Клаудины — семейство молекул межклеточной адгезии, включающее 27 трансмембранных белков, которые играют ключевую роль в формировании плотных контактов (tight junctions) [1]. Они могут быть обнаружены в разных органах и тканях, где обеспечивают постоянство компартментов, различающихся содержанием растворенных веществ, регулируя главным образом парацеллюлярный транспорт в эпителиальных тканях [2]. Плотные контакты также выполняют ряд дополнительных функций: поддержание апикально-базальной и планарной полярности, регуляция клеточной подвижности, пролиферации, дифференциации; имеются данные о их роли в морфогенезе органов и тканей [3, 4]. Одним из представителей данного семейства является клаудин-18 (CLDN18), имеющий две изоформы: клаудин-18.1 (CLDN18.1) и клаудин-18.2 (CLDN18.2). Клаудин-18.1 преимущественно представлен на альвеолярном эпителии, тогда как клаудин-18.2 ограничен эпителием слизистой оболочки желудка. В последние годы клаудин-18 привлек внимание исследователей, поскольку накопились данные о его роли в канцерогенезе [5—12] и воспалении [8, 13—15], поэтому возникли идеи по его использованию в качестве диагностической [12, 16—19] и терапевтической мишени [20—30].

На данный момент большой интерес вызывает взаимосвязь изоформы клаудин-18.2 и рака желудка; за последние несколько лет было проведено достаточно много исследований, касающихся связи его экспрессии с клинико-морфологическими характеристиками рака желудка; изучались прогностическая значимость, ассоциация со стадированием по TNM, классификацией по Lauren, коэкспрессия с другими диагностическими молекулами и др.

Клаудины

Члены семейства клаудинов — это трансмембранные белки с массой от 20 до 27 кДа, имеющие характерную молекулярную структуру, которая была определена методом кристаллографии мышиных клаудинов 15, 19 и человеческого клаудина-4. Клаудины имеют 4 трансмембранных домена, состоящие из четырех плотных спиральных пучков, N- и C-концы, находящиеся в цитоплазме и 2 внеклеточных сегмента (ECS1, ECS2), представляющие собой β-листы, сформированные из пяти β-цепей [20, 31].

Отличительной чертой клаудинов является также наличие консенсусного мотива W-LW-C-C в первом внеклеточном сегменте (ECS1), наличие которого определяет сворачивание β-листа и поддерживает его стабильность. На наиболее открытых участках внеклеточных сегментов (ECS1, ECS2) находятся вариабельные области, вероятно, отвечающие за межклеточные взаимодействия, при этом они также определяют, какие комбинации клаудинов могут участвовать в трансвзаимодействиях между соседними клетками, которые наряду с цисдимеризацией и цис-полимеризацией клаудинов влияют на функционирование парацеллюлярного барьера [1].

Однако, несмотря на схожую структуру, клаудины различаются по аминокислотному составу внеклеточных сегментов, что, например, обусловливает вариабельность связывания энтеротоксина Clostridium perfringens (CPE) [31]. Соответственно своим особенностям строения клаудины неравномерно распределены в органах и тканях, где формируют парацеллюлярные барьеры определенной степени проницаемости для конкретных анионов, катионов и воды [32].

Члены семейства клаудинов обнаруживаются на эпителии слизистой оболочки желудка, кишечника, мочевого пузыря, респираторного тракта, экзокринных желез, герминативных органов, почечных канальцев, в печени, на олигодендроцитах центральной нервной системы, в эпидермисе, органах зрительного и слухового анализаторов, где выполняют специфические функции [32]. Например, показано, что мыши, нокаутированные по гену клаудина-11, характеризуются потерей слуха, стерильностью мужских особей и дефектами центральной нервной системы [33].

Таким образом, в условиях нормальной физиологии в соответствии с локализацией в ткани экспрессируется определенный набор клаудинов. Так, в желудке крысы представлен клаудин-3, расположенный преимущественно в поверхностных эпителиальных клетках вдоль базолатеральной мембраны, тогда как клаудин-4 обнаруживается в железах кардиальной части желудка главным образом в составе плотных контактов. При этом клаудин-5 равномерно распределен в железах желудка и расположен на базолатеральной мембране. Известно также, что в желудке человека наблюдается высокая экспрессия генов клаудина 12, 23 и 18.2 [32]. Регуляция экспрессии клаудинов связана с изменением передачи сигнала через транскрипционные факторы: TNF-α/NF-κB, TGF-β-Smad/Snail, PPARγ, SP1, HNF-1α, HNF-4α, CDX1, CDX2, GATA-4, Grhl2 и T/EBP/NKX2.1 [32].

Помимо поддержания постоянства компартментов, клаудины демонстрируют и другие функции: обнаруженный в энтероцитах пул клаудинов 1 и 7, расположенный на базолатеральной мембране, предположительно участвует в передаче клеточного сигнала; показано, что локализованные на базальной мембране эпителиальных клеток клаудины, обеспечивающие взаимодействие с внеклеточным матриксом, в частности клаудин-7, могут быть ключевыми регуляторами экспрессии генов. Существуют данные, подтверждающие наличие в ядре клаудинов, например, клаудина-1, его способность к транспорту в ядро и влияние на транскрипцию генов, а соответственно на пролиферацию, адгезию и гибель клеток [34], также было показано, что в клетках рака желудка обнаруживается аномальная ядерная экспрессия клаудина-3 при отсутствии типичной экспрессии на клеточной мембране [35].

Говоря о значении клаудинов, важно упомянуть об их роли в эмбриогенезе: клаудины поддерживают апикально-базальную полярность, что необходимо для правильной закладки эпителиальных трубок, и планарную полярность, которая имеет значение в формировании нервной трубки; взаимодействие клаудинов с RhoA на апикальной клеточной мембране регулирует актомиозиновое сокращение и соответственно процесс инвагинации эпителиальных трубок; формирование клаудинами парацеллюлярного барьера способствует поддержанию гидростатического давления в бластоцеле и соответственно расширению его просвета [3].

Описанное выше разнообразие выполняемых функций говорит о том, что участие в формировании плотных контактов далеко не единственная роль клаудинов, а значит, исследования в области биологии клаудинов актуальны, а потенциал влияния этих молекул на жизнедеятельность клетки еще не изучен в полной мере.

Клаудин-18: физиология и патология

Клаудин-18 является представителем семейства клаудинов, кодируюший его ген CLDN18 находится в локусе 3q22.3, занимает примерно 35 кб, состоит из 6 экзонов и 5 интронов [2]. При этом существует две изоформы клаудина-18, которые образуются за счет альтернативного сплайсинга экзонов 1a и 1b; имеются также данные филогенетического анализа, которые демонстрируют высокую консервативность гена клаудина-18 в отношении структуры и последовательности нуклеотидов [2].

Предполагается, что данный член семейства имеет сходную с другими клаудинами структуру, однако у клаудина-18 есть особенности строения. Например, для него характерны большая длина второго внеклеточного сегмента, ECS2 (более 25 аминокислотных остатков) по сравнению с другими представителями и отсутствие способности связывать энтеротоксин Clostridium perfringens [31].

Как уже говорилось ранее, существует две изоформы клаудина-18. Клаудин-18.1 обнаруживается преимущественно в легких, а клаудин-18.2 — в желудке, однако имеются данные об экспрессии клаудина-18 и в других локализациях без указания на изоформу: внутреннее ухо [33], эпидермис [13], волосяные фолликулы и радиальная глия [36]. Показано также, что изоформа клаудин-18.2 встречается в костной ткани: в остеокластах он ингибирует передачу сигнала через ZO-2, таким образом подавляя дифференцировку остеокластов и как следствие резорбцию кости [37].

Клаудин-18.1

Клаудин-18.1 является специфичным для альвеолоцитов и отвечает за барьерную функцию эпителия дыхательных путей; показано, что его уровень снижен у пациентов с бронхиальной астмой, ассоциированной с высоким уровнем T-хелперов второго типа (Th2), а IL-13 подавляет его экспрессию в первичных клеточных культурах как у человека, так и мышей [14]. Известно, что мыши, нокаутированные по гену клаудина-18.1, после интраназальной сенсибилизации антигеном аспергилла показывают более значительное повышение уровня IgE в сыворотке крови и более выраженную гиперреактивность дыхательных путей по сравнению с мышами дикого типа [14]. Эти данные свидетельствуют о значительной роли клаудина-18.1 в осуществлении барьерной функции эпителия дыхательных путей, и соотносятся с гипотезой о том, что повышенная проницаемость эпителия может способствовать большей сенсибилизации к антигенам и реактивности дыхательных путей у пациентов с астмой [14].

Показано, что гомеодоменсодержащий транскрипционный фактор T/EBP/NKX2.1, который является одним из ключевых регуляторов раннего развития легких, отвечает за экспрессию клаудина-18.1 [38]. При этом имеются данные, основанные на результатах ПЦР в реальном времени (qRT-PCR), об экспрессии клаудина-18 в легких плода на 23—24-й неделе гестационного возраста, в период высокого риска развития бронхолегочной дисплазии: она значительно снижена по сравнению с таковой в легких младенцев, родившихся в срок [39]. При этом недостаточная экспрессия клаудина-18 может привести к дисфункции барьера и нарушению развития альвеол, а при нокауте клаудина-18 наблюдаются гистопатологические изменения в легких, характерные для бронхолегочной дисплазии [4].

На основании иммуногистохимического исследования продемонстрировано также снижение уровня клаудина-18 вблизи фибробластических очагов в легких пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, что позволяет сделать предположение о роли локальных дефектов барьера в патогенезе идиопатического легочного фиброза [40].

Перечисленные выше данные свидетельствуют о возможной роли изоформы клаудин-18.1 в патогенезе заболеваний легких, связанных с нарушением барьерной функции эпителия дыхательных путей, и о его значении в развитии легочной ткани у новорожденных в III триместре.

Клаудин-18.2

Изоформа клаудин-18.2 преимущественно обнаруживается в эпителии слизистой оболочки желудка, для нее показана способность формирования парацеллюлярного барьера со сниженной проницаемостью для катионов [31, 32]. Например, показано, что сверхэкспрессия клаудина-18.2 в клетках MDCK II вызывает селективное усиление барьерной функции плотных контактов в отношении Na⁺ и особенно H⁺ [13, 32]. Имеются данные иммуногистохимических исследований о том, что ткани желудка пациентов с поверхностным гастритом, а также очаги атрофии и метаплазии у пациентов с хроническим и аутоиммунным гастритом характеризуются снижением экспрессии клаудина-18 (в источнике не уточняется изоформа клаудина-18) [15].

При этом в желудке взрослых мышей, нокаутированных по гену клаудина-18.2, обнаруживается хронический (атрофический) гастрит: на гистологических препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, наблюдается снижение представительства париетальных и главных клеток, преобладание метапластических клеток, большое количество воспалительного инфильтрата в подслизистом слое, а результаты qRT-PCR говорят о снижении экспрессии генов H⁺/K⁺-ATФазы и внутреннего фактора, повышении экспрессии гена TTF2 (фактор терминации транскрипции 2) [15].

По данным электронной микроскопии тканей желудка у мышей с дефицитом клаудина-18.2 плотные контакты характеризуются меньшей шириной вследствие отсутствия слоя плотно упакованных нитей, образующих парацеллюлярный барьер, высокоустойчивый к протонам [15]. Таким образом, при дефиците клаудина-18.2 повышается проницаемость эпителия для H⁺. Показано также, что у таких мышей на 3-й день постнатального периода наблюдается закисление просвета желудка, которое не увеличивается с возрастом, по-видимому, в связи со снижением количества H⁺/K⁺-ATФаза-положительных париетальных клеток, наблюдаемым уже на 4-й день. При этом, начиная с 3-го дня постнатального периода, у таких мышей повышался уровень IL-1β, также возрастал уровень KC (хемоаттрактант кератиноцитов), что говорит об инфильтрации нейтрофилами [15]. Исходя из этого, можно предположить, что гастрит у подобных мышей развивается вместе с началом секреции соляной кислоты.

Имеются данные, что у мышей, инфицированных Helicobacter pylori, снижена экспрессия клаудина-18 на эпителии слизистой оболочки желудка [11]. Это позволяет предположить, что непосредственно инфекция H. pylori или воспаление способствуют этому.

У мышей с дефицитом клаудина-18.2 также повышен уровень клаудина-18.1, который не компенсирует потерю клаудина-18.2, если опираться на данные о наличии у мышей гастрита [15]. При этом распределение изофором клаудина-18 различно: клаудин-18.2 имеется в плотных контактах и на латеральной мембране, тогда как клаудин-18.1 — только в плотных контактах [15]. Расположение клаудина-18.2 на базолатеральной мембране может свидетельствовать о его роли как сигнального комплекса, который интегрирует, кодирует и транспортирует информацию в клетку [34].

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о специфической локализации и функции изоформы клаудин-18.2: обнаружена значительная роль клаудина-18.2 в формировании парацеллюлярного барьера для защиты от сильного протонного градиента, что согласуется с данными о повышенной экспрессии клаудина-18 в биопсийном материале пациентов с пищеводом Барретта [13]. При этом в условиях локальных дефектов этого барьера большое влияние имеет парацеллюлярная утечка протонов, которая индуцирует развитие воспаления и стимулирует последующее формирование хронического атрофического гастрита.

Клаудин-18 как звено канцерогенеза

Учитывая многообразие функций, которые клаудины выполняют для поддержания постоянства клеток, и связанные с клаудинами сигнальные пути, отвечающие за жизнедеятельность клеток, можно сделать предположение об участии представителей данного семейства в патогенезе опухолей.

Наиболее подробно роль в канцерогенезе изучена для клаудинов 1, 3, 4, 6, 7, 18; исследования показывают, что их дисрегуляция способствует инициации и прогрессированию рака, направлена на рост опухоли и реализацию эпителиально-мезенхимального перехода, влияет на пролиферацию, выживание, дифференцировку, резистентность к химиотерапии, миграцию и инвазию опухолевых клеток [10].

В исследовании B. Zhou и соавт. [5] показано, что изоформа клаудин-18.1 играет роль в ограничении пролиферации стволовых клеток и, как следствие, размера органа, поскольку мыши, нокаутированные по гену клаудина-18, характеризуются увеличением размера легких за счет роста количества альвеолоцитов II типа, к тому же с возрастом у них повышается склонность к развитию аденокарциномы легкого. Причиной этого является ослабление взаимодействия клаудина-18 с Yes-ассоциированным белком, в результате чего происходит повышение количества внутриядерного Yes-ассоциированного белка, который регулирует размер органа, пролиферацию стволовых клеток и опухолеобразование [5]. Помимо ограничения пролиферации, как показывают исследования, клаудин-18 подавляет аномальную подвижность эпителиальных клеток легких путем ингибирования сигнального пути PI3K/PDK1/Akt [10]. Эти данные свидетельствуют, что изоформа клаудин-18.1 может выступать регулятором, противодействующим онкогенезу в легких.

Как уже говорилось ранее, у мышей с дефицитом клаудина-18.2 развивается атрофический гастрит, при котором возрастает риск развития злокачественных новообразований желудка [15]. В исследовании S.J. Hagen и соавт. [11] также показано, что у мышей, нокаутированных по гену клаудина-18, возникает желудочно-кишечная интраэпителиальная неоплазия.

Указано, что уровень клаудина-18 значительно снижен в клетках рака желудка по сравнению с окружающим эпителием нормальной слизистой оболочки желудка [6, 41]; снижение экспрессии клаудина-18 также характерно и для участков кишечной метаплазии [6]. С другой стороны, на данный момент существует несколько работ, в которых показана повышенная экспрессия клаудина-18.2 в раке желудка [19, 23], что может рассматриваться в качестве увеличения потенциала к метастазированию [42].

Известно, что в раковых клетках желудка экспрессию клаудина-18.2 регулирует PKC/MAPK/AP-1-зависимый путь [36], при этом снижение представительства клаудина-18.2 в клетках рака желудка может повлиять на клеточный цикл и иммунный ответ, способствуя усилению воздействия на сигнальные пути Wnt [11, 12] и PD-1 [12].

Если обратиться к исследованиям о связанных с клаудином-18 сигнальных путях, то имеются данные, что опухолевые клетки мышей, нокаутированных по гену клаудина-18, на 7-й неделе после рождения демонстрируют подавление классического Wnt-пути и активацию неканонического Wnt-пути, который связывает Wnt- и Notch-сигнализацию, что значительно повышает экспрессию маркеров опухолевых стволовых клеток. Так, на том же сроке после рождения наблюдаются чрезвычайно высокие уровни экспрессии генов-мишеней Wnt-пути: CD44 и EPHB2, а также повышение уровня факторов EFNB1/B2 [11]. При этом CD44 может стимулировать пролиферацию преимущественно в основании желудочных желез, где наиболее выражено его представительство, в то время как сигналы EFNB1/2 и EPHB2 способствуют пролиферации по всей слизистой оболочке. Что касается пролиферации, регулируемой сигналом YAP1/HIPPO, вероятно, она в основном происходит в ямке и шейке, а в основании железы играет незначительную роль [11]. Это говорит о том, что изменения в экспрессии клаудина-18 могут являться патогенетическим фактором инициации развития опухоли.

Раковые клетки характеризуются геномными перестройками, которые могут способствовать появлению онкогенных свойств; одной из таких является слияние генов клаудина-18 и ARHGAP26, кодирующего ингибитор RhoA — малая ГТФаза, которая главным образом поддерживает подвижность клетки. В исследовании F. Yao и соавт. [8] показано, что слияние CLDN-18-ARHGAP26 приводит к дезинтеграции эпителия, которое способствует ухудшению барьерных свойств слизистой оболочки желудка и, возможно, приводит к утечке протонов, а также к потере эпителиального фенотипа и инициации эпителиально-мезенхимального перехода, что может влиять на инвазивность опухолевых клеток после трансформации; в частности, это слияние является одной из молекулярных характеристик диффузного рака желудка [9].

Результаты исследований о значении слияния CLDN-18-ARHGAP26 и взаимосвязи ослабления экспрессии клаудина-18 с пролиферативным потенциалом в инвазивном фронте рака желудка [6] свидетельствуют о возможной роли снижения представления клаудина-18 как фактора прогрессии опухоли.

Связь экспрессии клаудина-18.2 с клинико-морфологическими характеристиками рака желудка

По результатам исследований частота встречаемости экспрессии клаудина-18.2 в образцах рака желудка варьирует в широких пределах от 17,1 до 87% [12, 16, 17, 19, 23, 43, 44], при этом уровень экспрессии в опухоли и метастазах в лимфатических узлах значимо не отличается [23]. В большинстве статей уровень клаудина-18.2 не коррелирует с возрастом и полом пациентов [12, 16, 17, 19, 43, 45]. Однако в работе H.D. Kim и соавт. [44] обнаружена связь между повышенной экспрессией клаудина-18.2 и молодым возрастом пациентов с раком желудка. Показано также отсутствие корреляции с распространением в регионарные лимфатические узлы [12, 16, 19, 23], наличием отдаленных метастазов [12, 16, 19] и стадированием по pTNM [12, 19, 45]. В исследовании D. Tao и соавт. [12] обнаружено, что уровень экспрессии клаудина-18.2 выше у пациентов с раком желудка с меньшей глубиной инвазии и более ранней стадией cTNM, тогда как в других работах корреляции обнаружено не было [16, 19, 23, 45].

Данные о наличии связи с гистологическим подтипом по P. Lauren противоречивы: в ряде исследований корреляции не обнаружено [16, 17, 19]. Однако по результатам работы D. Tao и соавт. [12] получена статистически значимая разница экспрессии клаудина-18.2 у пациентов с различными гистологическими подтипами по P. Lauren: высокая экспрессия клаудина-18.2 наблюдалась у 25,3% пациентов с кишечным подтипом, у 16,6% с диффузным типом, у 34% со смешанным типом; при этом в исследовании H.D. Kim и соавт. [44] показано, что высокая экспрессия клаудина-18.2 связана с диффузным подтипом по P. Lauren.

Имеются доказательства корреляции уровня экспрессии клаудина-18.2 с типом макроскопической классификации по R. Bormann: показано, что высокий уровень экспрессии связан с четвертым типом [17, 44]. В нескольких исследованиях также не обнаружено связи между экспрессией клаудина-18.2 и степенью дифференцировки опухоли [16, 19].

Проанализированы результаты работ о связи экспрессии клаудина-18.2 с лимфоваскулярной инвазией и инвазией в кровеносные сосуды. По данным исследования H.D. Kim и соавт. [44], опухоли с высоким уровнем экспрессии клаудина-18.2 характеризовались меньшей долей лимфоваскулярной инвазии, тогда как M. Dottermusch и соавт. [16] показали, что корреляция отсутствует. Для периневральной инвазии связи не установлено [44], как и для инвазии в кровеносные сосуды [16].

В нескольких проанализированных исследованиях уровень экспрессии клаудина-18.2 не был определен как независимый прогностический фактор у пациентов с раком желудка [12, 16, 44, 45]. Однако в работе C.Wang и соавт. [19] показано, что высокая экспрессия клаудина-18.2 предсказывает плохой прогноз, в то время как в статье Y. Sanada и соавт. [41] имеются данные о плохом прогнозе у пациентов с низкой экспрессией клаудина-18.

Таким образом, данные о связи экспрессии клаудина-18.2 с клинико-морфологическими параметрами рака желудка противоречивы и нуждаются в дальнейшем уточнении.

Коэкспрессия клаудина-18.2 и других маркеров

По результатам работы D.Tao и соавт. [12] показано, что для клаудина-18.2 характерна положительная корреляция с экспрессией муцина-5AC (MUC5AC) и муцина-6 (MUC6), но отрицательная корреляция с муцином-2 (MUC2); также авторы показали, что экспрессия клаудина-18.2 отрицательно связана с экспрессией p53 и фактора трилистника 2 (TFF2) [12].

В исследовании M. Dottermusch и соавт. [16] обнаружено, что отсутствие экспрессии клаудина-18.2 значимо связано с таковым интегрина ανβ5 и лизоцима и повышенной экспрессией внеклеточного домена EpCAM (EpEX).

Корреляция с маркерами иммунного микроокружения была изучена в работе Y. Kubota и соавт. [17], где было показано, что высокая экспрессия клаудина-18.2 отрицательно коррелирует с количеством CD16-позитивных клеток и положительно связана с количеством CD68-позитивных клеток, и в исследовании C. Wang и соавт. [19], где была обнаружена связь высокой экспрессии клаудина-18.2 с большим количеством CD4- и CD8-позитивных T-клеток.

Имеются данные о коэкспрессии клаудина-18.2 и рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) [12, 45] и, напротив, об отсутствии такой связи [16, 17, 19]. Методом гибридизация in situ РНК, кодируемой вирусом Эпштейна–Барр (EBER), в исследовании M. Dottermusch и соавт. [16] показано, что высокий уровень экспрессии клаудина-18.2 также положительно коррелирует с EBV-статусом, тогда как в других исследованиях связи обнаружено не было [12, 17].

Результаты, свидетельствующие, что экспрессия клаудина-18.2 положительно коррелирует с экспрессией PD-L1, содержатся в работе C. Wang и соавт. [19], при этом в исследовании Y. Kubota и соавт. [17] данной связи не установлено.

Согласно исследованию S. Kim и соавт. [46], для диффузного типа рака желудка с отдаленными метастазами показана коэкспрессия клаудина-18.2 и E-кадгерина. Другие публикации о связи клаудина-18.2 и E-кадгерина в литературе отсутствуют. Информации, свидетельствующей о наличии коэкспрессии с RhoA и c-MET [12, 16] не обнаружено в проанализированных исследованиях.

На основании результатов научных работ, посвященных изучению корреляции экспрессии клаудина-18.2 и других маркеров, можно сделать вывод об отсутствии единого мнения по данному вопросу, что говорит об актуальности запроса на проведение дополнительных исследований.

Клаудин-18.2 как терапевтическая мишень

В связи с аномально высокой экспрессией клаудина-18.2 при возникновении и развитии многих злокачественных опухолей он стал уникальной мишенью для таргетной терапии. За последние годы было создано несколько стратегий иммунотерапии, которые основаны на использовании клаудина-18.2 в качестве мишени: моноклональные антитела, биспецифические антитела, терапия T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T терапия), конъюгаты моноклональных антител с лекарственным препаратом [20].

Моноклональные антитела

Наиболее известным представителем среди моноклональных антител является золбетуксимаб (claudiximab, IMAB362), который, как было показано, проявляет противоопухолевую активность в отношении клаудин-18.2-позитивной аденокарциномы желудка [21]. Данный препарат вызывает антителозависимую цитотоксичность и индуцирует комплементзависимую цитотоксичность, вызывая лизис экспрессирующих клаудин-18.2 раковых клеток желудка [19, 22], при этом он не связывается с другими членами семейства клаудинов, обладает широким терапевтическим окном [20] и часто применяется в комбинации с химиотерапевтическими препаратами [23—25].

Осемитамаб (TST001) — моноклональное антитело, которое сопоставимо с золбетуксимабом, однако в монотерапии обладает более мощной антитело- и комплементзависимой цитотоксичностью, а также более мощным антителозависимым фагоцитозом против опухолей с высокой и низкой экспрессией клаудина-18.2 [20]. По результатам доклинических испытаний [26], осемитамаб в комбинации с химиотерапией оказывает лучшее ингибирующее действие на рост опухоли, чем химиотерапия.

Биспецифические антитела

AMG-910 — биспецифическое антитело, обеспечивающее связывание CD3 на T-клетках и клаудина-18.2 на опухолевых клетках, что стимулирует цитотоксичность в отношении клаудин-18.2-экспрессирующих раковых клеток [20]. В настоящее время проводится I фаза клинического испытания пациентов с клаудин-18.2-положительным раком желудка и пищеводно-желудочного перехода [27].

Q-1802 — биспецифическое антитело, которое может связывать PD-L1 и клаудин-18.2 на опухолевых клетках, что способствует восстановлению и усилению иммунного ответа, опосредованного цитотоксическими лимфоцитами [20]. Согласно результатам первой фазы клинических испытаний, Q-1802 обладает отличной предварительной безопасностью, переносимостью и предварительной противоопухолевой активностью [28].

Терапия T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T терапия)

Показано, что CAR-T-клетки, распознающие клаудин-18.2 могут быть использованы в лечении рака желудка [29]. CAR-T-терапия заключается в предварительном сборе T-клеток у пациента, их последующей модификации, результатом которой является экспрессия химерного антигенного рецептора к клаудину-18.2, отвечающего за распознавание клаудина-18.2 на опухолевых клетках, что приводит к уничтожению данных опухолевых клеток. Разработаны CAR-T «anti-claudin 18.2 scFv/CD28/ CD3ζ», которые способны уничтожать раковые клетки, экспрессирующие клаудин-18.2 [30], помимо того, в данный момент ожидают клинических испытаний биспецифические CAR-T-клетки (Tan-CAR-T/KD-496), которые одновременно распознают NKG2DL и CLDN18.2; они показывают более эффективное уничтожение опухолевых клеток в сравнении с моноспецифическими CAR-T-клетками [47].

Конъюгаты моноклональных антител с лекарственным препаратом

Среди конъюгатов моноклональных антител с лекарственным препаратом, которые на данный момент проходят клинические испытания, являются CMG901, SYSA-1801, RC118. Все они характеризуются трехкомпонентным составом: моноклональное антитело к клаудину-18.2, цитотоксический агент монометил ауристатин E [MMAE] и расщепляемый линкер, который их связывает. По результатам исследований [20], перечисленные конъюгаты моноклональных антител с лекарственным препаратом показывают эффективность в лечении клаудин-18.2-экспрессирующих опухолей.

Такое многообразие новых, активно изучаемых терапевтических стратегий с использованием в качестве мишени клаудина-18.2 и результаты проводимых на сегодняшний день клинических испытаний говорят об актуальности исследований в области изучения данной молекулы, которые бы могли повлиять на повышение эффективности лечения онкологических заболеваний, в частности рака желудка.

Заключение

Клаудины играют значительную роль в жизнедеятельности клеток, морфогенезе и развитии многоклеточного организма. Одним из представителей этого семейства является клаудин-18, который ответственен за поддержание парацеллюлярного барьера и связан с сигнальными путями, влияющими на пролиферацию, дифференцировку, подвижность клеток. Это говорит о том, что снижение его экспрессии на эпителии приводит к нарушению постоянства компартментов и как следствие к возникновению воспаления и инициации опухолевого генеза.

В данном обзоре особое внимание было уделено изоформе клаудин-18.2, преимущественно экспрессируемой в слизистой оболочке желудка. Показано, что клаудин-18.2 может являться звеном в канцерогенезе не только рака желудка, но и опухолей других локализаций. Специфичная локализация клаудина-18.2, с одной стороны, позволяет использовать его в качестве онкомаркера в диагностике рака желудка и, с другой, в качестве мишени в таргетной терапии против опухолей, аномально экспрессирующих клаудин-18.2.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.