Сокращения:

БЛ — бактериальные лизаты

ВДП — верхние дыхательные пути

ИЛ — интерлейкин

ИФН — интерферон

ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция

ОРИ — острая респираторная инфекция

sIgA — иммуноглобулин класса A

TLR — толл-подобные рецепторы

РАМР — Pathogen-Associated Molecular Patterns

Введение

Значительная распространенность респираторных заболеваний, высокая частота назначения антибиотиков таким больным способствуют увеличению масштабов антибиотикорезистентности и определяют актуальность новых подходов к лечению и профилактике инфекций верхних дыхательных путей (ВДП) [1, 2]. Одним из методов лечения и профилактики заболеваний ВДП является иммунокорригирующая терапия с помощью препаратов микробного происхождения (бактериальных лизатов — БЛ). Наличие в составе этих препаратов компонентов клеточной стенки бактерий способствует сохранению важнейших антигенных факторов, а следовательно, и свойств нативных микробов, что приводит к развитию местных защитных реакций в слизистой оболочке ВДП.

Цель исследования — анализ и обобщение опубликованных данных о значении топических БЛ в современных алгоритмах лечения и профилактики острых и хронических инфекций ВДП.

Материал и методы

В обзоре проанализированы материалы публикаций, содержащихся в информационных базах данных Medline, Embas, PubMed. Выбор материала осуществляли по ключевым словам: «инфекции верхних дыхательных путей», «иммунотерапия», «иммунопрофилактика», «топические бактериальные лизаты», «имудон».

Результаты

Острые и хронические инфекционные заболевания ВДП являются доминирующими в структуре заболеваемости населения и остаются одной из ведущих причин обращения пациентов за медицинской помощью.

Согласно данным, представленным в Государственном докладе «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2022 году», в России было зарегистрировано 42,4 млн случаев острых инфекций ВДП, что превышает среднемноголетний показатель заболеваемости на 40% (20 753,87 на 100 тыс. населения) [1].

На долю инфекций ВДП ежегодно приходится около 300—400 врачебных консультаций на 1000 зарегистрированных пациентов [2].

Несмотря на то что обычно острые респираторные инфекции (ОРИ) вызываются типичными вирусами (вирусами гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальным вирусом, адено- и риновирусами), рецидивы заболевания могут быть обусловлены патогенными бактериями, такими как: Acinetobacter spp., Chlamydia pneumoniae, Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Nocardia asteroides, Pasturella multocida, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus pneumoniae, Str. pyogenes (A) и др. [3, 4].

Одним из наиболее частых проявлений ОРИ и наиболее распространенной причиной визита пациента к врачу является острый фарингит (острый тонзиллофарингит). В соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра дифференцируют: острый фарингит (J02); стрептококковый фарингит (J02.0); острый фарингит, вызванный другим уточненным возбудителем (J02.8), — при этом исключены острый фарингит при инфекционном мононуклеозе, гриппе и некоторые другие; острый фарингит неуточненный (J02.9). В классификации тонзиллита выделяют: острый тонзиллит (J03); стрептококковый тонзиллит (J03.0); острый тонзиллит, вызванный другими уточненными возбудителями (J03.8); острый тонзиллит неуточненный (J03.9). Такая дифференциация вносит определенные трудности в формулировании диагноза. Вместе с тем при остром фарингите воспаление слизистой оболочки ВДП редко ограничивается, например, только задней стенкой глотки и практически всегда распространяется на небные дужки и поверхность небных миндалин, а для обозначения этого состояния часто используется термин «острый тонзиллофарингит», который, вероятно, более точно отражает локализацию воспалительных изменений в глотке [5].

Формирование вторичного иммунодефицитного состояния — неотъемлемая часть патогенеза острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), на фоне которой возникает высокий риск реализации вирулентных свойств условно-патогенных микроорганизмов, грибов, персистирующих на слизистой оболочке ВДП, и, как следствие, хронизации воспаления [6, 7]. Важную роль в обеспечении региональной защиты ВДП играет лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (mucosa associated lymphoid tissue, MALT) и входящая в состав лимфоидной ткани дыхательной системы (bronchus-associated lymphoid tissue, BALT) [12].

Одним из распространенных хронических заболеваний ЛОР-органов является хронический тонзиллит, частота встречаемости которого составляет, по разным данным, от 4 до 35% и выше [8—11].

С хронической очаговой инфекцией небных миндалин связывают развитие более 80 осложнений со стороны различных органов и систем [13—16]. В связи с этим контроль очаговой инфекции небных миндалин и поддержание в них биологического равновесия является важной задачей.

Однако, несмотря на то что большинство острых инфекционных заболеваний ВДП имеет вирусную этиологию, одним из основных методов лечения острых и хронических инфекций ВДП остается системная антибактериальная терапия [17]. При этом до 75% антибиотиков, по данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, используются нерационально [5, 18—20].

В связи с этим одной из важных нерешенных задач современной медицины является постоянное увеличение устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Применение каждого нового антибактериального препарата в конечном итоге сопровождается формированием к нему устойчивости микроорганизмов [21]. Одним из важных факторов антибиотикорезистентности патогенов является их способность образовывать биопленки — сложно устроенные комплексы с высокоорганизованной ультраструктурой, высоким уровнем межклеточной коммуникации и горизонтальной передачей генов [22, 23].

На фоне персистирующей бактериальной инфекции развивается угнетение иммунной системы, возникает опасность рецидива, создаются условия для перехода воспалительной патологии ВДП в хроническую форму [24].

В этом контексте все большую актуальность приобретают вопросы повышения эффективности иммунной защиты организма, основная задача которой заключается в создании противоинфекционной устойчивости слизистой оболочки ВДП, связанной с комплексом неспецифических (интерферон (ИФН), лизоцим, лактоферрин, макрофаги, нейтрофилы и др.) и специфических (иммуноглобулины, в первую очередь иммуноглобулин класса A (sIgA), а также T- и B-лимфоциты) факторов — с мукозальным иммунитетом [25, 26].

Изучение патогенетических механизмов инфекционных заболеваний показало, что универсального типа иммунного ответа не существует. В целом при развитии инфекционного заболевания оптимальным принято считать состояние равновесия между клеточным и гуморальным звеньями иммунитета. При некоторых инфекционных заболеваниях эффективная элиминация возбудителя достигается трансформацией T-хелперного ответа. У часто болеющих ОРВИ детей в большинстве исследований не отмечено глубоких грубых первичных и вторичных нарушений иммунной системы. Обнаруженные изменения, по-видимому, возникают вследствие длительного и массивного антигенного воздействия на организм ребенка [27, 28].

Для усиления иммунного ответа могут применяться различные терапевтические стратегии и меры профилактики. В клинической практике для лечения и профилактики инфекций ВДП используются и иммуномодуляторы для перорального применения, приготовленные из лиофилизированных бактериальных экстрактов.

Как известно, наиболее действенным методом иммунопрофилактики инфекционных заболеваний является вакцинация [29]. Вместе с тем в связи с ограниченными возможностями современной специфической иммунизации против ОРВИ, которая представлена лишь вакцинами против гриппа, пневмококковой и Hib-инфекции (Haemophilus influenzae type B), определенный интерес представляет применение средств неспецифической иммунопрофилактики [30, 31].

В данном контексте наиболее изученной и эффективной группой иммуностимулирующих препаратов являются БЛ [32, 33], которые представляют собой смесь антигенов инактивированных бактерий — наиболее распространенных возбудителей инфекционных заболеваний. В настоящее время хорошо известно, что иммуногенные и терапевтические свойства БЛ тем выше, чем больше сохранена антигенная структура бактериальной клеточной стенки после процесса инактивации микроорганизмов в процессе производства препарата [34].

БЛ имеют двойное действие (специфическое — «вакцинирующее» и неспецифическое — иммуностимулирующее), благодаря чему активируют местные защитные реакции в слизистой оболочке, которые идентичны реакциям на действие истинных возбудителей. Это проявляется усилением презентации бактериальных антигенов и секреции противовоспалительных цитокинов, продуктивным завершением антибактериального гуморального иммунного ответа и формированием устойчивой иммунной памяти, образованием неспецифического противовирусного иммунитета, что имеет важное профилактическое значение [35, 36].

Значительным преимуществом местных (топических) БЛ является путь их введения, аналогичный естественному пути проникновения инфекционных агентов в макроорганизм, широкий спектр входящих в их состав патогенов, скорость развития терапевтического эффекта, который проявляется с первых часов применения и сохраняется до 3—4 мес. Уже в течение 1-го часа применения топических БЛ отмечаются усиление фагоцитоза, увеличение синтеза ИФН и других факторов неспецифической мукозальной защиты [35, 36].

Основными компонентами БЛ являются антигенные и неантигенные структуры лизированных бактерий, что и определяет механизм действия этих препаратов. В основе иммуномодулирующего действия БЛ лежит активация ключевых механизмов врожденного и адаптивного иммунитета [30, 37—43]. Это происходит благодаря тому, что толл-подобные рецепторы (TLR) нейтрофилов, циркулирующих моноцитов и тканевых макрофагов распознают те фрагменты разрушенных клеточных мембран бактерий, которые являются патоген-ассоциированными молекулярными паттернами — PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns). К PAMP относятся липополисахариды, протеогликаны и другие компоненты бактериальной стенки. В результате взаимодействия TLR с PAMP происходит активация клеток врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофаги), повышение их активности и ускорение созревания дендритных клеток. Это в свою очередь приводит к усилению продукции интерлейкина (ИЛ)-2, ИЛ-10, ИЛ-12 и ИФН-γ, активации натуральных киллеров, а также к нарастанию экспрессии костимулирующих молекул на мембране дендритных клеток и повышению чувствительности рецептора к ИЛ-2 на лимфоцитах. Возникающая при использовании БЛ активация факторов врожденного иммунитета позволяет запустить процессы презентации антигенов и дифференцировку T- и B-лимфоцитов, благодаря чему инициируются процессы адаптивного иммунитета.

В результате B-лимфоциты, рецепторы которых комплементарны бактериальным антигенам, представленным в БЛ, трансформируются в плазмоциты, которые начинают продукцию антител. При этом важным является то, что повышение синтеза и продукции специфических антител при использовании БЛ происходит преимущественно в системе местного иммунитета. Таким образом, особенности механизма действия БЛ (комбинированный иммуномодулирующий эффект — одновременная активация врожденного и адаптивного иммунитета) определяют их лечебно-профилактическую эффективность, что позволяет существенно снижать частоту ОРИ и рецидивов хронических инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания [30, 37—43].

Местное действие БЛ на специфическую защиту заключается в том, что сорбированные антигены оказывают профилактическое действие, стимулируя в слизистой оболочке синтез антител всех классов. Бо́льшая часть антител в виде sIgA выделяется в просвет дыхательных путей и образует на поверхности барьер в виде пленки, которая защищает слизистую оболочку от проникновения патогенных микроорганизмов. В результате предупреждается развитие тех бактериальных инфекций, антигены которых содержатся в препарате. Если же воспалительный процесс уже начался, препарат топического действия приводит к увеличению концентрации sIgA, активизации неспецифической защиты, предотвращая развитие иммунного дисбаланса и препятствуя развитию воспаления. В стадии реконвалесценции, при естественном снижении антигенной нагрузки и угрозе перехода острой формы в хроническую, топические иммуномодуляторы модулируют иммунный ответ, осуществляя эффективный тренинг иммунной системы с формированием иммунной памяти и местной защиты эпителия слизистой оболочки ВДП [44].

Препаратом топического действия, который применяется для профилактики и лечения острого фарингита и обострения хронического тонзиллита является Имудон — препарат на основе топических БЛ, обладающий антигенными свойствами, который представляет особый интерес, т.к. принципиально отличается от всех лекарственных средств, применяющихся для местного лечения ВДП [45]. Имудон — единственный из имеющихся на фармацевтическом рынке бактериальных иммунокорректоров, который содержит фрагменты бактерий, чаще всего вызывающих воспалительные процессы в полости рта и глотке [46].

Имудон выпускается в виде таблеток для рассасывания. Препарат содержит смесь из лизатов 12 штаммов бактерий (S. pyogenes группы A, Enterococcus faecalis, E. faecium, Str. sanguis, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Fusobacterium nucleatum, Lactobacillus acidophilus, L. fermentum, L. helveticus, L. delbrueckii lactis) и грибка Candida albicans.

Важным преимуществом препарата является способность воздействовать на причину боли в горле: вирусы, бактерии и грибки. А благодаря имеющимся в его составе лизатам C. albicans, к которым также вырабатываются антитела, препарат оказывает противогрибковое действие [47].

Особенностью препарата Имудон является наличие в его составе бактерий рода Lactobacillus, что потенцирует противовоспалительные эффекты [55].

Применение препарата Имудон позволяет добиться повышения уровня лизоцима, секреторных sIgA в слюне с формированием защитной пленки, покрывающей слизистую оболочку, а также усиливает фагоцитарную активность нейтрофиллов, замедляет окислительный метаболизм полиморфно-ядерных лейкоцитов [48].

Усиливая фагоцитарную активность нейтрофилов, Имудон одновременно замедляет повышенный при воспалительных процессах окислительный метаболизм клеток, тем самым оказывая противовоспалительное действие, усиливающееся входящим в состав препарата в качестве наполнителя цитратом, который увеличивает саливацию и снижает вязкость слюны, улучшая мукоцилиарный клиренс. Кроме того, цитрат является антикоагулянтом и способен улучшить микроциркуляцию в воспаленных тканях, устраняя тем самым отек и гиперемию слизистой оболочки [49].

В связи с тем, что действие препарата начинается с 1-го часа применения, его следует назначать при острых или при обострении хронических заболеваний в начале заболевания, а также планово при наличии хронических заболеваний ЛОР-органов. Таким образом, прием препарата Имудон целесообразен на любой стадии заболевания.

В состав данного иммуномодулятора входят антигены наиболее распространенных возбудителей, что обусловливает его высокую профилактическую эффективность. Поскольку профилактическое действие препарата сохраняется 3—4 мес, рекомендуется его применение для профилактики в эндемичные периоды 2—3 раза в год [50].

Эффективность препарата доказана в отношении таких симптомов острой инфекции ВДП, как боль в горле, отек, сухость, першение, саднение, дисфония, неприятный запах изо рта [51]. Получены данные, свидетельствующие о том, что назначение Имудона при остром тонзиллофарингите, а также при катаральной, гипертрофической и субатрофической формах хронического фарингита более эффективно, чем традиционные методы лечения (ингаляции щелочных и антибактериальных препаратов, туширование гранул задней стенки глотки раствором серебра и применение других антисептических, противовоспалительных и аналгезирующих препаратов) [51].

В отличие от лизоцима, Имудон обладает не только антибактериальным, но и противовирусным действием и имеет профилактический эффект. Это связано с тем, что препараты лизоцима содержат синтезированный куриный лизоцим, а на фоне терапии Имудоном увеличивается выработка собственного лизоцима в слюне в 5 раз. Эндогенный лизоцим более активен в отношении бактерий, чем синтезированный.

Имудон имеет высокий профиль безопасности, в отличие от препаратов лизоцима у него отсутствуют противопоказания для лиц с непереносимостью лактозы, нет риска возникновения аллергических реакций.

Еще одним преимуществом является то, что Имудон не имеет лекарственного взаимодействия, в то время как препараты лизоцима несовместимы с антибиотиками и диуретиками.

Эффективность и безопасность имудона у детей с инфекционными заболеваниями глотки подтверждена в контролируемых исследованиях [50]. Показано, что применение имудона у детей с хроническим фарингитом приводит к снижению частоты обострений заболевания в 2,5 раза и к уменьшению частоты использования антибиотиков в 2,1 раза. Авторы сообщают об увеличении уровня sIgA в слюне при использовании препарата почти в 2 раза [47].

На фоне 20-дневного курса лечения препаратом наблюдалось снижение обсемененности глотки золотистым стафилококком у 30% детей. Через 3 мес этот показатель увеличился до 48%. Персистенция золотистого стафилококка на уровне I—II степени обсемененности через 3 мес составила 29,8%. Таким образом, у 74,8% детей была отмечена положительная динамика состояния микробиоценоза глотки. У часто болеющих детей, принимавших Имудон, отмечено длительное (до 3 мес) повышение основного фактора специфической защиты — sIgA в слюне [52].

Применение этого препарата при хроническом тонзиллите у детей снизило количество обострений в 2,9 раза и потребность в системной антибактериальной терапии в 10 раз. На фоне лечения препаратом Имудон произошло выраженное уменьшение размеров миндалин; в 3 раза уменьшилось выделение из глотки β-гемолитического стрептококка группы A; нормализовался биоценоз. Устранение дисбиоза глотки выражалось и в исчезновении проявлений фарингомикоза [11].

В другом исследовании эффективность применения препарата Имудон составила 95%, при этом было отмечено значительное улучшение и уменьшение рецидивов орофарингеального кандидоза и гингивита различной этиологии. В то же время авторы указали, что пациентам с хроническим тонзиллитом для получения противорецидивного эффекта требовались повторные курсы применения препарата Имудон (2—3 в год) [53].

Исследование результатов местной иммунотерапии детей с острым ларингитом препаратом Имудон свидетельствует об его эффективности в комплексном лечении этой патологии. Авторы наблюдали достоверное уменьшение длительности симптомов заболевания, снижение частоты ОРИ [54].

Как показали результаты исследования, включение препарата Имудон в базисную терапию заболеваний ВДП способствует максимальному уменьшению основных признаков воспаления — боли в горле и гиперемии слизистой оболочки уже на 2-е сутки от начала лечения [56]. Терапия, включавшая препарат Имудон, в 3 раза быстрее по сравнению с традиционным лечением приводила к снижению выраженности боли в горле [51].

Клиническое выздоровление при остром фарингите по окончании курса терапии наблюдалось в 98% случаев, кроме того, было отмечено статистически значимое снижение вирусной нагрузки в ротовой полости на 60% [57].

Способность препарата активировать фагоцитоз, стимулировать продукцию специфических Ig определяет его профилактическое и терапевтическое действие. Эффективность профилактики инфекций ВДП у детей дошкольного и школьного возраста была подтверждена в нескольких исследованиях, в которых продемонстрирована иммуномодулирующая активность препарата, характеризующаяся повышением уровня как секреторного, так и сывороточного IgA [52, 58, 59].

В качестве иллюстрации приводим следующее клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Пациент С., 14 лет, обратился с жалобами на затрудненное носовое дыхание, слизистые выделения из носа, ощущение першения, дискомфорта в горле, необходимость откашляться, плохой сон в течение последних 6—8 мес; в анамнезе частые (до 5 раз в год) рецидивы легких проявлений ОРИ, сопровождающихся стеканием слизи по задней стенке глотки, кашлем. Периодическое лечение (применение сосудосуживающих капель, промывание носа солевым раствором, полоскание горла антисептиками) было неэффективно. Локальный статус при поступлении: область наружного носа и проекции околоносовых пазух не изменены, носовое дыхание затруднено. Данные инструментального обследования (эндоскопия полости носа и носоглотки): определяется отечная слизистая оболочка носа, в общем носовом ходе обильное слизистое отделяемое, перегородка носа без клинически значимых смещений; выявлено увеличение глоточной миндалины 2-й степени, на поверхности аденоидов слизистый экссудат. Результаты фарингоскопии: выявлено стекание слизи по задней стенке глотки. На основании полученных данных у пациента диагностирован подострый назофарингит (аденоидит). В связи с наличием признаков вялотекущего воспаления слизистой оболочки носа, носоглотки пациенту был назначен препарат Имудон (по 8 таблеток для рассасывания в день с интервалом 1—2 ч). На 3-и сутки лечения пациент отметил улучшение субъективных ощущений — уменьшение дискомфорта в горле, улучшение носового дыхания, на 8-е сутки — уменьшение слизистых выделений из носа, нормализацию носового дыхания, отсутствие кашля. При осмотре носа, носоглотки, глотки определялось уменьшение отечных изменений слизистой оболочки, носовые ходы были свободны, экссудат на задней стенке глотки отсутствовал.

Таким образом, применение препарата Имудон у пациента с вялотекущим (подострым) назофарингитом способствовало достижению терапевтического эффекта и нормализации субъективных ощущений.

Заключение

Таким образом, использование топического иммуномодулятора Имудон у детей позволяет сократить количество эпизодов острых и обострений хронических заболеваний ВДП, значительно сократить их продолжительность и тяжесть течения, предотвратить развитие осложнений. Наряду с высокой эффективностью во всех перечисленных исследованиях отмечены хорошая переносимость и высокий профиль безопасности препарата Имудон, что является основанием для его включения в комплексную терапию острых и хронических инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей.

Одним из важных аспектов применения препарата Имудон в комплексном лечении заболеваний глотки является снижение общих затрат на лечение, а с учетом предупреждения производственных потерь можно говорить об ощутимом экономическом эффекте применения данного препарата [49].

Таким образом, топическая иммунотерапия БЛ обладает выраженным лечебным и профилактическим действием, предотвращает развитие осложнений и улучшает качество жизни пациентов с инфекциями ВДП.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — Ким И.А.

Сбор и обработка материала — Ким И.А., Трухин Д.В.

Написание текста — Ким И.А., Сухоставцева Т.В.

Редактирование — Ким И.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.