфологическая картина в исследуемом материале соответствует выраженному лечебному ответу (PRGS 1).

К марту 2021 г. больная получила 6 курсов 2-й линии ПХТ, ей проведен 3-й сеанс ВАХД с препаратами цисплатин и доксорубицин (10,5 и 2,1 мг/м²), PCI 15 баллов (положительная динамика). Морфологическая картина соответствует полному лечебному ответу (PRGS 1).

Последующая госпитализация состоялась через 3,5 мес, к этому времени больной удалось реализовать 8 курсов ПХТ по прежней схеме и в июле 2021 г. проведен 4-й сеанс с эскалированными дозами препаратов (увеличение доз от исходных значений в 3 раза): цисплатин 30 мг/м² и доксорубицин 6 мг/м². При оценке распространенности сохранялось прежнее значение PCI (15 баллов). В исследуемых фрагментах брюшины опухолевого роста не обнаружено (PRGS 1). Учитывая достигнутую клиническую ремиссию, на консилиуме принято решение приостановить системную химиотерапию и через 2 мес провести диагностическую лапароскопию с сеансом ВАХД (рис. 2).

Рис. 2. Интраоперационная картина перитонеального карциноматоза.

В октябре 2021 г., при эндоскопическом и лучевом контроле данных, подтверждающих местный рецидив и прогрессирование, не получено. Пациентке проведен 5-й сеанс ВАХД с препаратами цисплатин и доксорубицин (30 и 6 мг/м²), PCI 15 баллов (стабилен). В образцах исследуемой брюшины элементов роста опухоли не обнаружено (PRGS 1).

Спустя 3 мес больная госпитализирована в торакоабдоминальное хирургическое отделение для проведения повторной процедуры ВАХД. В январе 2022 г. проведен 6-й сеанс ВАХД с препаратами цисплатин и доксорубицин (30 и 6 мг/м²), PCI стабилен. В исследуемом материале выявлен очаговый рост перстневидно-клеточной карциномы с выраженным фиброзом стромы (PRGS 2). Через 2,5 мес больная прошла контрольное обследование, данных, подтверждающих прогрессирование, не получено и в апреле 2022 г. проведен 7-й сеанс ВАХД с препаратами цисплатин и доксорубицин (30 и 6 мг/м²), PCI 14 баллов (стабилен). В биоптатах выявлены участки брюшины с наличием укрупненных клеток, принадлежащих перстневидно-клеточному раку (PRGS 3).

Повторное обращение больной в МНИОИ через 3,5 мес: при КТ отмечено незначительное количество жидкости в брюшной полости, уплотнение клетчатки брыжейки. При эндоскопическом исследовании данных, подтверждающих рецидив, не получено (рис. 3). В августе 2022 г. проведен 8-й сеанс ВАХД со стандартными дозами препаратов, при макроскопической оценке перитонеальной распространенности отмечено появление новых очагов (PCI 20), микроскопия подтвердила, что полученные клетки принадлежат перстневидно-клеточному раку — PRGS 3.

Рис. 3. Этапное эндоскопическое исследование верхних и нижних отделов кишечного тракта после 7 сеансов ВАХД.

а, б — при эндоскопическом контроле зона анастомоза без признаков местного рецидива; в — по данным диагностической колоноскопии определяется площадка инфильтрации до 1,5 см в диаметре.

Учитывая возобновление роста перитонеальных очагов и длительный период без лекарственной терапии (более10 мес), на основании результатов молекулярного анализа (MSI-H, CPS=4) на консилиуме назначена иммунотерапия препаратом пембролизумаб (200 мг) с последующим возобновлением программы ВАХД в индивидуальном порядке и контрольным обследованием через 3 мес (рис. 4).

Рис. 4. Алгоритм лечения больной с диссеминированным раком желудка.

В ноябре 2022 г. проведен 9-й сеанс ВАХД со стандартными дозами препаратов, при макроскопической оценке перитонеальной распространенности отмечено появление новых очагов (PCI 24). При микроскопическом исследовании получены клетки перстневидно-клеточного рака в брюшине с лечебным патоморфозом (PRGS2).

Все проведенные сеансы ВАХД прошли без осложнений. На момент написания статьи у больной отмечаются хорошее качество жизни и удовлетворительный функциональный статус (ECOG 0-1), она продолжает наблюдаться у онколога по месту жительства.

Обсуждение

На сегодняшний день стандартным подходом к лечению больных РЖ с перитонеальным карциноматозом и другими отдаленными метастазами является системная лекарственная терапия, возможности которой несколько расширились после появления таргетных препаратов и ингибиторов иммунных контрольных точек, медиана выживаемости может превышать 12 мес [4, 5].

В представленном случае у больной молодого возраста, перенесшей хирургическое лечение по поводу локализованного перстневидно-клеточного РЖ, развился рецидив заболевания в виде перитонеального карциноматоза и метастазов в яичниках.

Сам факт прогрессирования при небольшой исходной распространенности свидетельствует о высокой агрессивности опухоли у данной больной, что наряду с молодым возрастом является фактором крайне неблагоприятного прогноза. Больной было проведено длительное многоэтапное лечение, включающие циторедуктивное удаление придатков матки, системную лекарственную и таргетную терапию в комбинации с 9 сеансами ВАХД, что позволило достичь продолжительного контроля за проявлениями заболевания [8].

Несмотря на крайне низкое количество предикторов ответа на иммунотерапию (не превышает 4%), надо отметить, что в данном случае больная получает иммунотерапию и общая продолжительность ее жизни с момента прогрессирования болезни составила более 30 мес [7].

Чередование системной терапии с ВАХД, которая предполагает регулярное выполнение диагностической лапароскопии, предоставляет строгий динамический контроль над состоянием болезни на каждом этапе с возможностью своевременной смены режима лечения. Кроме того, дополнительное локальное воздействие внутрибрюшной химиотерапии на очаги карциноматоза индуцирует выраженный лечебный патоморфоз, препятствуя дальнейшему прогрессированию перитонеальных метастазов. Примечательно, что у данной больной был достигнут длительный контроль с отсутствием нарастания PCI еще до назначения иммунотерапии.

Заключение

Таким образом, при диссеминированном раке желудка и изолированном перитонеальном рецидиве даже у больных молодого возраста с неблагоприятными гистологическими подтипами можно достичь относительно длительного контроля за опухолью при использовании всего арсенала имеющихся методов системной химио- и иммунотерапии в комбинации с технологией ВАХД, которая, в свою очередь, обеспечивает не только повышение локального контроля перитонеальных очагов, но и раннюю диагностику прогрессирования процесса после достижения объективного ответа.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.