Рак пищевода (РП) является одним из наиболее агрессивных и трудно поддающихся лечению злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, занимая 10-е место по распространенности (3% от всех случаев) и 6-е — по смертности (6% всех смертей) в мире [1]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, в 2020 г. во всем мире было зарегистрировано около 604 000 новых случаев РП и около 544 000 смертей от данной патологии, причем заболеваемость и смертность сильно различались по регионам мира. Самые высокие показатели заболеваемости наблюдались в Восточной Азии, Южной и Восточной Африке. На территории России в 2020 г. было зарегистрировано 7884 новых случая РП и 6664 смерти от данной патологии [2]. Согласно прогнозам с 2020 по 2040 г., заболеваемость РП в мире увеличится более чем на 50% и составит почти 1 млн новых случаев в год [3].

Клинические рекомендации Российской Федерации и руководство NCCN предлагают проведение неоадъювантной химиолучевой терапии (НАХЛТ) на первом этапе в качестве стандарта комбинированного лечения пациентов с резектабельными формами местнораспространенного РП. Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) как альтернатива, особенно при аденокарциноме, предусмотрена российскими, китайскими и японскими руководствами.

Предложенные подходы базируются на данных рандомизированных клинических исследований (РКИ). Работы CROSS [4] и NEOCRTEC5010 [5] продемонстрировали высокий уровень полного патоморфологического ответа (>40%) и увеличение 5-летней общей и безрецидивной выживаемости (ОВ и БРВ 47 и 44% соответственно) при проведении предоперационной химиолучевой терапии у пациентов с местнораспространенным резектабельным РП. Безусловно, называть подобные результаты удовлетворительными нельзя. В связи с чем происходит поиск новых программ лечения.

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) применяются при нерезектабельном и метастатическом РП на протяжении нескольких лет и включены в клинические рекомендации в качестве первой линии лекарственного лечения данной патологии (схемы FOLFOX или XELOX в комбинации с ниволумабом при аденокарциноме пищевода и пищеводно-желудочного перехода с экспрессией PD-L1 CPS≥5; цисплатин+фторурацил в комбинации с пембролизумабом при плоскоклеточном раке пищевода с экспрессией PD-L1 CPS≥10) [6]. Неоднократно была продемонстрирована эффективность пембролизумаба, ИИКТ, нацеленного на рецептор PD-1, при лечении метастатического плоскоклеточного РП [7—9].

Учитывая неутешительный прогноз у пациентов с РП и высокую эффективность ИИКТ при генерализованных формах, возникает вопрос: применимы ли ИИКТ в качестве компонента комбинированного лечения в неоадъювантном режиме?

В последние годы применение ИИКТ в неоадъювантном режиме позволило достичь впечатляющих показателей патоморфологического ответа опухоли на лечение у пациентов с ранними стадиями немелкоклеточного рака легкого, меланомы, рака мочевого пузыря и толстой кишки с контролируемой токсичностью [10—13]. На этапе адъювантного воздействия блокада ИИКТ устраняет микрометастазы и, как следствие, приводит к улучшению выживаемости за счет активации иммунной системы [14]. Основываясь на опыте лечения других локализаций, можно предположить, что добавление ИИКТ к стандартному плану лечения РП имеет многообещающий потенциал.

В этом обзоре мы рассматриваем результаты и обоснования клинических испытаний, которые могут в дальнейшем привести к внедрению в клиническую практику ИИКТ в сочетании с цитостатиками в качестве стандартного варианта комбинированного лечения резектабельного РП. С целью ответа на вопросы мы провели поиск информации в системах Medline, Cochrane Library, PubMed, eLibrary. Были проанализированы данные ретроспективных и проспективных клинических исследований, использованы данные крупных систематических обзоров и метаанализов. В работе отражен опыт российских и зарубежных исследователей, посвященный данной проблеме.

Применение ИИКТ в неоадъювантном режиме при раке пищевода

В настоящее время во всем мире проводятся крупные исследования применения ИИКТ в неоадъювантном режиме при РП, уже доступны первые предварительные результаты. В многоцентровом исследовании PALACE-1 I фазы (2021) 20 пациентов с резектабельным плоскоклеточным РП, независимо от уровня экспрессии PD-L1, получали перед операцией пембролизумаб с одновременной химиолучевой терапией. Предоперационная терапия включала: карбоплатин (AUC 2, 1 раз в неделю в течение 5 нед), паклитаксел (50 мг/м², 1 раз в неделю в течение 5 нед), лучевую терапию (23 фракции по 1,8 Гр, 5 фракций в неделю) и пембролизумаб (2 мг/кг в 1-й и 22-й дни) [15]. Частота полного патоморфологического ответа (pCR) составила 55,6% (10/18), а нежелательные явления III степени и выше наблюдались у 65% (13/20) пациентов. Авторы пришли к выводу, что НАХЛТ в комбинации с пембролизумабом является безопасной схемой лечения, не приводящей к задержке операции и обеспечивающей хороший ответ опухоли на проводимую терапию. На сегодняшний день проводится многоцентровое исследование II фазы для дальнейшего подтверждения эффективности представленной схемы лечения (NCT04435197).

Гистологический тип опухоли играет немаловажную роль в выборе схемы лечения. Во многочисленных работах [16] продемонстрированы схожие молекулярные профили и результаты лекарственного лечения при нерезектабельных и метастатических формах аденокарциномы пищевода, кардиоэзофагеального перехода и желудка, отличные от плоскоклеточного рака, что, несомненно, требует различных подходов в терапии.

В исследовании PERFECT II фазы (2021) [17] авторы сравнивали НАХЛТ с добавлением атезолизумаба с традиционной НАХЛТ в исследовании CROSS при резектабельной аденокарциноме пищевода и кардиоэзофагеального перехода [18]. Пациенты (n=40) получали неоадъювантное лечение карбоплатином и паклитакселом с лучевой терапией в сочетании с 5 введениями атезолизумаба (1200 мг). Иммуноопосредованные нежелательные явления наблюдались у 6 пациентов, однако были управляемыми и не приводили к задержке операции. В общей сложности были оперированы 83% (n=33) больных. Причинами отказа от операции стали прогрессирование (n=4), выбор пациента (n=2) и смерть (n=1). Частота R0-резекций составила 100% (n=33), а частота полного патоморфологического ответа достигла 30% (10/33). Для сравнения в общей сложности были отобраны 134 пациента из исследования CROSS и 40 — из исследовательской когорты PERFECT. Не было обнаружено статистически значимой разницы в частоте R0-резекций (PERFECT 82,5% (n=33/40) по сравнению с CROSS 85,8% (n=115/134; p=0,61)), частоте полного патоморфологического ответа на лечение (PERFECT 25% (n=10/40) по сравнению с CROSS 20,1% (n=27/134; p=0,51)) и степени патоморфоза TRG 1—2 по шкале оценки регрессии опухоли Mandard (PERFECT 37,5% (n=15/40) по сравнению с CROSS 43,3% (n=58/134; p=0,52)). Медиана наблюдения при оценке ОВ составила 24 мес в исследовании PERFECT и 44 мес в когорте НАХЛТ (24 мес против 37 мес для БРВ соответственно). Медиана ОВ составила 29,7 мес в исследовании PERFECT и 34,3 мес в работе CROSS (p=0,43), а медиана БРВ — 19,4 и 22,7 мес соответственно (p=0,877). При проведении подгруппового анализа, сравнивающего ОВ и БРВ у участников, ответивших (TRG 1—2) и не ответивших (TRG 3—5, прогрессирование до операции или отсутствие операции) на лечение, между обеими когортами у пациентов, ответивших на терапию, ОВ и 2-летняя БРВ составили 92 и 85% в группе PERFECT по сравнению с 76 и 65% в группе НАХЛТ соответственно (p=0,17 и p=0,163). Таким образом, принимая во внимание представленные результаты, можно сказать, что добавление атезолизумаба к НАХЛТ, по-видимому, не оказывает существенного влияния на количество полных и выраженных лечебных патоморфозов. Однако у пациентов, ответивших на терапию ИИКТ, применение данной группы препаратов способно улучшить эффект от лечения с точки зрения ОВ и БРВ по сравнению с традиционными схемами и добиться значимого системного контроля заболевания, исключая необходимость длительного использования ИИКТ.

Альтернативным вариантом лечения пациентов с резектабельной аденокарциномой пищевода и кардиоэзофагеального перехода является периоперационный режим FLOT [6]. Несколько текущих клинических испытаний в настоящее время изучают добавление ИИКТ к режиму FLOT [19, 20].

Немаловажным предметом для обсуждения являются молекулярно-биологические характеристики опухоли и биомаркеры, которые способны прогнозировать эффективность применения ИИКТ. На сегодняшний день экспрессия PD-L1 и MSI-H-статус опухоли — ключевые критерии назначения иммунотерапии при нерезектабельном и метастатическом РП в первой и последующих линиях [6]. Однако вопрос о прогностической способности биомаркеров в эффективности терапии ИИКТ при резектабельных формах РП остается открытым.

W. He и соавт. [21] в 2022 г. опубликовали результаты исследования, в которое были включены 20 пациентов с местнораспространенным операбельным плоскоклеточным РП. Участники получали 2 курса неоадъювантной терапии торипалимабом (анти-PD-агент) в комбинации с паклитакселом и карбоплатином, цикл 21 день, с последующей резекцией пищевода по типу McKeown. Оперированы в срок от 4 до 6 нед после завершения химио- и иммунотерапии 16 пациентов. Частота R0-резекций составила 87,5% (14/16). Среди оперированных больных частота выраженного патоморфологического ответа достигла 43,8% (7/16), а частота полного ответа — 18,8% (3/16). На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что комбинация торипалимаба с паклитакселом и карбоплатином безопасна и эффективна в качестве неоадъювантного этапа противоопухолевого лечения при местнораспространенном резектабельном плоскоклеточном РП. Помимо оценки безопасности и эффективности терапии, исследователи попытались определить роль биомаркеров, таких как экспрессия PD-L1 и TIL. До лечения экспрессия PD-L1 TPS >1% была выявлена у 4 (22%) пациентов и PD-L1 CPS >1% — у 7 (39%). Однако экспрессия ни PD-L1 TPS, ни PD-L1 CPS не предсказала, как ответит опухоль на проводимое лечение (p=0,3 и p=0,88 соответственно). В дополнение авторы разделили пациентов на группы ответивших (с полным или выраженным лечебным патоморфозом, n=9) и не ответивших (n=9) на терапию. В результате плотность CD8+ TIL значительно увеличилась после неоадъювантной химио- и иммунотерапии у ответивших по сравнению со второй группой (p=0,046). Число пациентов с экспрессией PD-L1 TPS ≥1% в материале осталось прежним после комбинированной терапии, однако у 6 (35%) наблюдаемых после лечения обнаружено увеличение экспрессии PD-L1 CPS, включая 5 пациентов, у которых CPS изменился с 0 до 1 и более. Однако оба значения экспрессии PD-L1 (TPS и CPS) не показали статистической разницы до и после лечения. Между тем необходимо отметить, что в исследовании представлена малая выборка пациентов, что не позволяет сделать окончательные выводы.

Аналогичные результаты наблюдались в исследовании E. Fukuoka и соавт. [22], опубликованном в 2019 г., которое продемонстрировало, что НАХТ (5-фторурацил и цисплатин) способна повышать плотность CD8+ TIL, регулировать иммунную микросреду и усиливать экспрессию PD-L1 в большей степени на иммунных, чем на опухолевых клетках при плоскоклеточном РП. К недостаткам исследований, направленных на определение роли цитостатиков, можно отнести потенциальное несоответствие между результатами биопсии и хирургическими образцами в отношении оценки экспрессии PD-L1. M. Ilie и соавт. [23] в 2016 г. представили работу, где экспрессия PD-L1 в биопсийных образцах была ниже по сравнению с послеоперационным материалом у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Расхождения в экспрессии PD-L1 CPS встречались чаще, чем в экспрессии PD-L1 TPS. К сожалению, в настоящее время не существует надежного предиктора эффективности ИИКТ, а прогностическая способность биомаркеров может быть неинформативной или переоцененной.

Альтернативными маркерами, которые способны предсказать эффективность применения ИИКТ, являются опухоли с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицитом системы репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR), высоким уровнем мутационной нагрузки (TMB), которые показали хорошие результаты при генерализованных формах заболевания, а также при Эпштейна—Барр-ассоциированных опухолях [24]. Фенотип dMMR/MSI-H в среднем обнаруживается у 10% пациентов с аденокарциномой желудка и кардиоэзофагеального перехода и может достигать 48% у пациентов старше 85 лет [25, 26]. Однако, согласно данным Атласа ракового генома (TCGA), встречаемость опухолей с MSI-H-статусом при РП составляет <2%, при исключении из выборки рака кардиоэзофагеального перехода [27].

Промежуточные результаты исследования DANTE II фазы были представлены в 2022 г. В нем 146 пациентам с аденокарциномой желудка и кардиоэзофагеального перехода к стандартной периоперационной схеме химиотерапии FLOT добавляли атезолизумаб (атезолизумаб (840 мг) каждые 2 нед в сочетании с периоперационной схемой FLOT с последующим назначением атезолизумаба (1200 мг) в качестве монотерапии в течение 8 циклов каждые 3 нед) и сравнивали со стандартным режимом химиотерапии по схеме FLOT (n=149) [20]. Исследование включало 25 (8%) пациентов со статусом MSI-H и продемонстрировало хорошие результаты в основной группе с приемлемым уровнем токсичности. Степень лечебного патоморфоза TRG 1a по Беккеру (TRG 1a: отсутствие остаточной опухоли) составила 50% в группе химио- и иммунотерапии против 27% в контрольной группе, TRG 1a/b по Беккеру (TRG 1b: <10% остаточной опухоли) составила 70% против 47% соответственно. Продолжается наблюдение за больными для анализа долгосрочной выживаемости NCT03421288.

Во французском многоцентровом исследовании NEONIPIGA II фазы, опубликованном в 2022 г., представлены предварительные результаты предоперационного применения ниволумаба и ипилимумаба с последующим послеоперационным введением ниволумаба у пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка и кардиоэзофагеального перехода с фенотипом dMMR/MSI-H [28]. В исследовании 32 пациента получали неоадъювантную терапию ниволумабом (ингибитор PD-1; 240 мг 1 раз каждые 2 нед (6 курсов)) и ипилимумабом (ингибитор CTLA-4; 1 мг/кг 1 раз каждые 6 нед (2 курса)) с последующим хирургическим вмешательством и послеоперационным введением ниволумаба (480 мг 1 раз каждые 4 нед (9 курсов)). У ¹/₂ больных опухоль локализовалась в кардиоэзофагеальном переходе. Из 29 (91%) пациентов, перенесших операцию, 17 (58,6%) достигли полного патоморфологического ответа (ypT0N0). У 19% пациентов возникли нежелательные явления 3—4-й степени. Рецидивов на момент анализа предварительных результатов (28 февраля 2022 г.) не выявлено. В связи с этим возникает вопрос: можно ли избежать хирургического вмешательства и придерживаться стратегии «watch-and-wait» при полном патоморфологическом ответе, как при раке прямой кишки, в частности у возрастных больных, учитывая, что большинство пациентов с фенотипом MSI-H/dMMR — это пожилые люди?

Однако в то же время 50% случаев рака с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) по своей природе устойчивы к терапии PD-1. Поэтому крайне важно раннее выявление пациентов с MSI-H- статусом, которым не показан подход, основанный только на иммунотерапии. Недавно опубликованное исследование Minsuk Kwon и соавт. [29], продемонстрировало, что мутации в генах AXIN1 и PTCH1, которые связаны с путем передачи сигналов WNT/b (один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей), способны вызывать резистентность к монотерапии пембролизумабом у пациентов с MSI-H-статусом при раке желудка и кардиоэзофагеального перехода. В дополнение авторы представили положительную корреляцию между высокой мутационной нагрузкой опухоли (TMB) и ответом опухоли на проводимую лекарственную терапию. К таким же выводам пришли K. Chida и соавт. [30]: низкий уровень мутационной нагрузки опухоли является отрицательным предиктором ответа на иммунотерапию при раке желудочно-кишечного тракта с MSI-H-статусом.

Другими маркерами, которые могут стать интересными мишенями в ближайшем будущем, являются claudin18.2 (CLDN18.2) — белок плотных соединений и путь рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) [31, 32].

В сентябре 2022 г. был опубликован крупный систематический обзор и метаанализ H. Wang и соавт. [33], целью которого являлась оценка безопасности и эффективности комбинации ИИКТ с НАХТ или НАХЛТ при резектабельном РП. В исследовании проанализированы данные 27 работ, объединившие сведения о 809 пациентах. Полученные показатели полного патоморфологического ответа для НАХЛТ в комбинации с ИИКТ и химиотерапии с ИИКТ были сопоставимы (32,7% против 26,3%; p=0,37). Что касается безопасности, то частоты хирургических резекций, R0-резекций, отсрочки хирургического вмешательства и уровень хирургической смертности оказались также одинаковыми между двумя группами. Однако при проведении химиолучевой терапии в сочетании с ИИКТ наблюдалось больше нежелательных явлений 3-й степени и выше, связанных с лечением (52,6% против 19,9%; p=0,01). Несмотря на то что расчетные показатели уровня полного лечебного патоморфоза оказались сопоставимы между двумя группами, при анализе популяции пациентов с плоскоклеточным РП в когорте с лучевой терапией частота полного патоморфологического ответа была выше (56,2% против 27,2%; p<0,001). Кроме того, пациенты, получавшие НАХТ совместно с ИИКТ при экспрессии PD-L1 CPS ≥1, имели более высокую частоту полного патоморфоза опухоли по сравнению с группой с CPS <1 (51,3% против 26,6% соответственно; p=0,02). В дополнение авторы обратили внимание на то, что проведение 3—4 циклов неоадъювантной химио- и иммунотерапии не было связано со значительным улучшением частоты полного патоморфологического ответа по сравнению с двумя циклами (32,0% против 23,7%; p=0,30). Частота возникновения нежелательных явлений 3-й степени и выше оказалась сопоставимой, независимо от объема лекарственной терапии [33]. Представленные результаты подтверждают, что увеличение количества курсов до 3—4 циклов, по-видимому, не дает дополнительных преимуществ. Тем не менее следует отметить, что почти все данные о режимах лекарственного лечения получены у пациентов с плоскоклеточным РП. Вопрос о том, можно ли экстраполировать полученные результаты на пациентов с аденокарциномой, нуждается в дальнейшей оценке.

H. Wang и соавт. [34] в мае 2023 г. опубликовали крупный систематический обзор и метаанализ с оценкой эффективности комбинации ИИКТ со стандартными вариантами предоперационной терапии операбельного РП. Были проанализированы данные 5034 пациентов из 86 исследований, представленных в период с 2019 по 2022 г. В 80 работах была представлена частота полного патоморфологического ответа: ХЛТ+ИИКТ — 38,9%; ХТ+ИИКТ — 27,2%; ХЛТ — 35,5%; ХТ — 8,6% (где ХЛТ — химиолучевая терапия; ХТ — химиотерапия). В 51 исследовании проанализирована частота выраженного патоморфологического ответа: ХЛТ+ИИКТ — 64,2%; ХТ+ИИКТ — 51,8%; ХЛТ — 47,8%; ХТ — 43,6%. В отношении исходов выживаемости в 28 исследованиях описаны данные о 30-дневной летальности после операции: ХЛТ+ИИКТ — 2,0%; ХТ+ИИКТ — 0,3%; ХЛТ — 1,7%; ХТ — 1,3%. В 13 работах продемонстрированы показатели 1-летней общей выживаемости: ХЛТ+ИИКТ — 87,3%; ХТ+ИИКТ — 96,2%; ХЛТ — 86,2%; ХТ — 85,1%, а также показатели 1-летней безрецидивной выживаемости: ХЛТ+ИИКТ — 77,7%; ХТ+ИИКТ — 90,0%; ХЛТ — 73,2%; ХТ — 76,6%. При проведении сравнительного анализа групп неоадъювантной иммунотерапии (ХЛТ+ИИКТ и ХТ+ИИКТ) и традиционной терапии (ХЛТ и ХТ) пациенты в когорте с добавлением ИИКТ продемонстрировали более высокие показатели 1-летней общей и безрецидивной выживаемости без существенных различий в показателях R0-резекций, полного и выраженного патоморфологического ответа и 30-дневной смертности после операции. Представленные выводы вносят весомый вклад к множеству исследований, свидетельствующих о преимуществах иммунотерапии в неоадъювантном режиме. Однако во многих работах еще не обнародованы заключительные результаты, об окончательных выводах можно будет судить после оценки отдаленных результатов.

В заключение отметим, что представленные в литературе данные свидетельствуют о большом количестве факторов, способных повлиять на эффективность противоопухолевой терапии. Гистологический тип опухоли играет большую роль при выборе тактики лечения. Известно, что плоскоклеточный РП чаще склонен к местному рецидивированию и более чувствителен к лучевой терапии по сравнению с аденокарциномой. Кроме всего прочего, предполагается, что плоскоклеточный рак более чувствителен к иммунотерапии ввиду более высокой опухолевой мутационной нагрузки (TMB) и высокой частоты экспрессии PD-L1 [35, 36]. Тем не менее представленные результаты генерируют лишь гипотезы и требуют дальнейшей проверки с использованием крупных рандомизированных контролируемых исследований.

Применение ИИКТ в адъювантном режиме

Риск рецидива заболевания после предоперационной терапии с выполнением радикального оперативного вмешательства все еще остается крайне высоким, особенно среди пациентов, которые не достигли полного патоморфологического ответа (70—75% больных). Медиана ОВ среди представленных пациентов значительно хуже, чем среди группы больных с полным лечебным патоморфозом (35,87 мес против 71,28 мес соответственно) [37]. На сегодняшний день с целью улучшения исходов у данной группы пациентов проводится множество работ с оценкой эффективности ИИКТ в качестве адъювантной терапии РП.

В апреле 2021 г. опубликованы результаты глобального рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования CheckMate 577 III фазы по оценке эффективности ИИКТ в качестве адъювантной терапии при РП или кардиоэзофагеального перехода II или III стадии [38]. В исследовании пациенты, получившие НАХЛТ с последующим радикальным хирургическим вмешательством и не достигшие полного лечебного патоморфологического ответа, были рандомизированы в соотношении 2:1 для введения ниволумаба в дозе 240 мг каждые 2 нед в течение 16 нед, а затем в дозе 480 мг каждые 4 нед с контрольной группой получавших плацебо соответственно. Применение ниволумаба или плацебо продолжалось до рецидива заболевания, развития неприемлемых токсических эффектов или отказа пациента. Максимальная продолжительность лечения составила 1 год. Среди 532 пациентов в группе ниволумаба медиана БРВ составила 22,4 мес по сравнению с 11,0 мес среди 262 пациентов из контрольной группы. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени, связанные с проводимым лечением, наблюдались у 71 (13%) из 532 пациентов в группе ниволумаба и у 15 (6%) из 260 — в группе плацебо. В дополнение к улучшению БРВ риск возникновения отдаленных метастазов или смерти в экспериментальной группе был ниже на 26% (медиана выживаемости до реализации отдаленных метастазов составила 28,3 мес в группе ниволумаба и 17,6 мес в контрольной группе). В настоящее время продолжается наблюдение за участниками с целью анализа общей выживаемости (NCT02743494).

В 2021 г. H. Mamdani и соавт. [39] опубликовали предварительные результаты многоцентрового исследования II фазы с оценкой безопасности и эффективности применения дурвалумаба (анти-PD-L1 агент) в адъювантном режиме у пациентов с аденокарциномой пищевода или кардиоэзофагеального перехода. Авторы предположили, что дурвалумаб способен увеличить БРВ в течение 1 года до 75% у пациентов, не достигших полного патоморфоза, по сравнению с историческим уровнем в 50%. У 37 пациентов с местнораспространенной аденокарциномой пищевода или кардиоэзофагеального перехода II и III стадий, не достигших полного патоморфологического ответа после неоадъювантной терапии (большинство (83,8%) пациентов еженедельно получали карбоплатин и паклитаксел одновременно с лучевой терапией) и последующей радикальной резекции, не позже 3 мес с момента операции получали дурвалумаб по 1500 мг внутривенно каждые 4 нед в течение 1 года с приемлемым профилем токсичности. После медианы наблюдения в 17,7 мес (диапазон 1,7—24,3 мес) у 17 (45,9%) пациентов не выявлено рецидива заболевания, 1-летние БРВ и ОВ составили 73 и 94% соответственно, а 2-летние — 50 и 71%. Из 37 пациентов 19 (51,4%) имели экспрессию PD-L1 CPS ≥1 и 7 (18,9%) — статус PD-L1 CPS ≥10. Используя CPS ≥1 в качестве порогового значения, пациенты с PD-L1-положительным статусом заболевания имели численно превосходящую медиану БРВ (40,4 мес по сравнению с 15 мес; p=0,0727) и более высокую медиану ОВ (40,4 мес против 25,0 мес; p=0,0132). Однако исследование ограничено небольшим размером выборки и нерандомизированным дизайном. Остается также неясным вопрос: является ли применение дурвалумаба в качестве варианта адъювантной терапии всего лишь задержкой рецидива заболевания или же способствует устранению микрометастазов? Тем не менее данные долгосрочного наблюдения показывают, что часть пациентов (n=7), действительно, получила стойкий положительный эффект от дурвалумаба и у них не возникали рецидивы в течение 3,5 года после прекращения терапии. Подводя итоги применения дурвалумаба в адъювантном режиме, можно отметить многообещающие результаты его использования у пациентов, не достигших полного патоморфологического ответа после неоадъювантной терапии с последующей радикальной резекцией.

Заключение

На сегодняшний день прогноз пациентов с резектабельными формами РП остается неудовлетворительным, в связи с чем за последние 5 лет возрос интерес к использованию иммунотерапии в качестве компонента комбинированного лечения. Применение ИИКТ представляет собой одну из наиболее перспективных стратегий в онкологии с многообещающими результатами при различных типах опухолей и демонстрирует хорошие результаты лечения при новообразованиях других локализаций.

Основываясь на данных представленных в литературе исследований, становится очевидным, что применение ИИКТ при РП в качестве компонента периоперационной терапии представляет потенциальную эффективность и приемлемый профиль токсичности, а использование иммунных препаратов в качестве адъювантного этапа при недостижении полного патоморфоза с R0-резекцией и экспрессией PD-L1 CPS≥5 после НАХЛТ стало утвержденным стандартом терапии, закрепленным в клинических рекомендациях. Ожидаются результаты текущих исследований с оценкой отдаленных данных, которые ответят на вопрос, касающийся эффективности применения ИИКТ при лечении резектабельного местнораспространенного РП, и определят наиболее адекватный режим терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.