Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Омельяновский В.В.

ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России;
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России;
ФГБУ «Научно-исследовательский финансовый институт Министерства финансов Российской Федерации»

Безденежных Т.П.

ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России;
ФГБУ «Научно-исследовательский финансовый институт Министерства финансов Российской Федерации»

Тепцова Т.С.

ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Мусина Н.З.

ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России;
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России;
ФГБОУ ВО «Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации»

Обзор зарубежного опыта экономической оценки и финансирования терапии CAR-T: перспективы для России

Авторы:

Омельяновский В.В., Безденежных Т.П., Тепцова Т.С., Мусина Н.З.

Подробнее об авторах

Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2020;(3): 17‑28

Просмотров: 796

Загрузок: 31

Как цитировать:

Омельяновский В.В., Безденежных Т.П., Тепцова Т.С., Мусина Н.З. Обзор зарубежного опыта экономической оценки и финансирования терапии CAR-T: перспективы для России. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2020;(3):17‑28.
Omelyanovskiy VV, Bezdenezhnykh TP, Teptsova TS, Musina NZ. Foreign experience in economic assessment and financing of CAR-T therapy: prospects for Russia. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2020;(3):17‑28. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/medtech20204103117

?>

Медицинские технологии с применением клеток CAR-T (англ. Chimeric Antigen Receptor T-Cell, или T-клетки с химерным антигенным рецептором), относящиеся к новому поколению препаратов для персонифицированной (индивидуальной) противоопухолевой иммунотерапии, позволяют «перепрограммировать» собственные иммунные клетки пациента так, чтобы они распознавали злокачественные клетки и боролись с ними [1]. Разработка и развитие данной технологии происходили на протяжении нескольких десятилетий: в конце 80-х годов XX века CAR-T впервые предложена израильскими учеными [2, 3], а спустя почти 30 лет (в 2017—2018 гг.) первые два CAR-T препарата одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (англ. U.S. Food and Drug Administration, FDA) [4, 5] и Европейским медицинским агентством (англ. European Medical Agency, EMA) [6]. В настоящее время в мире официально зарегистрировано для медицинского применения две CAR-T технологии: Kymriah (tisagenlecleucel) компании Novartis для лечения пациентов с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и крупноклеточной лимфомой (ККЛ) и Yescarta (axicabtagene ciloleucel) компании Gilead/Kite Pharma для лечения пациентов с ККЛ. Иммунотерапия данными препаратами показана пациентам с рефрактерными и рецидивирующими формами ОЛЛ, ККЛ во второй или последующих линиях и зачастую является единственной доступной терапией для этих пациентов.

Клинические исследования, на основании которых проводилась регистрация первых CAR-T препаратов, показали значительные преимущества перед существующими методами лечения [7, 8]. В частности, на основании обновленных результатов исследования II фазы JULIET пациенты с рецидивирующей или рефрактерной диффузной ККЛ продемонстрировали длительный ответ на терапию Kymriah с объективным показателем ответа (англ. objective response rate, ORR) 54% (95% ДИ: 41—62) после наблюдения, медиана длительности которого составила 19 мес [7]. Долгосрочные результаты II фазы исследования ZUMA-1 показали, что через 2 года 39% пациентов продолжают реагировать на терапию Yescarta [8].

Вместе с многообещающими клиническими перспективами технологии CAR-T определяют внушительное экономическое бремя, которое ограничивает доступность данного метода лечения. Стоимость одобренных технологий CAR-T Kimriah и Yescarta оценивается в $475 000 и $373 000 соответственно [9]. Высокая стоимость и недостаточность долгосрочных клинических данных об эффективности, а также малая популяция пациентов в клинических исследованиях приводят к сложностям при оценке данных технологий и принятии решений об их финансировании.

Цель данной статьи — обзор опыта экономической оценки и организации финансирования терапии CAR-T препаратами в зарубежных странах.

Поиск информации проводился на официальных сайтах агентств по оценке технологий в здравоохранении и министерств здравоохранения стран, включенных в обзор, а также в базах данных PubMed и Google Scholar по ключевым словам «CAR-T», «reimbursement», «managed entry agreements», «cost-effectiveness analysis», «economic evaluation», «budget impact», «Kymriah» «Yescarta».

Обзор опыта экономической оценки терапии CAR-T в зарубежных странах

США

Клинико-экономическая эффективность технологии CAR-T в США оценивалась Институтом клинико-экономической экспертизы (англ. The Institute for Clinical and Economic Review, институт ICER) на основе двухкомпонентной модели, состоящей из краткосрочной модели дерева решений и долгосрочной полумарковской модели выживаемости с временным горизонтом до конца жизни пациента с целью сравнения терапии CAR-T с существующими методами лечения (химиотерапия) у пациентов с В-клеточными ОЛЛ, а также у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ [10].

Согласно отчету института ICER, в когорте пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-клеточным ОЛЛ общие прямые затраты на оказание медицинской помощи препаратом Kymriah составили приблизительно $667 000, а полученные годы сохраненной жизни и QALY (англ. quality-adjusted life years) 10,34 и 9,28 соответственно. Общие прямые затраты на оказание медицинской помощи препаратом сравнения клофарабином составили около $337 000, а полученные годы сохраненной жизни и QALY — 2,43 и 2,10 соответственно. Таким образом, общие затраты на препарат Kymriah были почти в 2 раза выше, чем общие затраты на клофарабин, а прирост лет сохраненной жизни и QALY — более чем в 4 раза выше, чем у клофарабина. В результате инкрементный показатель «затраты — эффективность» (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER) для Kymriah по сравнению с клофарабином составил $46 000 за QALY и приблизительно $42 000 за год сохраненной жизни [10].

В когорте пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ общие прямые затраты на оказание медицинской помощи препаратом Yescarta составили приблизительно $617 000, а полученные годы сохраненной жизни и QALY — 7,35 и 5,87 соответственно. Общие прямые затраты в группе сравнения, получающей химиотерапию, составили приблизительно $155 000, а полученные годы сохраненной жизни и QALY — 3,23 и 2,48 соответственно. Таким образом, общие затраты на препарат Yescarta были почти в 4 раза выше, чем общие затраты на химиотерапию; прирост лет сохраненной жизни и QALY — более чем в 2 раза выше, чем при химиотерапии. В результате ICER для препарата Yescarta по сравнению с химиотерапией составил $136 000 за QALY и приблизительно $112 000 за год сохраненной жизни [10].

Помимо института ICER, оценка клинико-экономической эффективности технологий CAR-T в США проводилась рядом других исследователей. J.К. Lin и соавт. (2018) проведена оценка клинико-экономической эффективности препарата Kimriah у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным В-клеточным ОЛЛ по сравнению с тремя технологиями сравнения: блинатумомабом; комбинированной терапией клофарабином, циклофосфамидом и этопозидом; монотерапией клофарабином. Оценка выживаемости проводилась с применением метода Каплана—Мейера при следующих сценариях: 40% пятилетняя безрецидивная выживаемость, 20% пятилетняя безрецидивная выживаемость, 0% пятилетняя безрецидивная выживаемость. Согласно результатам данного исследования, полученный ICER за QALY при 40% пятилетней безрецидивной выживаемости по сравнению с блинатумомабом составил $61 000, при 20% пятилетней безрецидивной выживаемости — $151 000, при 0% пятилетней безрецидивной выживаемости — $92 000 [11].

В исследовании R. Sarkar и соавт. (2019) проведена оценка клинико-экономической эффективности препарата Kimriah в детской популяции пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-клеточным ОЛЛ по сравнению со стандартной терапией — клофарабин, этопозид и циклофосфамид с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Полученный ICER за QALY составил $64 600 [12].

В исследовании J. Roth и соавт. (2018) проведена оценка клинико-экономической эффективности препарата Yescarta у взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ по сравнению с консервативной химиотерапией в комбинации с ритуксимабом. Полученный ICER составил $58 146 за QALY и $55 128 за год сохраненной жизни [13].

Для оценки финансовых последствий возмещения CAR-T препаратов институтом ICER также проведен анализ влияния на бюджет, в котором использовались результаты той же модели, что и в анализе клинико-экономической эффективности [10]. Согласно подходу института ICER, влияние на бюджет определяется как разница в общих прямых затратах использования терапии CAR-T по сравнению с существующей терапией при оказании медицинской помощи целевой популяции пациентов.

Результат анализа среднегодового влияния на бюджет для препарата Kymriah в рамках соглашения об организации доступа пациентов (англ. managed entry agreements) не превысил принятое институтом ICER пороговое значение влияния на бюджет $915 млн в год, при этом целевая популяция пациентов составила 617 пациентов в год. Согласно результатам анализа, среднегодовое влияние на бюджет в течение пятилетнего периода для терапии пациентов препаратом Kymriah по сравнению с применением клофарабина составляет приблизительно $128 000 на пациента при условии, что оплата данной технологии производится только при ответе на терапию в течение одного месяца [10].

Результат анализа среднегодового влияния на бюджет для препарата Yescarta превысил пороговое значение влияния на бюджет института ICER $915 млн, при этом целевая популяция пациентов составила 5902 пациентов в год [10]. Среднегодовое влияние на бюджет препарата Yescarta при терапии пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой, трансформированной фолликулярной лимфомой и B-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности при оплате за инфузию оценено приблизительно в $184 000 на пациента по сравнению с химиотерапией при использовании схемы оплаты за инфузию независимо от ответа на терапию [10].

Канада

Оценку CAR-T препаратов в Канаде проводило Канадское агентство по лекарствам и технологиям в здравоохранении (англ. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH). Согласно отчету агентства, для пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-клеточным ОЛЛ применение препарата Kymriah при сравнении с паллиативной химиотерапией связано с дополнительными затратами за QALY в размере C$53 269 [14]. По результатам анализа влияния на бюджет подсчитано, что дополнительные расходы за 3 года возмещения препарата Kymriah с точки зрения плательщика составляют C$25,6 млн. Для пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ применение препарата Kymriah по сравнению с паллиативной химиотерапией связано с дополнительными затратами за QALY в размере C$211 870 [14]. По результатам анализа влияния на бюджет, дополнительное финансовое бремя за три года возмещения препарата Kymriah оценивается в C$387,4 млн [14].

Согласно другому отчету CADTH, препарат Yescarta для терапии пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией связан с дополнительными затратами в C$226 131 за QALY [15]. По результатам анализа влияния на бюджет подсчитано, что с точки зрения плательщика общественного здравоохранения дополнительные затраты за 3 года на возмещение препарата Yescarta на национальном уровне составляют C$98,8 млн при условии, что другой препарат технологии CAR-T, Kimriah, также возмещается.

Нидерланды

Национальный институт здравоохранения Нидерландов (англ. National Health Care Institute, нидерл. Zorginstituut Nederland, ZiN) [16] оценил дополнительные затраты бюджета в год на терапию препаратом Kimriah по сравнению с обычной терапией блинатумомабом для лечения рефрактерного/рецидивирующего В-клеточного ОЛЛ в €1,8 млн, если учитывать только затраты на лекарственную терапию, и в €2,1 млн, если учитывать дополнительные затраты на ведение и мониторинг пациента. При учете стоимости трансплантации стволовых клеток ежегодные дополнительные затраты на препарат Kimriah составляют €1,8 млн, поскольку, согласно опросу медицинских работников, доля пациентов, получающих аллогенную трансплантацию стволовых клеток после препарата Kimriah, будет ниже, чем после терапии блинатумомабом (10% и 30% соответственно) [16]. Авторы отчета отмечают, что ожидаемое влияние на бюджет невелико и является ниже принятого порога ZiN для обязательного проведения анализа клинико-экономической эффективности, поэтому данный анализ в рамках исследуемого показания не проводился. Следует отметить, что, согласно отчету ZiN [17], препарат Kimriah по показанию «терапия пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ» в настоящее время не рекомендован к возмещению на территории Нидерландов ввиду недостаточной научной базы и неопределенности в клинической эффективности из-за низкого качества доказательств.

Институтом ZiN также проводилась экономическая оценка препарата Yescarta по сравнению с традиционной химиотерапией по показанию «терапия взрослых пациентов рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой» [18]. Предполагаемое количество пациентов целевой популяции варьировалось, поэтому анализ влияния на бюджет проведен для двух сценариев. При сценарии с популяцией, состоящей из 90 пациентов, дополнительные затраты через 3 года после введения препарата Yescarta составили €29,3 млн. При сценарии с популяцией, состоящей из 135 пациентов, дополнительные затраты через 3 года составили €43,9 млн [18]. В отчете ZiN отмечено, что существует неопределенность в отношении численности популяции, распределения пациентов по различным линиям терапии и доступа на фармацевтический рынок. Поскольку оцененное влияние на бюджет превысило установленный порог ZiN, для препарата Yescarta проведена оценка клинико-экономической эффективности, в результате которой полученный ICER варьируется от €46 048 до €600 262 за QALY [18]. Данный факт объяснен неудовлетворительным методологическим качеством клинико-экономического исследования, предоставленного компанией-производителем. По мнению ZiN, в настоящее время недостаточно данных о выживаемости в долгосрочной перспективе, поэтому экономическую эффективность оценить достоверно невозможно. ZiN отмечает, что фактическое значение ICER для препарата Yescarta, вероятно, будет превышать пороговое значение €80 000 за QALY, используемое в Нидерландах. Таким образом, ZiN не рекомендует к возмещению препарат Yescarta по показанию «терапия взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой», пока не будет согласовано снижение цены [18].

Великобритания

Экономическую оценку CAR-T препаратов в Великобритании проводил Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (англ. National Institute for Health and Care Excellence, NICE).

Применение препарата Kymriah для пациентов в возрасте до 25 лет с рефрактерным рецидивирующим ОЛЛ связано с ICER, равным £29 501, по сравнению с блинатумомабом и £48 265 по сравнению с паллиативной химиотерапией [19].

Применение препарата Kymriah для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной КЛЛ после двух или более линий системной терапии связано с ICER, равным £46 325 за QALY, по сравнению с химиотерапией (с ритуксимабом или без него) [20]. Данная клинико-экономическая оценка подразумевала применение соглашения об организации доступа пациентов к препарату. При этом с учетом скидки, оговоренной в рамках коммерческой договоренности, полученный ICER варьировался от £42 991 до £55 403 за QALY. Цена препарата Kymriah составила £282 000 [19, 20].

При оценке клинико-экономической эффективности препарата Yescarta по сравнению с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной КЛЛ после двух или более линий системной терапии выявлено, что базовый уровень ICER, представленный компанией-заявителем, превышает пороговый уровень £50 000 за QALY [21]. Однако после пересмотра базовой модели с обновленными клиническими данными, а также после снижения стоимости препарата ICER для препарата Yescarta по сравнению с химиотерапией стал ниже £50 000 за QALY. При проведении собственной клинико-экономической оценки NICE включил использование большей доли трансплантации стволовых клеток после инъекции клеток CAR-T, а также использовал допущение об излечении в течение пяти лет вместо двух и допущение о проведении терапии иммуноглобулинами в течение трех последующих лет. В результате ICER составил более £50 000 за QALY [22].

Учитывая риски неэффективного использования финансовых ресурсов системы здравоохранения, NICE не рекомендовал препараты Kymriah и Yescarta для использования в рутинной врачебной практике. В то же время обе технологии CAR-T признаны передовыми методами лечения, и институтом вынесены рекомендации о финансировании данных препаратов в рамках фонда противоопухолевых препаратов (англ. Cancer Drug Fund). В рамках соглашения об организации доступа пациентов через фонд противоопухолевых препаратов ведется сбор дополнительных данных о клиническо-экономической эффективности препаратов, в частности собираются данные о затратах и долгосрочных клинических преимуществах в условиях реальной практики [22].

В таблице представлена общая информация по найденным клинико-экономическим исследованиями. Необходимо подчеркнуть, что большинство исследований оценивают эффективность и затраты на протяжении всей жизни пациентов на основе экстраполированных данных клинических исследований. Таким образом, моделирование проводится на допущении о том, что продолжительность жизни выживших пациентов соответствует продолжительности жизни общей популяции, то есть CAR-T препараты полностью излечивают пациента. Данное допущение обусловливает высокий уровень неопределенности результатов клинико-экономических исследований и осложняет принятие решения о финансировании. Возникает ситуация, когда отказ в финансировании из-за высокой стоимости закрывает доступ к эффективной терапии, а финансирование по старым моделям создает риск неэффективного расходования средств. Таким образом, в большинстве зарубежных стран стали применять новые модели финансирования и ценообразования, которые позволяют обеспечить доступ, но и снижают риски плательщика.

Таблица. Результаты опубликованных клинико-экономических исследований технологии CAR-T

Исследование

Технология CAR-T

Показание (альтернатива сравнения)

Инкрементные затраты

Годы сохраненной жизни

Количество QALY

ICER на год сохраненной жизн

ICER на QALY

M. Whittington и соавт., 2018, США [10, 41]

Kimriah

Терапия пациентов в возрасте до 25 лет с В-клеточным ОЛЛ, рефрактерным или имеющим 2 и более рецидивов, по сравнению с тремя технологиями сравнения:

1) кофарабин;

2) комбинированная терапия;

3) блинатумомаб

$329 498

10,34 по сравнению с 2,43

9,28 по сравнению с 2,10

$41 642

$45 871

J. Lin и соавт., 2018, США [11]

Kimriah

Рецидивирующий/рефрактерный В-клеточный ОЛЛ по сравнению с тремя технологиями сравнения:

1) блинатумомаб;

2) комбинированная терапия клофарабином, циклофосфамидом и этопозидом;

3) монотерапия клофарабином при следующих сценариях:

— 40% 5-летняя безрецидивная выживаемость;

— 20% 5-летняя безрецидивная выживаемость;

— 0% 5-летняя безрецидивная выживаемость

40% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $599 000

($535 000—662 000);

20% 5-летняя безрецидивная выживаемость:

$573 000;

0% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $548 000 ($493 000—607 000)

40% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 20,6 (16,4—25,0);

20% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 12,30 (8,28—16,10);

0% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 5,95 (4,22—9,14)

40% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 8,74 (7,03—10,60);

20% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 5,50 (3,90—7,11);

0% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 2,96 (2,20—4,44)

40% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $61 000 по сравнению с блинатумомабом;

20% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $151 000;

0% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $92 000

R. Sarkar и соавт., 2019, США [12]

Kimriah

Детская популяция пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-клеточным ОЛЛ по сравнению со стандартной терапией (клофарабин, этопозид и Циклофосфамид с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток)

$528 200

Стандартная терапия: 8,58;

Технология CAR-T: 16,76

$64 600

J. Roth и соавт. 2018, США [13]

Yescarta

Терапия взрослых пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой по сравнению с консервативной химиотерапией на основе ритуксимаба

$380 184

9,49 по сравнению с 2,6

7,67 по сравнению с 1,13

$55 128

$58 146

Отчет института ICER, 2018, США [10]

Yescarta

Терапия взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой по сравнению с химиотерапией

$462 043

7,35 по сравнению с 3,23

5,87 по сравнению с 2,48

$112 168

$136 078

Отчет CADTH, 2019, Канада [14]

Kimriah

Рецидивирующий/рефрактерный B-клеточный ОЛЛ по сравнению с паллиативной химиотерапией

C$565 624

10,60

C$53 269

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома по сравнению с паллиативной химиотерапией

C$416 750

1,97

C$211 870

Отчет CADTH, 2019, Канада [15]

Yescarta

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома по сравнению с паллиативной химиотерапией

C$519 689

2,30

C$226 131

Отчет ZiN, 2018 [18]

Yescarta

Терапия взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой

€46 048—600 262 (в зависимости от метода анализа выживаемости)

Отчет NICE, 2019 [20]

Kimriah

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома после двух или более линий системной терапии

£42 991 за 2 года;

£49 963 за 3 года;

£55 403 за 4 года

Отчет NICE, 2018 [19]

Kimriah

Терапия пациентов в возрасте до 25 лет с рецидивирующим/рефрактерным В-клеточным ОЛЛ по сравнению с:

блинатумомабом;

паллиативной химиотерапией

£29 501 по сравнению с блинатумомабом;

£48 265 по сравнению с паллиативной химиотерапией

Примечание. ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз.

Обзор подходов к финансированию терапии CAR-T в зарубежных странах

В связи с инновационным характером препаратов CAR-T агентства по оценке технологий в здравоохранении учитывают высокую степень неопределенности, существующую по отношению к их реальной ценности, так как при принятии решения о возмещении из бюджетов здравоохранения этих дорогостоящих препаратов необходимо оценить потенциальную пользу для здоровья пациентов на протяжении всей жизни на основе краткосрочных данных клинических исследований. Такая неопределенность стимулирует разработку и применение инновационных способов оплаты, в различной степени применяющихся в странах для финансирования дорогостоящих медицинских технологий. На рисунке схематически представлены используемые за рубежом механизмы оплаты CAR-T препаратов.

Рис. Инновационные схемы оплаты, применяемые к CAR-T препаратам.

США

В рамках системы здравоохранения США компанией-заявителем для технологий CAR-T предложено ценообразование на основе результатов (англ. Outcomes-Based Pricing Arrangement). При подписании данного соглашения о возмещении клинические центры США будут обязаны оплатить препарат Kymriah в случае, если у пациентов получен ответ на терапию в конце первого месяца после инфузии [23]. Центром Medicare и Medicaid Services (англ. Center for Medicare and Medicaid Services, CMS) решено возмещать терапию CAR-T для пациентов, относящихся к программе Medicaid/Medicare, с рефрактерными/рецидивирующими злокачественными новообразованиями и без сопутствующих патологий по схеме разработки (сбора) доказательств (англ. Evidence Development Schema). Данная схема предусматривает участие в ней всех пациентов, получающих данную терапию, в рамках двухлетнего наблюдения [24—26].

Выделено два подхода к возмещению технологии CAR-T посредством CMS в США: для терапии CAR-T в амбулаторном звене возмещение происходит в полном объеме с соплатежом $1340 со стороны пациента [27]; в стационарном сегменте с недавнего времени возмещается 65% от стоимости медицинской помощи, которую предлагает производитель. Спустя 2 года после одобрения FDA препарата Kimriah CMS заявил, что увеличит свой вклад в возмещение технологий CAR-T через систему Medicare с 50 до 65% через систему дополнительной оплаты новой технологии (англ. New Technology Add-on Payment, NTAP). Следует отметить, что NTAP в США — это временное решение (на 3 года), которое применяется к новым технологиям до того, как их стоимость включается в соответствующую клинико-статистическую группу (КСГ) [28].

Согласно CMS, технологии CAR-T входят в КСГ в рамках программы Medicare (англ. Medicare Severity-Diagnosis Related Group, MS-DRG) номер (код) 016 — «Аутологичная трансплантация костного мозга с осложнениями и сопутствующими заболеваниями или с основными осложнениями и сопутствующими заболеваниями или T-иммунотерапия с кодами МКБ-10 — XW033C3 и XW043C3 для препаратов Yescarta и Kymriah в условиях стационара». По данным Американского общества гематологов (англ. American Society of Hematology), оплата 65% от данного тарифа едва покрывает стоимость терапии, не учитывает общие затраты на госпитализацию и составляет лишь примерно половину стоимости технологии CAR-T [29].

Италия

Медицинским агентством Италии (итал. Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA) одобрено финансирование применения препарата Kymriah через фонд инновационных онкологических препаратов (англ. Fund for Innovative Oncology Drugs) [30]. Препараты Kymriah и Yescarta одобрены для применения в стране в рамках зарегистрированных показаний [31]. Финансирование их применения происходит с использованием соглашений об организации доступа пациентов, в частности с применением соглашения об оплате за результат (англ. pay-for-performance).

AIFA имеет большой опыт организации финансирования медицинских технологий посредством соглашений подобного рода, однако для препаратов CAR-T разработан новый платежный механизм. Оплата за результат будет состоять из нескольких выплат по установленному графику в три этапа: для Kymriah первый этап — при введении препарата, второй этап — через 6 мес, третий этап — через 12 мес; для Yescarta первый платеж — через 180 дней после инфузии, второй платеж — через 270 дней, а последний платеж — через 365 дней [31]. В случае если болезнь прогрессирует после применения технологии CAR-T, то компания-производитель возвращает стоимость препарата [32]. Фонд инновационных лекарственных средств будет оплачивать технологии CAR-T на региональном уровне; регионы, в свою очередь, должны включить препараты CAR-T в региональные перечни лекарственных средств и предоставить список центров, которые имеют лицензию для лечения пациентов с данными заболеваниями.

Франция

Во Франции Kymriah и Yescarta сделаны доступными для пациентов до их авторизации на европейском рынке в рамках программы раннего доступа «Временное разрешение на использование» (франц. Autorisation Temporaire d’Utilisation, ATU) [33]. После регистрации препаратов в EMA препараты возмещаются в статусе «после ATU» до тех пор, пока не будут окончательно вынесены решения о возмещении и ценообразовании. В течение периода «ATU/после ATU» производители устанавливают цену на лекарства свободно, однако комитет по ценообразованию имеет право установить максимальную цену за единицу (франц. indémnité maximale). Кроме того, на лекарства с годовыми затратами до налогообложения, превышающим 30 млн евро в течение периода «ATU/после ATU», производители обязаны предоставлять скидки [34].

В рамках программы ATU для Kymriah и Yescarta производился сбор данных о безопасности, эффективности и клинической практике с целью последующей оценки и определения условий возмещения с помощью платформы LYSARC (англ. Lymphoma Academic Research Organisation). После получения рыночной авторизации препаратов комитет по прозрачности на основании собранных данных о терапии оценил терапию Yescarta как имеющую «важные актуальные клинические преимущества (франц. service médical rendu, SMR) и умеренное улучшение преимуществ по сравнению с доступными методами лечения (франц. amélioration du service médical rendu, ASMR III) по обоим показаниям». Согласно заявлению комитета, Kymriah имеет важное фактическое клиническое преимущество (SMR: important) и умеренное улучшение дополнительных преимуществ по сравнению с доступными методами лечения (ASMR III) для лечения B-клеточного ОЛЛ; по показанию «КЛЛ» Kymriah получил статус имеющего важное фактическое клиническое преимущество (SMR: important), однако небольшое улучшение дополнительных преимуществ по сравнению с терапией сравнения (ASMR IV) [35, 36]. Комитет рекомендовал возмещать Kymriah и Yescarta при условии, что будет создан специальный реестр CAR-T для сбора дополнительных данных реальной практики с целью проведения повторной оценки.

В июле 2019 г. Yescarta перешла от финансирования «после ATU» к финансированию через дополнительный список дорогостоящих лекарств (франц. liste en sus), что предполагает дополнительное финансирование больниц (как дополнительный платеж сверх тарифов КСГ, используемых для оплаты стационарной помощи во Франции) [37]. Данный способ финансирования предоставляется технологиям, получившим статус ASMR III, ASMR II или ASMR I по решению комитета. Препарат Kymriah еще не включен в список, но по-прежнему финансируется в рамках соглашения «после ATU», однако, поскольку Kymriah присвоен ASMR III по показанию «ОЛЛ», его можно считать кандидатом на финансирование через дополнительный список дорогостоящих лекарств.

Испания

Основным движущим фактором ценообразования в Испании традиционно выступает международное и внутреннее референтное ценообразование, однако приход дорогостоящих инновационных технологий создал основу для более широкого применения ценностно-ориентированного финансирования. В 2019 г. Министерство здравоохранения Испании представило новую систему сбора данных и управления национальной системы здравоохранения под названием Valtermed [38]. Система Valtermed предназначена для сбора реальных клинических данных через веб-инструмент для снижения неопределенности, связанной с новыми методами лечения, и преимуществ, наблюдаемых в клинической практике. Kymriah и Yescarta — два из нескольких методов лечения, использованных для пилотирования и валидации системы Valtermed перед ее полноценным развертыванием [39]. Препараты возмещаются в Испании по одинаковой цене €320 000 через два поэтапных платежа на основе данных системы Valtermed: первый платеж совершается в момент лечения, а второй платеж — через 18 мес после инфузии при условии, что пациент достиг полного ответа на лечение [40].

Заключение

Практические примеры того, как различные системы здравоохранения подходили к решению задач финансирования дорогостоящих медицинских технологий на основе ограниченных клинических данных в условиях неопределенности, демонстрируют повышенный интерес к ценностно-ориентированному ценообразованию и возмещению.

Такие страны, как Великобритания, США, Нидерланды и Канада, традиционно принимают решения о способах финансирования на основе результатов оценки клинико-экономической эффективности и анализа влияния на бюджет. Ценообразование затем происходит на основе полученного уровня ICER и оценки влияния на бюджет, а компании-производители предоставляют скидки, чтобы соответствовать установленному порогу стоимости QALY (пороговому ICER) и влияния на бюджет. Однако результаты экономической оценки CAR-T препаратов широко варьируются. Так, прямые затраты помимо затрат на препараты CAR-T в США варьируются от $30 000 до $900 000 [41, 42], так как терапия CAR-T препаратами имеет высокие сопутствующие прямые медицинские затраты, связанные с лейкаферезом, лимфодеплецией (устранение собственных клеток, способных снижать активность CAR-T-лимфоцитов) и терапией осложнений. Более того, исследователи отмечают неоднородность в возникновении осложнений (развитие синдрома выброса цитокинов с госпитализацией пациента, симптоматическую гипоглобулинемию с потребностью в длительной терапии внутривенными иммуноглобулинами), а также рассматривают возможность использования данной терапии в качестве подготовки к трансплантации. Таким образом, помимо ценообразования и возмещения расходов на CAR-T препараты важно формирование специализированных механизмов оплаты сопутствующих медицинских услуг, возможное создание или обновление КСГ.

Ряд стран Европы, такие как Италия, Франция и Испания, чаще основывают решение о возмещении на результатах экономической оценки, анализируя в первую очередь клинические выгоды и неудовлетворенные потребности пациентов. Италия и Испания служат примером применения совершенно новых подходов с поэтапной оплатой результата лечения, что позволяет снизить риск неэффективного распределения ресурсов системы здравоохранения и выйти за рамки традиционных схем с предоставлением скидки на оплату.

В Великобритании и Франции возмещение Kymriah и Yescarta происходит с условием сбора данных реальной практики, в то время как в Испании и Италии данные об эффективности собираются в специальных регистрах.

Общей чертой большинства стран является применение соглашений об организации доступа пациентов как на основе конфиденциальной скидки, предоставляемой производителем (Великобритания), так и на основе оплаты за результат несколькими платежами (Италия и Испания).

Сегодня в России не зарегистрирован ни один CAR-T препарат. В соответствии с российским законодательством наиболее вероятна регистрация CAR-T препаратов как биомедицинских клеточных продуктов1. Это определит путь финансирования для CAR-T через включение в перечень видов высокотехнологичной медицинской помощи и участие в клинической апробации. Очевидно, что многие из зарубежных подходов не могут быть применены в России в силу устоявшихся негибких механизмов финансирования системы здравоохранения и отечественной правоприменительной практики.

Однако при существующей неопределенности долгосрочного клинического эффекта и высокой стоимости препаратов CAR-T отсутствие новых моделей финансирования значительно сокращает доступность и повышает риск неэффективности расходования ресурсов системы здравоохранения. Отсутствие ценностно-ориентированных механизмов финансирования и полная оплата терапии CAR-T могут повлечь значительное увеличение бремени для бюджета. Применение «старых» подходов к финансированию дорогостоящих медицинских технологий может грозить отсутствием доступа к данным технологиям для пациентов. Более гибкие модели финансирования могут позволить справиться с проблемой неопределенности клинических и экономических результатов терапии CAR-T. Указанные модели должны реализовываться на основе сбора данных реальной практики о результатах лечения и фактически понесенных затратах, а также своевременной экономической переоценки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.


1Федеральный закон от 23 июня 2016 г. №180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах».

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail