Гематологические предикторы ответа опухоли на неоадъювантную химиотерапию у больных тройным негативным раком молочной железы

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) представляет собой особый подтип опухоли, который отличается более агрессивным клиническим течением и меньшей продолжительностью жизни больных [1]. Существенное значение в общепринятой тактике лечения пациенток с ТНРМЖ имеет неоадъювантная полихимотерапия (НАПХТ), которая дает возможность провести органосохраняющее хирургическое лечение, оценить чувствительность опухоли к лекарственной терапии и прогноз заболевания [2]. Полный патоморфологический ответ (pathological complete response, pCR) на НАПХТ коррелирует с более длительным периодом безрецидивной и общей выживаемости пациенток по сравнению со случаями, в которых pCR отсутствует [3, 4], поэтому оценка вероятности достижения pCR после химиотерапии может помочь выработать персонализированную тактику лечения. Однако в настоящее время нет конкретных клинических, морфологических или биологических предикторов pCR [5].

Опухоль-промотирующее хроническое воспаление по современным представлениям играет существенную роль в развитии и прогрессии злокачественных новообразований [6]. Системная воспалительная реакция (СВР) может являться независимым прогностическим фактором при злокачественных опухолях различной локализации, в том числе при РМЖ [7]. Показателями СВР являются возрастание в крови уровня сывороточных маркеров воспаления (C-реактивный белок, цитокины) и изменение клеточного состава периферической крови — соотношения нейтрофилов (N), моноцитов (M), тромбоцитов (P) и лимфоцитов (L). Систематические обзоры и метаанализы демонстрируют взаимосвязь данных параметров с безрецидивной и общей выживаемостью больных РМЖ, а также с ответом опухоли на химиотерапию [8—11]. Тем не менее существуют разногласия в оценке взаимосвязи гематологических индексов с непосредственной эффективностью лечения у больных ТНРМЖ, а также прогностических преимуществ того или иного индекса.

В связи с этим мы поставили перед собой цель — дать сравнительную оценку клинической значимости ряда наиболее часто используемых гематологических показателей как факторов прогноза у больных местно-распространенным ТНРМЖ, получающих НАХПТ.

Пациенты. Ретроспективно-проспективное исследование выполнено на основе анализа данных 82 больных первичным ТНРМЖ, получавших НАПХТ в МНИОИ им. П.А. Герцена в 2014—2021 гг. Исследование одобрено этическим комитетом института.

Критериями включения служили возраст пациенток 18 лет и старше; тройной негативный молекулярно-биологический подтип опухоли; доступные данные общего анализа крови до начала лечения; выполненная в полном объеме НАПХТ; наличие патоморфологического заключения о степени лечебного патоморфоза в опухолевой ткани.

Основные характеристики пациенток и стадия заболевания, установленная на этапе первичного обследования по системе TNM (8-е издание), представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика больных РМЖ, включенных в исследование

Примечание. * — включая больных в перименопаузе.

Обследование до начала лечения включало маммографию, УЗИ молочных желез, рентгенографию или компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, остеосцинтиграфию. У части больных (по показаниям) выполнена МРТ головного мозга с контрастированием. Молекулярный подтип опухоли определен по результатам иммуногистохимического исследования экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, HER2/neu и Ki-67 в биоптатах молочной железы.

НАПХТ и оценка ее эффекта. НАПХТ больным была назначена в соответствии с клиническими рекомендациями и выполнялась по схемам 4AC+4D/4P/12P (n=71), 4АС или 6AC (n=6) или в режимах, включающих производные платины (4T/6T+карбоплатин или 4AC+4T/12P+карбоплатин; n=5). Клиническая оценка эффективности лекарственной терапии проводилась после 4-го цикла НАПХТ, а также после завершения химиотерапии. Полный ответ на лекарственное лечение (CR; шкала RECIST 1.1) был зарегистрирован у 18 (21,7%) пациенток, частичный ответ — у 60 (72,3%), стабилизация опухолевого процесса — у 1 пациентки, прогрессирование — у 4 (4,8%).

В дальнейшем всем больным выполнено хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии (n=27) или радикальной резекции молочной железы (n=55). Выраженность лечебного патоморфоза в удаленных тканях оценивалась по системе Лавниковой [12], а начиная с 2020 г., — по системе RCB [13]. Лечебный патоморфоз IV степени по Лавниковой, или RCB-0 (pCR), зарегистрирован в 26 (31,3%) случаях, патоморфоз II—III степени по Лавниковой или RCB-I-II — в 49 (59,0%), патоморфоз I степени по Лавниковой или RCB-III — в 5 (6,1%), отсутствие лечебного патоморфоза — в 3 (3,7%) случаях.

Гематологические индексы. С использованием данных общего анализа крови, полученных до начала лечения, рассчитывали гематологические индексы NLR=N/L, PLR=P/L и MLR=M/L, а также более комплексные показатели СВР: системный иммуновоспалительный индекс SII=N·P/L [14]; индекс системного воспалительного ответа SIRI = N·M/L [15]; общий иммуновоспалительный показатель PIV = N·P·M/L [16].

Статистический анализ. Расчеты статистических характеристик проводили с использованием пакета программ Statistica 10 (StatSoft Inc.) и прикладных возможностей MS Excel 2010. Для расчетов методом однофакторного и многофакторного анализа данных использовали ресурс Stats.Blue (https://stats.blue/Stats_Suite/logistic_regression_calculator.html), для определения величин диагностических характеристик — MedCalc (https://www.medcalc.org/calc/diagnostic_test.php).

У подавляющего большинства больных абсолютные количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в периферической крови до начала лечения находились в пределах референсных интервалов, соответствующих норме. У 13,4% пациенток количество моноцитов превышало верхний предел референсных значений (0,71—0,95·10⁹/л). У 39% больных имелась лимфопения, выраженная в различной степени (0,4—1,16·10⁹/л).

Анализ зависимости гематологических показателей СВР от характеристик общеклинического статуса больных и особенностей заболевания показал, что более высокие значения интегральных индексов SII, SIRI и PIV до начала лечения чаще встречаются у пациенток молодого возраста (40 лет и младше), а также при повышенном индексе массы тела (ИМТ) (табл. 2), однако эти отличия не достигали уровня статистической значимости. NLR, PLR и MLR до начала лечения достоверно не различались у больных разных возрастных групп и не зависели от гинекологического статуса и ИМТ (см. табл. 2).

Таблица 2. Гематологические показатели СВР до начала лечения и особенности общеклинического статуса больных

Примечание. МЕ — медиана; Q1 и Q3 — 1-й и 3-й квартили, соответственно; ^# — включая больных в перименопаузе; * — различия между группами статистически недостоверны (p>0,05; критерий Манна—Уитни).

Медианы индексов NLR, PLR, MLR и SII не коррелировали со стадией заболевания, размером опухоли и метастазами в регионарных лимфатических узлах (табл. 3). В то же время наблюдалась отчетливая тенденция к повышению медиан SIRI и PIV с увеличением стадии опухолевого процесса (см. табл. 3). Стадия IIB по медиане данных показателей была ближе к стадии III, чем IIA. Отличия SIRI и PIV между ранними стадиями ТНРМЖ (IA и IIA) и группой, объединяющей IIB и IIIA, B, C стадии заболевания были статистически достоверны. Очевидно, что подобная корреляция была обусловлена ростом медиан показателей с увеличением степени поражения лимфатических узлов. Почти во всех случаях более высокие значения гематологических индексов были следствием низкого абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови.

Таблица 3. Гематологические показатели СВР до начала лечения и клинико-морфологические характеристики ТНРМЖ

Примечание. МЕ — медиана; Q1 и Q3 — 1-й и 3-й квартили соответственно; p — уровень значимости различий по критерию Манна—Уитни; * — различия статистически достоверны.

Гематологические показатели СВР в обследованной группе больных ТНРМЖ не коррелировали со степенью дифференцировки опухоли и индексом Ki-67 (данные не представлены).

Вероятность достижения pCR после НАПХТ у больных ТНРМЖ не зависела от их возраста, гинекологического статуса и ИМТ (табл. 4). Более высокая частота pCR была достоверно ассоциирована с локализованным опухолевым процессом (IA—IIA стадии заболевания) и меньшим размером опухоли (в случаях T3-4 pCR не зарегистрирован). При отсутствии метастазов в лимфатических узлах (N0) pCR наблюдался чаще, чем в случаях N+ (см. табл. 4), однако эти отличия не достигали уровня статистической значимости. Частота pCR не зависела от степени дифференцировки опухоли, но была достоверно выше при значениях индекса Ki-67, превышающих медиану этого показателя у обследованных больных (75% и более; см. табл. 4).

Таблица 4. Патоморфологический ответ опухоли на НАПХТ в зависимости от общеклинических характеристик больных, клинико-морфологических особенностей заболевания и режима химиотерапии

Примечание. p — уровень значимости различий по критерию c² Пирсона; ^# — включая больных в перименопаузе; * — различия статистически достоверны.

pCR чаще регистрировался у больных, получавших НАПХТ по схемам 4AC+4D/4P и 4AC+12P (28,6 и 38,9% соответственно), чем при использовании других режимов (16,7 и 20%; см. табл. 4), однако эти отличия были статистически незначимы вследствие малого количества наблюдений в последних случаях.

В группе больных, у которых был достигнут pCR после НАПХТ, медианы исходных уровней всех гематологических показателей СВР оказались ниже, чем в группе «нет pCR» (табл. 5). Статистически достоверные различия между группами выявлены только для SII (см. табл. 5).

Таблица 5. Гематологические показатели СВР до начала лечения и патоморфологический ответ опухоли на НАПХТ

Примечание. ME — медиана, Q1 и Q3 — 1-й и 3-й квартили соответственно; p — уровень значимости отличий по критерию Манна—Уитни; * — различия статистически достоверны.

По результатам ROC-анализа определены дискриминационные уровни (ДУ), выделяющие случаи pCR с наилучшим совокупным показателем чувствительности и специфичности: для индекса Ki-67 ДУ составил 75% (чувствительность 80,8%, специфичность 37,5%); для индекса SII ДУ был 1010 (чувствительность 80,8%, специфичность 44,6%).

Методом логистической регрессии установлено, что вероятность достижения pCR в одновариантном анализе достоверно ассоциирована с ранней клинической стадией ТНРМЖ (IA—IIA), отсутствием детектируемых до операции метастазов в регионарных лимфатических узлах (cN0), высоким индексом Ki-67 (75% и выше) и низким индексом SII (1010 и ниже; табл. 6). В многовариантном анализе независимыми предиктивными факторами являлись ранняя клиническая стадия, Ki-67 и SII (см. табл. 6).

Таблица 6. Анализ зависимости pCR от клинико-морфологических факторов и гематологических индексов методом логистической регрессии

Включение SII в алгоритм оценки вероятности pCR у больных ТНРМЖ вместе со стадией заболевания и уровнем экспрессии Ki-67 приводит к увеличению эффективности модели предикторного анализа, а площадь под кривой (AUC) при этом достигает величины 0,792 (табл. 7).

Таблица 7. Эффективность предикторной оценки pCR по результатам ROC- анализа

Примечание. AUC — площадь под кривой; 95% ДИ — 95% доверительный интервал; Ч — чувствительность; С — специфичность; * — различия статистически достоверны.

Сочетание благоприятных вариантов всех трех параметров — IA—IIA стадия заболевания, Ki-67³75% и SII £1010 (в группе «pCR» — 16 случаев, в группе «нет pCR» — 5) — выделяет случаи pCR в обследованной группе пациенток с чувствительностью 76,2% и специфичностью 83,6%. Прогностические характеристики данной модели превышают аналогичные показатели для модели, не включающей индекс SII.

Сочетание прогностически менее благоприятных вариантов всех трех данных параметров, т.е. когда распространенность опухоли соответствовала IIB или III стадии, Ki-67 <75% и SII >1010 (в группе «нет pCR» — 8 случаев, в группе «pCR» — 0), указывало на низкую вероятность достижения pCR со специфичностью 100% при чувствительности 14,3%.

Малое количество наблюдений pCR в группе больных с IIB—III стадиями ТНРМЖ (5 (14,7%) из 34) против пациенток с IA—IIA стадиями (21 (43,4%) из 48) не дает возможности провести полноценный объективный анализ факторов, ассоциированных с полным патоморфологическим ответом опухоли в данной подгруппе пациенток. В рамках нашего исследования у больных этой категории не выявлено существенных отличий гематологических показателей СВР между группами «pCR» и «нет pCR».

В ходе ретроспективного исследования, выполненного у 82 российских больных ТНРМЖ, мы впервые сравнили гематологические индексы, которые используются для оценки активности СВР у онкологических больных, — NLR, PLR, MLR, SII, SIRI и PIV в отношении их взаимосвязи с клинико-морфологическими факторами прогноза заболевания и корреляции с ответом опухоли на НАПХТ.

Гематологические индексы рассматриваются как экономичный и доступный способ оценки влияния СВР на течение и исход заболевания, а также на ответ опухоли на лекарственное лечение. Связь между гематологическими показателями СВР до начала лечения и прогнозом у онкологических больных, как считается, обусловлена функциональной активностью определенных популяций клеток периферической крови, определяющей их возможную роль в прогрессии опухоли [8—10].

Согласно полученным данным, более высокие интегральные показатели SII, SIRI и PIV до начала лечения чаще встречались у больных молодого возраста (40 лет и младше) и при повышенном ИМТ. SIRI и PIV статистически достоверно коррелировали со степенью вовлеченности в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов. Полный патоморфологический ответ на НАПХТ был ассоциирован с более низкими значениями гематологических показателей СВР до начала лечения, что подтверждает предполагаемую взаимосвязь эффекта химиотерапии с системным провоспалительным статусом пациенток. Однако только SII показал себя независимым предикторным фактором в оценке вероятности pCR у больных ТНРМЖ по результатам многовариантного анализа.

Полученные данные впервые демонстрируют потенциальную значимость индекса SII как маркера достижения pCR после НАПХТ у больных ТНРМЖ. В большинстве исследований, выполненных у больных ТНРМЖ и оценивающих эффективность НАПХТ, рассматривается только индекс NLR [17—21] либо сравниваются два показателя NLR и PLR [22—24]. В отличие от нашего исследования авторы, как правило, обнаруживают достоверную корреляцию pCR с относительно низкими значениями NLR и/или PLR [17, 18, 22—24]. Расхождения этих результатов с нашими данными могут быть обусловлены клиническими особенностями обследуемых групп пациенток. Нельзя исключить и вклад этнической составляющей в вариативность показателей крови (все указанные исследования выполнены в азиатской популяции больных).

Известно, что высокая пролиферативная активность клеток РМЖ (высокий индекс Ki-67) прямо коррелирует с достижением pCR после НАПХТ [25]. В нашем исследовании сочетание оценки стадии заболевания, индекса Ki-67 и значений SII позволяло улучшить качество предиктивной модели по сравнению с моделью, включающей только клинико-морфологические факторы, в первую очередь за счет увеличения специфичности.

Совокупность представленных данных свидетельствует, что СВР вносит определенный вклад в ответ опухоли на НАПХТ у больных ТНРМЖ, а интегральные гематологические показатели СВР (SII, SIRI, PIV) целесообразно учитывать при планировании НАПХТ больным ТНРМЖ с целью повышения надежности прогнозирования ее результатов. Объективная оценка клинической значимости гематологических индексов требует, с одной стороны, продолжения независимых исследований в данном направлении, а с другой — углубленного анализа отдельных клинических групп больных РМЖ в зависимости от общеклинических характеристик пациенток и особенностей заболевания.

Обусловленные последним обстоятельством тенденции, а также очевидные преимущества интегральной оценки параметров СВР указывают на необходимость продолжения поиска комплексных алгоритмов, объединяющих клинические, морфологические и лабораторные показатели.

Участие авторов:

Разработка концепции и дизайна исследования — Н.С. Сергеева, Л.В. Болотина, Т.А. Кармакова

Отбор больных — М.А. Поляк, Е.А. Трошенков

Сбор и анализ данных — М.А. Поляк, Т.А. Кармакова, Н.В. Маршутина

Статистическая обработка данных — М.А. Поляк, Т.А. Кармакова

Написание текста — М.А. Поляк, Т.А. Кармакова, Н.С. Сергеева

Редактирование текста — Л.В. Болотина, А.Д. Каприн

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.