Клинический случай полного регресса метастатического очага рака эндометрия на фоне терапии check-point-ингибиторами

Рак эндометрия является ведущей локализацией в структуре онкогинекологической заболеваемости с неуклонным ростом показателей заболеваемости.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2018 г. в мире зарегистрировано 382 069 новых случаев РЭ, а смертность от данного заболевания составила 89 929 случаев [1].

В США в 2019 г. диагностировано 62 000 новых случаев рака эндометрия и, что особенно настораживает, прогнозируется дальнейший рост как заболеваемости, так и смертности больных с приростом 1—2% в год [2].

В России РЭ матки занимает 4-е место в структуре заболеваемости женского населения (7,8%) и 1-е — среди онкогинекологических опухолей. Количество впервые выявленных случаев в России рака эндометрия в 2019 г. составило 26 440. Успехи диагностики и лечения онкологических заболеваний привели к накоплению контингента больных. По данным Национального института рака, контингент онкологических больных к 2024 г. достигнет 19 млн человек. В России на конец 2019 г. число онкологических больных составило 3 928 338 человек, или 2,8% населения страны, а 2 173 560 (55,3%) онкологических больных переживают 5-летний рубеж. Среди пациентов с показателями выживаемости >5 лет больные раком эндометрия составляют 8% [3].

Рак эндометрия — гетерогенное заболевание. Предложенные Я.В. Бохманом два патогенетических варианта заболевания: I тип (более частый), при котором опухоль, как правило, высокодифференцированная, имеет более благоприятный прогноз, развивается в молодом возрасте на фоне длительной гиперэстрогении и гиперплазии эндометрия, часто сопровождается ожирением, сахарным диабетом 2-го типа и гипертонической болезнью, возможны эстрогенсекретирующие опухоли яичника или синдром склерокистозных яичников, и II тип (более редкий), при котором опухоли обычно низкодифференцированные, имеют менее благоприятный прогноз, возникают в старшем возрасте в отсутствие гиперэстрогении, на фоне атрофии эндометрия, определяли и подход к лечению этих пациентов [4].

До сих пор стандартом лечения распространенных форм рака эндометрия и рецидивов являлись химио- и гормонотерапия с медианой выживаемости без прогрессирования всего 1,0—3,2 мес.

В настоящее время выделяют 4 молекулярно-генетических типа рака эндометрия: POLE-ультрамутированные, гипермутированные с микросателлитной нестабильностью (microsatellite instability, MSI), с низкой и высокой копийностью генов. Наличие MSI-H указывает на дефекты генов системы репарации ДНК (deficient mismatch repair, dMMR) и встречается примерно в 30% случаев рака эндометрия [5].

По данным многочисленных исследований установлено, что выявление MSI-H является предиктором эффективности иммунотерапии, в частности check-point-ингибиторов вне зависимости от локализации опухоли [6].

С 2017 г. пембролизумаб одобрен для лечения распространенных форм опухолей с dMMR/MSI-H, включая и рак эндометрия, у пациентов, ранее уже получавших терапию [7].

При опухолях эндометрия с высокой мутационной нагрузкой (dMMR/MSI-H) ингибитор контрольных точек пембролизумаб продемонстрировал высокую эффективность и изменил возможности лечения больных метастатической болезнью.

Промежуточные результаты исследования II фазы KEYNOTE-158 у пациенток с эндометриальным раком при наличии MSI-H демонстрируют высокие показатели 12-месячной выживаемости без прогрессирования (58,4%) и общей выживаемости (73,5%). Полный объективный ответ зарегистрирован в 21% случаев, при этом медиана длительности ответа не достигнута спустя 2 года от начала исследования [8].

Однако в клинических рекомендациях RUSSCO 2019 и «Ассоциации онкологов России» 2020 г. пока не нашел отражение данный вид высокоэффективной терапии. В случаях метастатического процесса независимо от вида рака эндометрия остаются общепринятые опции: лучевая терапия при наличии метастаза в куполе влагалища, химиотерапия при отдаленных висцеральных метастазах и гормонотерапия в случаях небольших невисцеральных метастазов эндометриального рака, экспрессирующего рецепторы стероидных гормонов (при последующем прогрессировании показана химиотерапия) [4, 9].

В гайдлайнах NCCN в качестве системной терапии второй линии, основанной на биологических свойствах опухоли эндометрия (высокая мутационная нагрузка (dMMR/MSI-H)), рекомендуется применение пембролизумаба с 2019 г. [10].

Приводим клинический случай.

Пациентка Н., 67 лет, впервые обратилась в марте 2016 г. с жалобами на мажущие кровянистые выделения из половых путей в постменопаузе. По результатам обследования установлен клинический диагноз: рак тела матки IB стадии. В апреле 2016 г. выполнена пангистерэктомия. Интраоперационно вторичного поражения большого сальника и лимфатических узлов не выявлено. По результатам гистологического исследования подтверждена умеренно-дифференцированная эндометриоидная аденокарцинома, pT1b, с экспрессией рецепторов эстрогенов в 95% клеток, прогестерона в 90% клеток. Послеоперационный период протекал без осложнений. Учитывая промежуточный риск развития рецидива заболевания, пациентке рекомендовалось динамическое наблюдение.

В мае 2019 г. больная обратилась в клинику в связи с появлением боли в нижних отделах живота и постепенно увеличивающимся уплотнением в области пупка. По данным компьютерной томографии (КТ), в мягких тканях передней брюшной стенки в околопупочной области с распространением на правую прямую мышцу живота определялся конгломерат сливающихся узловых образований размером 37×41 мм, неоднородной структуры, неравномерно накапливающий контрастный препарат, подобный конгломерат расположен в мышцах правой половины передней брюшной стенки в области внутренней, наружной косых и поперечной мышц размером 59×38 мм, распространяющийся в сторону брюшной полости на расстояние до 6 мм (рис. 1, а). Данных, подтверждающих рецидив образований в области малого таза, не получено. С учетом рецидива заболевания начата стандартная полихимиотерапия по схеме: паклитаксел 175 мг/м²+ карбоплатин AUC 6. После трех циклов лечения (июнь, июль, август 2019 г.) отмечались уменьшение образования передней брюшной стенки и стабилизация опухолевого процесса. Рекомендовано продолжить химиотерапию до 6 циклов. По данным КТ органов брюшной полости, в октябре 2019 г. выявлено значительное уменьшение размеров образований до 21×27 мм в околопупочной области и до 41×17 мм в мышцах правой половины передней брюшной стенки с наличием зон некроза. Полученные результаты расценены как частичный регресс.

Рис. 1. Результаты компьютерной томографии: до химиотерапии (а), после химиотерапии и иссечения рецидивных узлов (б).

После завершения полихимиотерапии в октябре 2019 г. выполнена диагностическая лапаротомия с резекцией большого сальника и иссечением опухолевых узлов передней брюшной стенки (см. рис. 1, б). Результаты гистологического и иммуногистохимического исследований: сальник без изменений; фрагменты плотной ткани на разрезе кистозно-измененные со слизистым содержимым — метастаз умеренно-дифференцированной аденокарциномы с позитивными рецепторами эстрогена и прогестерона, признаками dMMR/MSI-H (позитив на MSH2, MSH6, негатив на PMS2, MLH1) (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. Иммуногистохимическое исследование экспрессии генов системы репарации ДНК при эндометриоидной аденокарциноме: отсутствие экспрессии MLH1 (а) и PMS2 (г), положительная экспрессия MSH2 (б), MSH6 (в), ×200.

С учетом типа опухоли и иммуногистохимического профиля, отсутствия висцерального поражения и выполненного объема хирургического вмешательства принято решение о проведении гормонотерапии летрозолом (2,5 мг/сут) ежедневно с ноября 2019 г. до наступления признаков прогрессирования.

Несмотря на высокую экспрессию рецепторов стероидных гормонов, через 3,5 мес (в феврале 2020 г.) по данным контрольной магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлен рецидив заболевания в виде образования в подкожно-жировой клетчатке околопупочной области размером 35×20×23 мм (рис. 3, а).

Рис. 3. Результаты магнитно-резонансной томографии: до иммунотерапии (а), после 5 введений пембролизумаба (б).

С 18.03.20 пациентке назначена терапия PD-1 ингибитором пембролизумабом в режиме 200 мг каждые 3 нед. По данным контрольной МРТ, после 5-го введения (04.07.20) отмечался полный регресс новообразования передней брюшной стенки (см. рис. 3, б). В настоящее время (октябрь 2020 г.) после 11 введений пембролизумаба признаков прогрессирования заболевания нет. В течение всего периода лечения данным препаратом такие описанные в инструкции нежелательные явления, как повышенная утомляемость, сыпь, диарея, снижение аппетита, лихорадка, зуд, кашель, одышка, боль в мышцах, запор и тошнота, а главное, иммуноопосредованные побочные эффекты: пневмонит, колит, гепатит, нефрит и эндокринопатии, не наблюдаются.

Представленный клинический случай демонстрирует высокую эффективность пембролизумаба при метастатических опухолях эндометрия с MSI-H/dMMR. Определение статуса MMR может помочь в выборе лечения, его индивидуализации при прогрессировании опухолевого процесса после использования стандартных методов лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.