Глиомы являются наиболее распространенной группой первичных опухолей головного мозга, составляя не менее 80% от всех типов неоплазий центральной нервной системы (ЦНС). Показатель заболеваемости глиомами головного мозга варьирует от 4 до 8 случаев на 100 000 населения [1, 2]. Самыми распространенными клинико-неврологическими проявлениями глиом головного мозга выступают головная боль, головокружение, тошнота, рвота, судорожные припадки, очаговые неврологические нарушения, а также мнестико-интеллектуальные и психопатологические расстройства [3]. Согласно современной классификации опухолей ЦНС Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), глиомы головного мозга включают три большие патогистологические группы: диффузные астроцитарные и олигодендроглиальные неоплазии, другие астроцитарые опухоли и другие глиомы. При этом по степени злокачественности перечисленные группы глиом головного мозга классифицируются на глиомы низкой (I—II степень по ВОЗ) и высокой (III—IV степень по ВОЗ) степени злокачественности [4]. Особого внимания заслуживают глиомы высокой степени злокачественности (анапластические астроцитома и олигодендроглиома, анапластическая плеоморфная ксантоастроцитома, а также три молекулярно-генетических подтипа глиобластом) ввиду наличия неблагоприятного прогноза для выживаемости пациентов. Так, несмотря на использование стандартного протокола лечения пациентов с глиобластомой, основанного на использовании хирургического лечения с достижением максимальной степени резекции опухолевой ткани, лучевой терапии и химиотерапии, лишь 5% пациентов достигают порога 5-летней выживаемости [4, 5].

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — это универсальная комплексная гистологическая структура, основной целью которой выступает ограничение проникновения различных веществ и клеток в нервную ткань [6]. На сегодняшний день одной из основных проблем современной фундаментальной онкологии является преодоление ГЭБ, используя различные лекарственные средства, применяемые у пациентов с неоплазиями ЦНС. Поиск источников литературы в базах данных Pubmed, EMBASE, Cochrane Library и eLibrary продемонстрировал наличие нескольких исследований, посвященных изучению способов преодоления ГЭБ, применяя различные противоопухолевые лекарственные средства, используемые при глиомах высокой степени злокачественности головного мозга, в том числе при глиобластоме [7—12] (см. рисунок; табл. 1, 2). Объединение результатов указанных исследований и явилось побудительным моментом к написанию данного обзора литературы.

Схема строения ГЭБ и плотного межклеточного контакта мозгового эндотелия [12].

1 — микроглиоцит; 2 — отросток астроцита; 3 — эндотелиоцит; 4 — перицит; 5 — плотный межклеточный контакт и его структурные белковые компоненты; 6 — просвет капилляра; 7 — VE-кадгерин; 8 — окклюдин; 9 — клаудин-5; 10 — молекула соединительной адгезии; 11 — ZO 1, 2, 3; 12 — катенины; 13 — F-актин.

Таблица 1. Характеристика трансмембранных и внутриклеточных белков плотных межклеточных контактов [12]

Таблица 2. Характеристика трансмембранных и внутриклеточных белков адгезионных межклеточных контактов [12]

Строение, функции ГЭБ и пути поступления лекарственных средств

Головной мозг человека состоит более чем из 1 млрд капилляров, общая длина которых составляет около 650 км, а общая площадь поверхности — около 20 м². Все это делает головной мозг самым кровоснабжаемым органом человеческого организма [13]. Правильное функционирование мозгового сосудистого русла заключается не только в адекватном притоке артериальной крови, насыщенной питательными веществами и кислородом, но и в защите ткани мозга от воздействия различных нейротоксических веществ. Именно ГЭБ обеспечивает нормальную работу нейронов и клеток глии головного мозга. ГЭБ представляет собой тканевое препятствие на пути проникновения некоторых ионов, макромолекул и клеток, а также принимает участие в трофике нервной ткани [14].

ГЭБ состоит из специализированных эндотелиальных клеток головного мозга, которые проявляют свои барьерные свойства путем непрерывного взаимодействия с окружающими их клетками (астроцитами, перицитами, периваскулярными макрофагами) [14, 15]. Концы отростков астроцитов охватывают базальную мембрану мозговых капилляров, что формирует единую клеточную структуру [15]. Важно отметить, что астроциты играют первоочередную роль в поддержании барьерных свойств эндотелия. Перициты покрывают поверхность эндотелиальных клеток и обеспечивают структурную целостность всего ГЭБ в период его формирования [16]. По мнению J. Alvarez и соавт. [17], астроциты и перициты способны к секреции сигнальных молекул (ретиноевая кислота, Wnt, Sonic Hedgehog), регулирующих проницаемость ГЭБ.

Эндотелиоциты головного мозга связаны между собой плотными клеточными контактами. Через межклеточные контакты данного типа способны проникать только молекулы с предельно низкой молекулярной массой, такие как вода и углекислый газ [18]. Интегральные белки, участвующие в образовании плотных межклеточных контактов, включают окклюдин, клаудин-1, клаудин-5 и молекулы соединительной адгезии-A (JAM-A, Junctional Adhesion Molecule-A) [19]. Белки клаудин-1 и окклюдин связаны посредством белковых комплексов ZO (Zonula Occludens) с протеинами, ассоциированными с плотными клеточными контактами (цингулин, JACOP, 7H6), которые в свою очередь связаны с цитоскелетным комплексом актин/миозин, способным изменять свойства плотных клеточных контактов. В адгезивных клеточных соединениях, являющихся структурной основой плотных клеточных контактов, белки VE-кадгерины в цитоплазме с α-, β- и γ-катенинами [19]. Организация плотных межклеточных контактов зависит не только от наличия данных типов белков, но и от их молекулярной организации и активности взаимодействия друг с другом [20]. Наличие плотных контактов между эндотелиальными клетками и отсутствие фенестр позволяют ГЭБ полноценно регулировать трансэндотелиальный перенос веществ из сосудистого русла в ткань головного мозга и наоборот. Растворимые вещества способны проникать через эндотелий мозговых сосудов путем пассивной диффузии. При этом степень диффузии веществ всецело зависит от их физико-химических свойств (электрический заряд, молекулярная масса и степень липофильности) [21]. Поглощение необходимых питательных веществ клетками активно регулируется как рецептор-опосредованными (трансферрин), так и носитель-опосредованными (SLC-2/GLUT-1 для глюкозы) путями. Необходимо подчеркнуть, что поглощение клетками ГЭБ лекарственных средств может также осуществляться через носитель-опосредованный путь. Так, транспортеры OATP1A2 и ATP2B1 экспрессируются клетками ГЭБ и участвуют в переносе некоторых лекарственных средств [22, 23]. В работе E. van de Steeg и соавт. [24] показано, что отсутствие переносчиков OATP1A/1B приводит к выраженному снижению поступления в гепатоциты метотрексата и паклитаксела при отсутствии влияния на поступление указанных лекарственных средств в головной мозг.

В свою очередь элиминация продуктов метаболизма и нежелательных веществ достигается благодаря АТФ-зависимым транспортерам, таким как ABCB1 (P-гликопротеин) и ABCG2. Белок ABCB1 обнаружен и подробно изучен в 1976 г. R. Juliano и V. Ling [25]. Исследователи доказали, что благодаря P-гликопротеину некоторые неоплазии проявляют множественную лекарственную устойчивость к различным противоопухолевым агентам. Множественная лекарственная устойчивость, опосредованная белком ABCB1, объясняется его способностью к выведению из клеток более чем 60% химиотерапевтических лекарственных средств, что значительно снижает цитоплазматическую концентрацию последних и, как следствие, их цитотоксический эффект [26]. В работах C. Cordon-Cardo и соавт. [9] и A. Schinkel и соавт. [27] наглядно продемонстрировано, что P-гликопротеин активно экспрессируется клетками ГЭБ. Отсутствие ABCB1a в ряде случаев приводило к тому, что широко используемые лекарственные препараты выступали в качестве нейротоксических веществ. M. Demeule и соавт. [28] экспериментально подтвердили, что протеин ABCB1 ответствен за проникновение через ГЭБ широкого спектра лекарственных средств. Транспортный белок ABCG2, участвующий в выведении веществ из клетки, также присутствует в ГЭБ. Элиминационная функция белка ABCG2 подробно исследована в работе N. de Vries и соавт. [29]. В опыте S. Durmus и соавт. [30] показано, что снижение экспрессии белков ABCB1a- и ABCG2-клетками ГЭБ мышей приводило к 10-кратному увеличению поступления вемурафениба в их цитоплазматическое пространство.

Наряду с транспортными белками ABCB1 и ABCG2, в молекулярно-клеточном контроле поступления веществ через ГЭБ участвуют протеины семейства ABCC (ABCC1, ABCC2, ABCC4 и ABCC5) [31—33]. Как правило, данное семейство белков осуществляет транспорт более полярных молекул, таких как конъюгированные лекарственные средства и эндогенные метаболиты [34]. Функциональная активность белков семейства ABCC доказана лишь в отношении трех лекарственных препаратов (метаболит осельтамивира, аналог камптотецина и метотрексат) [35, 36]. Стоит отметить, что транспортеры ABCB1 и ABCG2 могут иметь схожие субстраты с белками семейства ABCC [36]. Таким образом, белки семейства ABCC и транспортные протеины ABCB1 и ABCG2 играют важнейшую роль в регуляции поступления многих веществ, в том числе лекарственных средств, способных влиять на внутриклеточные сигнальные пути глиомогенеза [37].

Строение гематоэнцефалотуморозного барьера

Структурная организация и функционирование ГЭБ могут изменяться при различных патологических состояниях головного мозга (рассеянный склероз, энцефалиты, острое нарушение мозгового кровообращения, функциональные заболевания головного мозга и опухоли) [14, 15]. По мнению D. Groothuis и соавт. [38], изменение структуры и функций ГЭБ при церебральных неоплазиях не зависит от размеров, гистологического варианта и анатомического расположения последних. M. Machein и соавт. [39] доказали, что при глиомах низкой степени злокачественности состояние гематоэнцефалотуморозного барьера (ГЭТБ) практически не отличается от нормального ГЭБ. Что же касается глиом высокой степени злокачественности, то здесь наблюдаются выраженные структурно-функциональные, преимущественно сосудистые, изменения ГЭТБ. Данные изменения лежат в основе накопления контрастных лекарственных средств в опухолевой ткани при выполнении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. В исследовании S.Watkins и соавт. [40] показано, что вытеснение отростка астроцита с поверхности эндотелия одной опухолевой клеткой является достаточным для изменения функций ГЭБ. Тем не менее такого рода локальные нарушения клеточной организации ГЭБ не позволяют проникать большому количеству лекарственного агента в ткань неоплазии.

Большая потребность глиом высокой степени злокачественности в поступлении питательных веществ является причиной образования участков гипоксии опухолевой ткани, что индуцирует экспрессию клетками неоплазии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF, Vesseal Endothelial Growth Factor) и, как следствие, активацию процессов ангиогенеза [41]. При этом вновь образованные сосуды изменяют структурно-функциональные свойства ГЭТБ. Необходимо подчеркнуть, что опухолевые клетки глиом высокой степени злокачественности способны к пролиферации как в области нарушенного ГЭТБ, так и в областях интактной мозговой ткани с сохранным ГЭБ. Указанные области пролиферации клеток неоплазии в неизмененном головном мозге обнаруживаются на T1-взвешенных изображениях МРТ с помощью внутривенного усиления гадолинием. A. Korfel и E. Thiel [42] считают, что основным препятствием поступления лекарственных средств в опухолевую ткань при глиомах выступает как ГЭБ, так и ГЭТБ.

ГЭТБ, в отличие от ГЭБ, образован капиллярами опухолевой ткани и структурно отличается от последнего. Капилляры ГЭТБ способны к гиперэкспрессии рецепторов, которые участвуют в опосредованном лигандзависимом транспорте лекарственных средств внутрь клеток. N. Ningaraj и соавт. [43] и S. Nishio и соавт. [44] считают, что данную особенность капилляров ГЭТБ можно использовать с целью селективного усиления доставки лекарственных препаратов в ткань неоплазии. Структура ГЭТБ может включать три типа капилляров (непрерывные нефенестрированные, непрерывные фенестрированные и капилляры с межэндотелиальными промежутками) [6]. Многие транспортные белки ГЭБ, участвующие в выведении веществ из клеток, обнаружены и в ГЭТБ [12, 13]. Так, F. Lin и соавт. [45] экспериментально подтвердили, что семейство ABC-транспортеров активно экспрессируется клетками глиобластомы и участвует в формировании ее лекарственной резистентности.

Пути преодоления ГЭТБ

Осмотическое изменение барьерных свойств ГЭТБ

Впервые о возможности изменения барьерных свойств ГЭТБ упомянули в своих исследованиях S. Rapoport и соавт. [46, 47]. Осмотическое изменение барьерных свойств ГЭТБ основано на внутриартериальном введении осмотического диуретика (маннитол), который вызывает временное сокращение эндотелиоцитов и открытие плотных межклеточных контактов в течение нескольких часов. Данный временной промежуток позволяет вводить внутриартериальным путем некоторые цитотоксические агенты, активные в отношении ряда опухолей головного мозга (метотрексат и карбоплатин) [48]. Однако существует ряд ограничений использования данной методики изменения проницаемости ГЭТБ. В сообщении T. Siegal и соавт. [48] показано, что осмотическое изменение барьерных свойств ГЭТБ приводит к неконтролируемому повышению проницаемости нормального ГЭБ, что является причиной накопления различных низко- и высокомолекулярных соединений в ткани головного мозга с формированием интерстициального отека и последующими клинико-неврологическими расстройствами. Несмотря на более чем полувековое изучение данной проблемы, клиническая эффективность использования осмотического метода изменения проницаемости ГЭТБ не доказана. Лишь в ретроспективном исследовании L. Angelov и соавт. [49] были получены удовлетворительные результаты в отношении клинической эффективности использования данного метода изменения барьерных свойств ГЭТБ и внутриартериального введения метотрексата у пациентов с первичной лимфомой ЦНС. В 2012 г. начато крупное рандомизированное контролируемое клиническое исследование, направленное на изучение эффективности применения анти-VEGF-лекарственного средства (бевацизумаб) и осмотического изменения барьерных свойств ГЭТБ у пациентов с рецидивом глиобластомы [50]. Стоит отметить, что перспективность использования данного метода преодоления ГЭТБ и бевацизумаба у изучаемой группы пациентов не является однозначной. Указанная неоднозначность связана с локализацией экспрессии VEGF, где уже имеет место нарушение ГЭТБ, а также с фармакокинетическими особенностями бевацизумаба, период полувыведения которого составляет не менее 2 нед, поэтому кратковременное изменение барьерных свойств ГЭТБ с целью введения данного лекарственного средства не будет иметь высокую клинико-фармакологическую эффективность у пациентов с рецидивом глиобластомы.

Брадикинин-зависимое преодоление ГЭТБ

В 1986 г. J. Raymond и соавт. [51] доказали, что изменение барьерных свойств ГЭБ/ГЭТБ возможно с помощью воздействия на рецепторы эндотелиоцитов брадикинином, что приводит к открытию плотных межклеточных контактов через вторичные мессенджеры. Спустя 10 лет P. Elliot и соавт. [52] и T. Inamura и соавт. [53] независимо друг от друга разработали аналог брадикинина с улучшенным системным действием, носящим экспериментальное название RMP-7 (Cereport или Labramidil). Клинические испытания разработанного препарата не подтвердили его эффективность. Так, во II фазе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования M. Prados и соавт. [54] наглядно продемонстрировано, что применение RMP-7 в комбинации с химиотерапевтическим агентом (карбоплатин) не обладает высокой клинической эффективностью в отношении глиом высокой степени злокачественности. K. Warren и соавт. [55] также не обнаружили клинико-фармакологическую эффективность RMP-7 у пациентов детского возраста с глиомами головного мозга. По мнению исследователей, основной причиной неудовлетворительных результатов использования аналога брадикинина RMP-7 являлась малая доза (300 нг/кг) препарата. Тем не менее проведение дальнейших клинических исследований с повышенной дозой обозначенного лекарственного средства не проводилось. Другой возможной причиной низкой клинической эффективности RMP-7 в комбинации с противоопухолевыми препаратами выступало несовпадение коротких временных периодов снижения барьерных свойств ГЭБ/ГЭТБ и длительных периодов накопления лекарственных средств в крови. В экспериментальном исследовании D. Emerich и соавт. [56] отмечено, что использование высоких доз RMP-7 позволяет увеличить концентрацию цитотоксического агента (карбоплатин) в опухолевой ткани не менее чем в 2 раза.

Блокирование работы белков-транспортеров

Как уже отмечалось ранее, многие лекарственные средства способны легко проникать в нервную ткань при отсутствии транспортных белков, участвующих в выведении последних из клеток [6, 36]. Из этого следует, что применение метода блокирования белков-транспортеров может являться весьма перспективным и безопасным способом преодоления ГЭБ/ГЭТБ без изменения их клеточной структуры. Большая часть ингибиторов белков семейства ABC-транспортеров разработана фармацевтическими компаниями в конце прошлого столетия. Одними из первых лекарственных средств, воздействующих на опухоли с фармакорезистентными свойствами, являлись ингибиторы протеинов ABCB1 и ABCG2 (элакридар и тариквидар) [57]. К сожалению, клинические испытания данных лекарственных средств не дали положительных результатов. W. Stein и соавт. [58] считают, что неэффективность использования блокаторов белков-транспортеров связана с тем, что множественная лекарственная устойчивость неоплазии обусловлена наличием целого ряда молекулярно-генетических процессов, а опухолевые клетки выступают в роли генетически «нестабильных» «движущихся мишеней» и воздействие на них лишь одним терапевтическим агентом не будет обладать противоопухолевым действием. На сегодняшний день основной целью использования ингибиторов транспортных белков ГЭБ/ГЭТБ является создание лекарственных средств высокой степени аффинности к рецепторам, расположенным на цитоплазматической мембране, генетически «стабильных» опухолевых клеток. С другой стороны, экспериментальные исследования, посвященные изучению ингибиторов транспортных белков семейства ABC, продемонстрировали неоднозначные результаты. Так, D. Kurnik и соавт. [10] показали, что внутривенное использование 150 мг тариквидара не вызывает центральных опиоидных эффектов лоперамида, несмотря на выраженное ингибирование ABCB1 в лимфоцитах. M. Bauer и соавт. [7] в своем наблюдении отметили, что тариквидар значимо повышает концентрацию верапамила в головном мозге по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Однако в наблюдении E. Choo и соавт. [59] отмечено, что применение ингибиторов ABC-транспортных белков в лимфоцитах не приводит к блокированию последних в ГЭБ. E. Kemper и соавт. [60] пришли к заключению, что ингибиторы ABC-транспортеров первого и второго поколений не являются достаточно эффективными лекарственными средствами. Сравнение эффективности элакридара и тариквидара показало, что элакридар оказывает более выраженное блокирующее действие на белки семейства ABC-транспортеров, а потому его использование может быть весьма многообещающим. По нашему мнению, применение ингибиторов транспортных белков семейства ABC является перспективным методом повышения эффективности различных противоопухолевых агентов. Дальнейшее изучение ингибиторов белков-транспортеров должно быть направлено на увеличение степени их аффинности к субстратам и улучшение биодоступности.

Использование рецептор-опосредованной транспортной системы

Еще одним способом преодоления ГЭБ/ГЭТБ без изменения структуры эндотелия и нарушения плотных клеточных контактов является использование рецептор-опосредованных транспортных клеточных систем. Указанный способ позволяет осуществлять доставку широкого спектра лекарственных средств внутрь клетки. В 2012 г. W. Pardridge [61] описал несколько рецептор-опосредованных транспортных белковых систем, участвующих в доставке радиофармпрепаратов в ткань головного мозга. К настоящему времени клинические испытания проходят два лекарственных препарата, механизм действия которых основан на использовании рецептор-опосредованных транспортных клеточных систем. Первым лекарственным средством является GRN1005, или ANG1005, разработанный компанией «AngioChem Inc.» (США). GRN1005 представляет собой соединение паклитаксела и пептида Angiopep-2, который связывается с белком 1, подобным рецептору липопротеинов низкой плотности, и проникает через ГЭБ/ГЭТБ путем трансцитоза [62]. Вторым экспериментальным лекарственным препаратом выступает 2B3-101, биохимическая структура которого включает пегилированную липосому в комплексе с глутатионом. Первые положительные клинические результаты применения 2B3-101 у пациентов со злокачественными опухолями головного мозга, в том числе с глиомами высокой степени злокачественности, получены в исследовании P. Gaillard и соавт. [63]. Фармакокинетической особенностью препарата 2B3-101 является наличие пегилированной липосомы, которая позволяет значительно увеличить период его полувыведения и повысить концентрацию последнего в нервной ткани.

В недавнем сообщении A. Ben-Zvi и соавт. [8] отмечено, что докозагексаеновый транспортер MFSD2A способен к подавлению трансцитоза через эндотелиальные клетки ЦНС. Исследователи считают, что торможение активности белка MFSD2A может привести к усилению трансцитоза и, как следствие, к повышению эффективности доставки лекарственных средств в ткань головного мозга.

Обходные пути преодоления ГЭТБ

Безусловно, наиболее простым способом обходного пути преодоления ГЭБ/ГЭТБ является прямая доставка лекарственных средств непосредственно в ткань головного мозга или полость резецированной опухоли. Немаловажными способами доставки лекарственных средств в ЦНС выступают интравентрикулярные и интратекальные инъекции с контролем скорости введения и объема препарата. Данные способы доставки лекарственных агентов изучены в ряде клинических исследований на примере метотрексата и нитрозомочевины [64, 65]. Однако такого рода обходные пути преодоления ГЭБ/ГЭТБ лекарственными средствами сопряжены с развитием некоторых нежелательных явлений (инфекции ЦНС, нейротоксичность препаратов, обструкция катетеров), что ограничивает использование данных методов в широкой клинической практике. Наиболее безопасным и эффективным методом доставки противоопухолевых препаратов в нервную ткань является использование биодеградируемых полимерных пластин, содержащих цитотоксические лекарственные средства. Полимерные пластины с химиотерапевтическими агентами помещаются в полость резецированной опухоли во время оперативного вмешательства, а последующая их биодеградация способствует высвобождению лекарственного средства в необходимой концентрации. A. Korfel и F. Thiel [42] наглядно доказали, что использование биодеградируемых пластин с кармустином достоверно обеспечивает непрерывную доставку цитотоксического агента в ткань опухоли при минимальном количестве нежелательных лекарственных реакций. В 1996 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA, U.S. Food and Drug Administration) одобрило применение биодеградируемых пластин с химиотерапевтическими агентами в качестве местной терапии впервые выявленной и рецидивной глиобластом [66]. Тем не менее данный метод терапии также не лишен нежелательных явлений, среди которых наибольшее распространение получили нейротоксические реакции, инфекции ЦНС и развитие отека головного мозга. Кроме того, локальное использование биодеградируемых полимерных пластин, содержащих цитотоксические лекарственные средства, не позволяет эффективно воздействовать на отдаленно расположенные опухолевые клетки, что приводит к активной пролиферации последних.

В настоящее время наиболее перспективным способом обходного пути преодоления ГЭБ/ГЭТБ лекарственными средствами является конвекционная доставка препаратов в ткань головного мозга [64—66]. Конвекционная доставка основана на применении установленных стереотаксическим методом интрацеребральных микрокатетеров, которые обеспечивают непрерывную прямую доставку различных лекарственных средств практически в любую область головного мозга [67]. Церебральный конец микрокатетера имеет специальное устройство, позволяющее создавать градиент давления для потока лекарственных агентов через интерстициальное пространство нервной ткани [68]. Несмотря на безопасность данного метода обходного пути преодоления ГЭБ/ГЭТБ лекарственными средствами и равномерное распределение препаратов в структурах головного мозга, рандомизированные контролируемые клинические исследования, изучающие эффективность конвекционной доставки цитотоксических агентов в ткань головного мозга у пациентов со злокачественными опухолями, отсутствуют. Кроме того, необходимо уточнить такие параметры конвекционной доставки, как объем вводимого химиотерапевтического агента и наиболее оптимальное место установки микрокатетеров в головной мозг [69]. Недавние доклинические испытания метода конвекционной доставки в моделях глиом головного мозга показали весьма обнадеживающие результаты с использованием радиоактивных меченых моноклональных антител [70], этопозида [71], кармустина [72], карбоплатина [73], а также цисплатина [74] и терапевтических стволовых клеток [75]. Ретроспективные клинические исследования с использованием конвекционного способа доставки позволили оценить цитотоксический эффект целого ряда химиотерапевтических агентов (паклитаксел, топотекан, нимустин, IL13-PE38QRR, TP-38, ингибитор TGF-2) [76—79]. К сожалению, результаты данных клинических исследований оказались неутешительными, что в значительной степени объяснялось плохим распределением лекарственных средств в периферических участках глиальных опухолей, рефлюксом препаратов через микрокатетер и снижением их концентрации до субтерапевтических значений. Другим ограничением обозначенных исследований методики конвекционной доставки выступает отсутствие возможности визуализации распределения используемого лекарственного средства.

В 2014 г. K. Kicielinski и соавт. [11] и J. Markert и соавт. [80] с целью наиболее оптимального распределения цитотоксических лекарственных средств в ткани неоплазии предложили использование селективных самореплицирующихся онколитических вирусов. Авторами данных исследований в I фазе клинических испытаний получены удовлетворительные результаты в отношении глиом головного мозга у взрослых пациентов.

Заключение

Таким образом, эффективность применения химиотерапевтических агентов всецело зависит от степени проницаемости ГЭБ/ГЭТБ. Участки ГЭТБ, имеющие сохранную структуру и во многом повторяющие строение интактного ГЭБ, особенно ограничивают проникновение противоопухолевых лекарственных средств. В настоящем обзоре авторами предпринята попытка представить современные данные литературы об экспериментальных и клинических методах преодоления и увеличения степени проницаемости ГЭТБ. Накопленные знания о молекулярной биологии туморогенеза, в частности глиомогенеза, позволяют активно разрабатывать и внедрять в широкую онкологическую практику новые противоопухолевые агенты. Однако разработка новых противоопухолевых лекарственных средств должна идти строго параллельно с изучением способов преодоления и повышения проницаемости ГЭБ/ГЭТБ. Отличным примером такого подхода к изучению способов повышения клинико-фармакологической эффективности цитотоксических препаратов является разработка методики ингибирования активности транспортера MFSD2A, подавляющего эндотелиальный трансцитоз в головном мозге, что может приводить к увеличению концентрации лекарственных средств в нервной ткани. Представленная методика на этапе доклинических испытаний наглядно продемонстрировала свою перспективность и уже в ближайшем будущем будет изучена в клинических исследованиях. Особенно интересным открытием представляется применение селективных самореплицирующихся онколитических вирусов с целью адресной доставки лекарственных препаратов. Бесспорно, дальнейшее изучение биологии глиом головного мозга и способов преодоления ГЭБ/ГЭТБ позволит значительно продвинуться в лечении пациентов нейроонкологического профиля.

Исследование выполнено при поддержке Фонда содействия инновациям (проект №14419ГУ/2019).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.