Введение

Рецидивирование гиперплазии эндометрия (ГЭ) является одним из наиболее острых вопросов современной гинекологии. Осложнения у пациенток репродуктивного возраста, возникающие под влиянием ряда факторов на фоне нарушения взаимодействия структуры компонентов эндометрия, в настоящее время актуальны как с позиции сохранения фертильности, так и с позиции профилактики рака эндометрия (РЭ). Атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ), являющаяся по своей сути предраковым состоянием эндометрия, при длительном рецидивирующем течении и отсутствии специфических симптомов сопровождается существенным риском малигнизации и формирования аденокарциномы эндометрия.

С учетом того факта, что злокачественная патология матки в настоящее время в мире занимает четвертое место по распространенности среди всех видов рака у женщин [1, 2], не возникает сомнений в важности прогнозирования и профилактики развития АГЭ, особенно с позиции предупреждения РЭ.

Основная часть

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) — это патологическое разрастание внутреннего железистого слоя матки — эндометрия при нарушении баланса женских половых гормонов [3, 4]; характеризуется нефизиологической пролиферацией эндометриальных желез с изменениями фенотипических свойств клеток, а также с увеличением железисто-стромального соотношения [5].

Исследователи выделяют несколько факторов риска развития ГЭ:

— гормональные нарушения — избыток эстрогена на фоне дефицита прогестерона;

— возраст старше 35 лет, наследственная предрасположенность;

— отсутствие родов в анамнезе, наличие абортов и диагностических выскабливаний;

— сопутствующие заболевания, в том числе сахарный диабет, ожирение, гипертоническая болезнь, воспаление половых органов и др.

Под воздействием этих факторов нарушается равновесие между пролиферацией эндометрия и апоптозом, что, согласно бинарной классификации гиперпластических процессов от 2014 г., провоцирует развитие гиперплазии с атипией [6].

Атипическая гиперплазия эндометрия — это усиленная пролиферация эндометрия, сопровождающаяся изменением морфологии клеток, что, по сути, уже является предраковым состоянием. Поэтому в последних рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2020 г. АГЭ определяют как предраковый процесс карциномы эндометрия [7].

Имеются сведения, что АГЭ как предраковое состояние развивается именно в детородном возрасте, характеризуется стертой клинической картиной и риском прогрессирования (27,5%) в течение ближайших двадцати лет жизни [8]. По данным G. Pellerin и M. Finance [9], около 25% женщин ставится диагноз рака эндометрия еще до наступления менопаузы.

В России, согласно данным официальной статистики за 2019 г., в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женщин распространенность РЭ достигла 8% [10]. Также зафиксирован рост числа таких пациенток на 1%, смертность увеличилась на 2%. При этом вероятность злокачественного перерождения при диагнозе АГЭ составляет 29%, при простой форме заболевания — 8%.

В публикациях показано, что выявление ГЭ на доклинических стадиях развития крайне важно для пациенток репродуктивного возраста, поскольку лечебные вмешательства на данном этапе минимальны и эффективны [5, 11]. Именно поэтому в литературе последних лет широко обсуждаются различные маркеры клеточной регуляторной активности. Подавляющее большинство работ направлено на исследование механизмов «озлокачествления» структурных изменений эндометрия, позволяющих своевременно прогнозировать малигнизацию ГЭ [12—14]. При этом учитывается, что предраковые поражения эндометрия представляют собой определенную последовательность патоморфологических процессов, соответственно, могут прогнозироваться с помощью основных диагностических инструментов:

— исследования гормонального фона;

— трансвагинального ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии;

— иммуногистохимического исследования (ИГХ) и др.

Для дифференциальной диагностики атипической гиперплазии эндометрия ВОЗ рекомендует применять исследование биомаркеров, изменения которых считаются одним из «желательных критериев» для постановки диагноза. В настоящее время для объективизации эндометриоидной интраэпителиальной неоплазии (ЭИН) также используют компьютерную морфометрию, а информативный показатель обозначается D-score [13]. При его расчете используют три основных параметра:

— площадь стромы (менее 55% характерно для ЭИН);

— периметр ветвящихся желез эндометрия (измеренный по линии базальной мембраны);

— стандартное отклонение размеров ядер эпителия.

Полученные результаты трактуются как доброкачественные при значениях D-score>1 и как неопределенные — при 0<D-score<0 [14].

В 2023 г. был предложен еще один автоматизированный инструмент искусственного интеллекта для измерения морфологических и цитологических характеристик ткани эндометрия с использованием программного обеспечения Visiopharm. В приложении этого инструмента предлагалось применять с целью извлечения особенностей из изображений целых слайдов срезов тканей, окрашенных PAN-CK⁺, при этом авторы посчитали, что метод обладает точностью 88—91% [15].

Также на этапе первичной постановки диагноза широко используется информативная ультразвуковая диагностика (УЗД). С ее техническим усовершенствованием улучшилась оценка состояния полости матки и эндометрия, до 6% увеличилась «выявляемость» рецидивирующей ГЭ при неявных клинических проявлениях [15—18]. Современные возможности УЗД позволяют четко дифференцировать толщину М-эхо, его структуру и слоистость. Одним из ведущих УЗ-критериев ГЭ является увеличение толщины эндометрия, не связанное с фазой менструального цикла [8, 19, 20]. При этом в случаях малигнизации при ГЭ толщина эндометрия становится максимальной [21], и средняя толщина достигает 18—20 мм.

Тем не менее, полноценная постановка диагноза ГЭ становится возможной только при морфологическом исследовании [22]. Для этого определены критерии: скопление и изменения железистых элементов, их повышенная сложность и цитологические различия; веретенообразность клеток стромы. При этом сохраняется структурность эпителиальных клеток, и преобладание желез над стромой, регистрируются изменения плотности микрососудов эндометрия (MVD, усл. ед/мм²) [23—26].

Ряд ученых полагает, что в случаях развития АГЭ в эндометрии можно наблюдать эпителиальную пролиферацию; железы утрачивают структурность, регулярность расположения и приобретают причудливую форму; эпителий, выстилающий железы, крупный, со светлой цитоплазмой с нарушениями полярности расположения гиперхромных ядер [27]. Также отмечается, что отличить АГЭ от высокодифференцированого РЭ крайне сложно, и морфологи здесь ориентируются на присутствие большого количества атипичных желез среди фрагментов эндометрия, считая это одним из признаков рака [28].

По другим сведениям, морфологическая картина ГЭ характеризуется разрастанием стромы эндометрия, дистрофическими изменениями эпителиоцитов и желез, полиморфно-клеточной инфильтрацией, фибробластической перестройкой стромы и сосудов, моноядерной инфильтрацией [29]. По данным Е.Л. Казачкова и соавт. (2019) [30], в такой ситуации отмечается повышенная пролиферативность и антипролиферативная активность клеток эндометрия. Информативные иммуногистохимические исследования, свидетельствующие о коэкспрессии Ki-67 и p16INK4a, авторами трактовались как сигнал повреждения клеточного цикла. При этом отмечено, что наличие максимальных уровней экспрессии Ki-67 и p16INK4a в образцах эндометрия у пациенток с рецидивированием ГЭ может стать основой для разработки программы оценки риска рецидива ГЭ [30].

Что касается АГЭ, то согласно исследованиям Г.М. Савельевой и соавт. [31], установлено, что у женщин репродуктивного возраста с РЭ происходит снижение экспрессии рецептора эстрогена по сравнению с таковой в нормальном эндометрии. Вместе с тем, подчеркивается, что в настоящее время не существует универсального маркера рецепторного статуса при переходе АГЭ в РЭ.

Еще один из маркеров ГЭ в репродуктивном возрасте связан с хроническим эндометритом (ХЭ), который способен существенно изменять рецепцию всех слоев эндометрия [32]. При ХЭ гистологически регистрируются изменения ангиоархитектоники ткани эндометрия, наблюдаются процессы склерозирования и гиалиноза, нарушается нормальная циклическая трансформация функционального слоя эндометрия [33]. Дисфункция гормонально-рецепторных систем эндометрия при хроническом воспалении является одним из механизмов нарушения пролиферации и секреции эндометрия, провоцируя развитие ГЭ. Выделенные исследователями общие изменения клеточной пролиферации и апоптоза клеток эндометрия, нарушение баланса цитокинов и факторов роста позволили определить общие моменты клеточной реакции при воспалении и формировании ГЭ [34].

Также для прогнозирования ГЭ информативно исследовать изменения микробиоты женщин с онкотрансформацией эндометрия. Так, в работах H. Mikamo и соавт. [35] установлено, что на различных стадиях РЭ преобладают определенные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacteroides distasonis, Prevotella bivia. В то же время у пациенток со здоровым эндометрием высеивались следующие бактерии: Staphylococcus epidermidis, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecalis [36]. Также авторы указывают, что у женщин с ГЭ имеется сильная положительная связь с кокковой микрофлорой, кишечной палочкой, анаэробными микроорганизмами, присутствующими в полости матки [37].

В работах M. Walther-António и соавт. [38] установлено, что при ГЭ в полости матки преобладают бактерии родов Parabacteroides и Capnocytophaga. Эти же бактерии регистрировались в большом количестве у пациенток с карциномой эндометрия, что позволило авторам предположить, что данный микробный пейзаж присутствует при ранних стадиях канцерогенеза и служит маркером заболевания. Вместе с тем отмечается, что вопрос о взаимосвязи отдельных групп условно-патогенной микрофлоры с развитием ГЭ требует дальнейшей проработки [39].

В 2021 г. J.Tu, H. Yang и соавт. [40] доказали, что активно экспрессирующие циркулярные РНК также могут быть использованы в качестве диагностических маркеров и мишеней при лечении пациенток с заболеваниями эндометрия — не только с онкологической трансформацией, но и с эндометриозом.

Отдельного внимания в роли маркеров заслуживают механизмы формирования аномальных маточных кровотечений (АМК), в развитии которых принимают участие про- и ангиогенные факторы [41]. Изменения экспрессии металлопротеиназы (ММР-9) по данным M. Middelkup, I. Don и соавт. [42], опубликованным в 2023 г., могут быть предиктором прогноза прогрессирования АГЭ и рака эндометрия. Эндогенные и ятрогенные источники эстрогенов также участвуют в формировании ГЭ и процессах канцерогенеза. Ожирение, метаболические нарушения, артериальная гипертензия, эстрогенсекретирующие опухоли яичника, синдром Линча — эти состояния сопровождаются хронической ановуляцией и, соответственно, гиперэстрогенией [43], а значит связаны с риском развития АГЭ [8].

Важную роль в прогнозировании и профилактике играет наиболее часто используемый инструмент в оценке тканевых маркеров — иммуногистохимические исследования (ИГХ). В работе Н.А. Арутюнян, Т.А. Джибладзе и соавт. [44] приведены результаты ИГХ-исследования соскобов эндометрия у бесплодных женщин. Обнаружено, что у 90% пациенток с ГЭ в фазу пролиферации наблюдается низкое количество основных иммунокомпетентных клеток эндометрия (CD56-позитивных клеток), низкая цитотоксическая активность и небольшое количество макрофагов CD68 в эндометрии, снижен уровень пролиферации Ki-67 в железах и строме эндометрия, существует неравномерность в экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону (ER>PR), невысокая экспрессия маркера плазматических клеток CD138.

Помимо перечисленных иммунокомпетентных клеток, в развитии ГЭ принимают участие другие цитокины и факторы роста. Например, достаточно много исследований посвящено роли TNF-α – ядерного маркера пролиферации ткани. Так, в исследованиях А.В. Жданова, Г.Т. Сухих и соавт. [45] выявлена связь между уровнем TNF-α, мРНК эпидермального фактора роста (EGF) и мРНК Fas. Установлено, что при развитии АГЭ продукция TNF-α и мРНК EGF снижена, в то время как продукция мРНК Fas повышается. Также выявлены особенности продукции интерлейкинов при ГЭ с атипией и без нее. При этом показано, что экспрессия TNF-α, IL-1β и IL-12 уменьшается только при ГЭ без атипии, тогда как экспрессия IGF-1 снижается только при атипической ГЭ.

Также широко обсуждаются вопросы участия в патогенезе ГЭ факторов роста, в частности (ФНО-α), эпидермального (ЭФР) и инсулинподобного (ИФР) факторов роста, про- и противовоспалительных интерлейкинов [46]. Так, в 2003 г. в результатах исследования А.В. Жданова, Г.Т. Сухих и соавт. [45] указывалось, что у женщин с АГЭ снижается экспрессия ФНО-α и мРНК ЭФР, в то же время увеличивается содержание мРНК CD95. Кроме того, авторам удалось установить различия между ГЭ и АГЭ: у пациенток с ГЭ уменьшается экспрессия ФНО-α, IL-1β и IL-12, в то время как у женщин с АГЭ снижается только экспрессия ИФР-1.

Отдельно стоит вопрос избыточного эстрогенового влияния на эндометрий. Гиперэстрогения рассматривается как основной элемент механизма развития ГЭ, а эстрадиол является основным митогеном клеточных структур стромы и эпителия эндометрия [47]. Что касается АГЭ, то считается, что это прогрессирующее моноклональное, мутационное повреждение, часто с независимым от гормонального воздействия локальным ростом. В публикациях В.Н. Прилепской [48] описано, что при развитии ГЭ содержание рецепторов эстрадиола достоверно выше, чем в нормальном эндометрии, в то время как содержание прогестероновых рецепторов снижено. Дальнейшие исследования рецепторов эндометрия при различных пролиферативных процессах позволили сделать вывод, что в развитии гиперпластических процессов имеет значение не только общее число эстрогеновых рецепторов, но и их вид. Так, в работе G. Huang и соавт. [49] подтверждается, что общее число эстрогеновых рецепторов не различалось при АГЭ, ГЭ и аденокарциноме, в то время как доля рецепторов к эстрадиолу-β была существенно ниже при атипичных и злокачественных формах, чем при простой ГЭ или нормальном эндометрии.

Что касается прогестероновых рецепторов, то по ним у клиницистов однозначного мнения нет. В ряде работ говорится о снижении экспрессии прогестерона, однако исследования И.О. Макарова и соавт. [50] свидетельствуют о том, что в железах и строме эндометрия при развитии АГЭ повышается уровень как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов (изоформы A и B).

Кроме перечисленных факторов патогенеза ГЭ, установлено, что в репродуктивном возрасте наиболее значимыми патогенетическими нарушениями, способными оказать влияние на развитие и течение ГЭ, являются ановуляция и, как следствие, гиперэстрогения, а также эндометриоз, конвертация андрогенов в эстрон, изменения рецепции структур эндометрия, вызванные хроническим воспалительным процессом.

В работе А.И. Пашова и соавт. [51] от 2016 г. проведено обследование 50 пациенток с АГЭ и высокодифференцированной аденокарциномой I стадии без инвазии эндометрия. Установлено, что показатели экспрессии маркеров: пролиферации (Ki-67), апоптоза (Bcl-2) регуляции клеточного цикла (p53) при аденокарциноме в 2 раза превышали показатели экспрессии этих маркеров при АГЭ. При этом среднее значение экспрессии E-cadherin при АГЭ составляло 2,7 балла, а при аденокарциноме — 1,7 балла. Авторы полагают, что указанные маркеры достаточно полно отражают адгезию эпителиальных и эндотелиальных клеток, а снижение экспрессии E-cadherin in vitro коррелирует с агрессивным фенотипом раковых клеток. Изменения этого показателя могут использоваться в прогнозе малигнизации АГЭ [51].

Исходя из вышесказанного, можно определить пул необходимых мероприятий, направленных на профилактику рецидива гиперплазий эндометрия и снижение риска развития АГЭ у женщин в репродуктивном возрасте. Это, как правило, своевременная диагностика и лечение воспалительных заболеваний органов малого таза, коррекция гормональных нарушений в организме, контроль массы тела, в том числе регулярные физические нагрузки, ежегодные осмотры у гинеколога, УЗИ органов малого таза, наблюдение у врача-терапевта и эндокринолога при наличии факторов риска развития гиперплазии эндометрия.

Заключение

Установлено, что вопросы прогнозирования, предупреждения развития и малигнизации гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста в современной гинекологии являются значимыми и актуальными в связи с существенным ростом числа пациенток с данной патологией. Актуальность связана с позицией профилактики рака эндометрия, а также с позицией сохранения репродуктивных способностей пациенток детородного возраста. Определено, что морфологическое, ультразвуковое и иммуногистохимическое исследования играют ключевую роль в прогнозировании рецидива гиперплазии эндометрия и профилактике АГЭ. Обозначены ключевые маркеры прогнозирования развития рецидивирующей и атипической гиперплазии эндометрия. Сделан вывод, что на данном этапе не существует универсального маркера рецепторного статуса при возникновении ГЭ или переходе АГЭ в РЭ. Поэтому вопрос повышения уровня прогнозирования развития рецидивирующих ГЭ и АГЭ все еще открыт и требует дальнейших исследований в данной области.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи — Котельникова Н.А., Целкович Л.С., Балтер Р.Б.

Сбор и обработка материала — Котельникова Н.А., Балтер Р.Б., Целкович Л.С.

Статистическая обработка — Медведчикова-Ардия Л.К., Иванова Т.В., Ильченко О.А.

Написание текста — Котельникова Н.А., Иванова Т.В., Ильченко О.А.

Редактирование — Иванова Т.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Kotel’nikova N.A., Tselkovich L.S., Balter R.B.

Data collection and processing — Kotel’nikova N.A., Balter R.B., Tselkovich L.S.

Statistical processing of the data — Medvedchikova-Ardiya L.K., Ivanova T.V., Il’chenko O.A.

Text writing — Kotel’nikova N.A., Ivanova T.V., Il’chenko O.A.

Editing — Ivanova T.V.

Authors declare lack of the conflicts of interests.