Рак шейки матки (РШМ), несмотря на то что относится к опухолям визуальной локализации, остается на лидирующих позициях по заболеваемости и смертности, занимая 2-е место в структуре онкологической заболеваемости женской половой сферы. РШМ в возрастной группе женщин от 25 до 40 лет составляет 21—23% от всех впервые выявленных злокачественных гинекологических новообразований [1, 2].
Растущие показатели заболеваемости и смертности среди женщин репродуктивного возраста, высокая частота выявления, а также неудовлетворительные результаты лечения местно-распространенных форм опухоли ведут к поиску новых путей и методов повышения эффективности терапии местно-распространенного РШМ.
РШМ относится к группе злокачественных новообразований средней степени радиочувствительности, так как основной гистологической структурой опухолей шейки матки является плоскоклеточный рак. В 15—20% случаев встречается аденокарцинома, которая более радиорезистентна, чем плоскоклеточная форма, поэтому для ее эрадикации требуется подведение больших доз. Нельзя не отметить, что 5-летняя выживаемость после сочетанной лучевой терапии составляет при II стадии 48—75%, при III от 17—27 до 42—62%. В 5—29% наблюдений рост опухоли сопровождается тяжелыми осложнениями со стороны мочевыводящих органов, такими как гидронефроз, стриктура и фиброз мочеточников [3—5].
Следует признать, что, несмотря на совершенствование лучевой техники, дозиметрического обеспечения, внедрение различных вариантов фракционирования доз, применение радиомодификаторов, существенного повышения онкологических результатов у больных с местно-распространенным РШМ не достигнуто, что предопределяет поиск и реализацию новых подходов к лечению данной когорте больных.
Одним из них является метод комбинированного лечения местно-распространенного РШМ, который заключается в сочетании неоадъювантной системной химиотерапии с последующей сочетанной химиолучевой терапией. Проведенные исследования показали, что цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию. Также отмечено, что цитостатики уменьшают количество опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способствуют девитализации резистентных к лучевой терапии клеток, находящихся в гипоксии [4—12].
Цель исследования — оценка эффективности неоадъювантной системной химиотерапии и определение ее роли в комплексном лечении местно-распространенного РШМ (IIB—IIIB стадия).
Материал и методы
Исследование выполнено в рамках клинического протокола, утвержденного на ученом совете ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» — филиал «НМИЦР» Минздрава России.
В исследование включено 30 пациенток с диагнозом РШМ IIIB стадии (T2-T3bN1M0). Перед лечением всем пациенткам проведен комплекс клинико-инструментальных методов обследования, включающий:
1) клинический анализ крови перед каждым курсом химиотерапии, 1 раз в неделю между курсами химиотерапии, перед началом химиолучевой терапии и далее после лечения и в процессе динамического наблюдения;
2) биохимический анализ крови перед началом каждого курса химиотерапии, перед началом химиолучевой терапии и далее после лечения и в процессе динамического наблюдения;
3) определение уровня онкомаркера SCC перед началом лечения, после проведения 2 курсов полихимиотерапии (ПХТ), перед химиолучевой терапией, далее после лечения и в процессе динамического наблюдения;
4) инструментальные методы исследования:
— ЭКГ перед началом химиотерапии и по показаниям ЭхоКГ;
— рентгенография легких или КТ легких до лечения и далее в процессе динамического наблюдения;
— УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, регионарных зон перед началом лечения, после проведения 2 курсов ПХТ, после химиолучевой терапии через 1,5 мес и далее в процессе динамического наблюдения;
— МРТ органов брюшной полости и малого таза перед началом лечения и после 2 курсов ПХТ, через 3 мес после химиолучевой терапии и далее в процессе динамического наблюдения;
— ПЭТ-КТ перед началом лечения, после проведения 2 курсов ПХТ, через 6 мес после химиолучевой терапии и далее в процессе динамического наблюдения;
5) осмотр гинекологом перед каждым курсом лечения и далее в процессе динамического наблюдения.
Возраст больных, вошедших в исследование, колебался от 25 до 65 лет, из них пациенток до 40 лет было 80%. Средний возраст составил 36±1,5 года.
При морфологическом исследовании соскобов из цервикального канала и биоптатов шейки матки перед проведением комбинированного лечения у 26 (87%) пациенток диагностирован плоскоклеточный РШМ и у 4 (13%) — аденокарцинома.
По форме роста опухоли у 6 (20%) пациенток диагностирована эндофитная опухоль и у 24 (80%) — экзофитная форма роста опухоли. Величина опухоли более 4 см в диаметре отмечена у 8 (27%) пациенток, у 22 (73%) размер первичной опухоли был от 2 до 4 см.
У всех больных отмечалось метастатическое поражение лимфатических узлов: из них у 8 пациенток только тазовой группы и у 22 тазовой и парааортальной групп. Таким образом, у 73% больных с IIIB стадией заболевания диагностировано поражение тазовых и парааортальных лимфатических узлов.
У 12 (55%) из 30 больных диагностирован гидронефроз: из них у 8 (37%) односторонний процесс и у 4 (18%) двусторонний. Перед началом лечения у всех пациенток выполнены стентирование мочеточников с одной или двух сторон или установка пункционной нефростомы. У 4 (33%) больных выявлено двустороннее стентирование мочеточников, у 6 (50%) — одностороннее стентирование мочеточников и у 2 (17%) — двусторонняя пункционная нефростома.
На первом этапе комбинированного лечения местно-распространенного РШМ в отделении химиотерапии МНИОИ им П.А. Герцена проводили 2 курса неоадъювантной системной химиотерапии по схеме: цисплатин в дозе 75 мг/м2 в сочетании с паклитакселом в дозе 175 мг/м2 1 раз в 21 день. На втором этапе лечения через 21 день после последнего курса ПХТ в отделении лучевой терапии МНИОИ им П.А. Герцена проводили сочетанную химиолучевую терапию: дистанционная IMRT-лучевая терапия в СОД 48—50 Гр, режим фракционирования 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю с последующим или интегрированным бустом на метастатически измененные лимфатические узлы до СОД 60 Гр, в качестве радиомодификации применяли цисплатин в дозе 40 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю во время проведения дистанционной лучевой терапии. Режим фракционирования брахитерапии 7 Гр, 4 фракции до СОД 28 Гр 2 раза в неделю. При этом суммарные дозы курса сочетанной лучевой терапии составили в точке A 80—90 Гр, в точке B 60 Гр.
Определение облучаемых объемов при РШМ для дистанционной лучевой терапии проводилось согласно стандартам лучевой терапии:
GTV — первичная опухоль шейки матки;
CTV разделен на три зоны: CTV1, CTV2, CTV3;
CTV1 включает опухоль шейки матки и всю матку;
CTV2 — параметральная, паравагинальная клетчатка, проксимальный отдел влагалища (от верхней 1/3 до 1/2 влагалища при отсутствии поражения влагалища; верхние 2/3 при вовлечении влагалища и вся влагалищная трубка при тотальном поражении влагалища);
CTVn включает общие, наружные и внутренние подвздошные и пресакральные лимфатические узлы с 7-миллиметровым захватом вокруг сосудов или любых видимых лимфатических узлов.
Верхняя граница — уровень LIV—V.
Нижняя граница на 1,0—1,5 см ниже нижнего полюса первичной опухоли. Пресакральные лимфатические узлы оконтуриваются до верхней границы тела SIII. При этом CTVn не должен распространяться на прилежащие петли кишки, кости или мышцы. В случае вовлечения дистальной трети влагалища в опухолевый процесс паховые лимфатические узлы должны быть оконтурены как продолжение CTVn от наружных лимфатических узлов вниз до уровня 2 см каудальнее сафенобедренного соединения (рис. 1) [3].
Рис. 1. Объем облучения при раке шейки матки, уровень LIV—V.
Каждый объем CTV увеличивается за счет припусков на: PTV 1 (CTV1+ 15 мм), PTV 2 (CTV2+ 10 мм), PTV 3 (CTV3+ 7 мм).
Поражение тазовых лимфатических узлов указывает на повышенный риск поражения парааортальных лимфатических узлов, и в поле облучения включают парааортальную область до уровня позвонков LI—II (рис. 2).
Рис. 2. Объем облучения при раке шейки матки, уровень LI—II.
В случае поражения парааортального лимфатического коллектора поле облучения расширяется до уровня ThXII (рис. 3).
Рис. 3. Объем облучения при раке шейки матки, уровень ThXII.
Увеличение суммарных доз на область региональных лимфатических узлов в случае их поражения допустимо дополнительно в пределах 10—15 Гр в виде локального буста. Лучевая терапия проводится по методике IMRT, VMAT-планирования, которая имеет следующие преимущества: повышение эффективности (выбор оптимальных параметров облучения), снижение токсичности (максимальная защита критических органов и здоровых тканей), что позволяет снизить риск лучевого повреждения, обеспечивая высокое качество жизни, возможны локальная эскалация дозы, более безопасное расширение объема облучения на парааортальную область и весь малый таз.
Результаты и обсуждение
Оценку результата лечения проводили после 2 курсов химиотерапии перед проведением химиолучевой терапии, а также через 3 мес после окончания комбинированного лечения и в дальнейшем каждые 3 мес.
У 22 пациенток после 2 курсов ПХТ по данным ПЭТ-КТ (SUV) отмечено полное отсутствие накопления радиофармпрепарата в ранее метастатически измененных тазовых и парааортальных лимфатических узлах и у 8 пациенток — уменьшение в размерах и снижение SUV в метастатически измененных тазовых и парааортальных лимфтических узлах на 50%.
Через 2 мес после проведения комбинированного лечения отмечена полная регрессия опухоли в 90% случаев и частичная регрессия в 10%.
Период наблюдения за больными составил от 6 до 36 мес, в среднем 24 мес. В целом при наблюдении ни у 1 из 30 пациенток не отмечено возобновления болезни в локорегионарной зоне. У больных с неполной регрессией в 2 наблюдениях выявлены метастазы в надключичном лимфатическом узле и у 1 пациентки — в парааортальной области, выше места проведения облучения. В течение наблюдения все пациентки живы.
После завершения комбинированного лечения была проведена оценка переносимости данного варианта комбинированного лечения. Гематологическая и неврологическая токсичность после проведения неоадъювантной химиотерапии ограничена I и II степенью, а лучевые реакции (энтероколит, проктит, цистит, тошнота и рвота) после проведения лучевой терапии по шкале лучевых повреждений RTOG ограничены I и II степенью выраженности (таблица).
Оценка токсичности после комбинированного лечения
| Степень и вид токсичности | Регионарная химиотерапия +сочетанная лучевая терапия | |
| Гематологическая токсичность, абс. (%): | ||
| I степень | II степень | |
| Лейкопения | 18 (60) | 2 (7) |
| Анемия | 5 (17) | 3 (10) |
| Неврологическая токсичность, абс. (%): | ||
| I степень | II степень | |
| Нейропатия | 5 (170) | — |
| Лучевые реакции, абс. (%): | ||
| I степень | II степень | |
| Энтероколит | 17 (57) | 3 (10) |
| Проктит | 12 (40) | 2 (7) |
| Цистит | 10 (33) | 2 (7) |
| Тошнота, рвота | 15 (50) | 2 (7) |
Заключение
Проведение на первом этапе комбинированного лечения неоадъювантной системной химиотерапии у пациенток с местно-распространенным раком шейки матки IIIB стадии позволяет уменьшить объем опухоли шейки матки, метастатически измененных лимфатических узлов и в последующем реализовать химиолучевой этап лечения до радикальных доз. После проведения неоадъювантной химиотерапии гематологическая и неврологическая токсичность ограничена I и II степенью, что не потребовало увеличения сроков начала лучевой терапии. Лучевые реакции по шкале лучевых повреждений RTOG были ограничены I и II степенью выраженности, что не приводило к перерыву в лечении.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Е.В. Хмелевский, А.В. Бойко, Л.В. Демидова, Л.В. Болотина
Сбор и обработка материала — Е.В. Хмелевский, А.В. Бойко, Л.В. Демидова, Л.Г. Серова
Статистическая обработка данных — Л.Г. Серова
Написание текста — А.В. Бойко, Л.В. Демидова, Л.Г. Серова
Редактирование — Л.Г. Серова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.